ZAKLJUČNA PROJEKTNA NALOGA

Transkripcija

1 UNIVERZA NA PRIMORSKEM FAKULTETA ZA VEDE O ZDRAVJU ZAKLJUČNA PROJEKTNA NALOGA NINA MEDVED Izola, 2018

2

3 UNIVERZA NA PRIMORSKEM FAKULTETA ZA VEDE O ZDRAVJU PREHRANSKA DOPOLNILA PRI RAKAVI KAHEKSIJI DIETERY SUPPLEMENTS IN CANCER CACHEXIA Študentka: NINA MEDVED Mentorica: izr. prof. dr. MIHAELA JURDANA Somentorica: doc. dr. MOJCA STUBELJ Študijski program: študijski program 1. stopnje Prehransko svetovanje dietetika Izola, 2018

4

5 ZAHVALA Iskreno se zahvaljujem svoji mentorici, izr. prof. dr. Mihaeli Jurdana, in somentorici, doc. dr. Mojci Stubelj, za strokovno svetovanje, usmeritve in pomoč pri zaključni projektni nalogi. Zahvaljujem se tudi Valeriji Vegič za strokovno opravljeno lekturo. Največja zahvala pa gre moji družini in prijateljem za vso spodbudo ter podporo v času mojega študija in pri nastajanju zaključne projektne naloge.

6

7 IZJAVA O AVTORSTVU Spodaj podpisana Nina Medved izjavljam, da: je predložena zaključna projektna naloga izključno rezultat mojega dela; sem poskrbela, da so dela in mnenja drugih avtorjev, ki jih uporabljam v predloženi nalogi, navedena oziroma citirana v skladu s pravili UP Fakultete za vede o zdravju; se zavedam, da je plagiatorstvo po Zakonu o avtorskih in sorodnih pravicah, Uradni list RS št. 16/2007 (v nadaljevanju ZASP) kaznivo. Soglašam z objavo elektronske verzije zaključne projektne naloge v Repozitoriju UP ter zagotavljam, da je elektronska oblika predložene naloge identična tiskani različici. V Izoli, dne Podpis študentke:

8

9 KLJUČNE INFORMACIJE O DELU Naslov Tip dela Avtor Sekundarni avtorji Institucija Prehranska dopolnila pri rakavi kaheksiji zaključna projektna naloga MEDVED, Nina JURDANA Mihaela (mentorica) / STUBELJ, Mojca (somentorica) / BENIGAR MANIAS, Marjana (recenzentka) Univerza na Primorskem, Fakulteta za vede o zdravju Naslov inst. Polje 42, 6310 Izola Leto 2018 Strani Ključne besede VIII, 36 str., 1 pregl., 2 sl., 1. pril., 60 vir. rak, kaheksija, prehranska dopolnila UDK : Jezik besedila Jezik povzetkov Izvleček slv slv/eng Kaheksija je sindrom, ki se pojavi ob kroničnem vnetju, in vodi do telesnega propadanja. Zaradi omejenih možnosti zdravljenja jo zelo težko upravljamo. Pri obravnavi je pomemben multimodalni pristop, kjer ima pomembno vlogo tudi prehranski svetovalec. S pravočasnim odkrivanjem in prehransko podporo lahko upočasnimo razvoj kaheksije. Pri preprečevanju kaheksije so prehranska dopolnila pomemben dejavnik. Trenutno največkrat uporabljene so omega-3- maščobne kisline, obstajajo tudi druga prehranska dopolnila, ki so se v začetnih fazah raziskav izkazala za učinkovita. To so razvejane aminokisline, L-karnitin, grelin, glicin, arginin in glutamin. Uporaba le teh bi lahko imela pozitivne učinke na telesno maso bolnikov in plazemske koncentracije citokinov. Za natančno odmerjanje in širšo klinično uporabo so potrebne dodatne raziskave. Uporaba funkcionalnih živil v namene preprečevanja in zdravljenja kaheksije se do zdaj ni izkazala kot učinkovita. Kaheksija zaenkrat ostaja pojav, ki ga je lažje preprečevati kot zdraviti, ima pa lahko hude posledice na bolnikovo zdravstveno stanje in, lahko vodi v smrt. I

10 KEY WORDS DOCUMENTATION Title Type Author Secondary authors Institution Address Dietary supplements in cancer cachexia Final project assignment MEDVED, Nina JURDANA Mihaela (supervisor) / STUBELJ, Mojca (coadvisor) / BENIGAR MANIAS, Marjana (reviewer) University of Primorska, Faculty of Health Sciences Polje 42, 6310 Izola Year 2018 Pages Keywords VIII, 36 p., 1 tab., 2 fig., 1. ann., 60 ref. Cancer, cachexia, dietary supplements UDC : Language Abstract language Abstract slv slv/eng Cancer cachexia is a syndrome that occurs with chronic inflammation and results in physical decline. Due to the lack of treatment options it is difficult to manage. Current treatment requires a multimodal approach. Dietitian plays an important role in the process of treatment. The most important thing in cancer cachexia is early detection, so we can start treatment before it is too late. Dietary supplements play an important role in management of cancer cachexia. Currently most often used dietary supplements are omega-3-fatty acids. There are a few other dietary supplements that have shown efficacy in management of cancer cachexia such as BCAA, L-carnitine, ghrelin, glycine, arginine and glutamine. Patients could benefit with use of those supplements. Studies showed an improvement in body weight and in serum concentrations of cytokines. For precise dosage and wider clinical use, there has to be more research done. Use of functional foods in treatment of cancer cachexia was not proven beneficial, to this date. Cancer cachexia can have severe effects on patients health and can lead to death. Currently it remains a syndrome that is easier to prevent than to treat. II

11 KAZALO VSEBINE KLJUČNE INFORMACIJE O DELU... I KEY WORDS DOCUMENTATION... II KAZALO VSEBINE... III KAZALO SLIK... V KAZALO PREGLEDNIC... VI SEZNAM KRATIC... VII 1 UVOD NAMEN, HIPOTEZE IN RAZISKOVALNO VPRAŠANJE METODE DELA IN MATERIALI REZULTATI Kaheksija Rakava kaheksija pri otrocih Anoreksija pri kaheksiji Kaheksija in navadno stradanje Presnova pri kaheksiji Metabolizem ogljikovih hidratov pri kaheksiji Metabolizem maščob pri kaheksiji Metabolizem beljakovin pri kaheksiji Diagnoza in ocena rakave kaheksije Vpliv rakave kaheksije Vpliv protirakavih terapij Prehranska terapija in smernice Prehranska dopolnila pri rakavi kaheksiji Aminokisline BCAA Levcin Glutamin L-karnitin Arginin Glicin Maščobne kisline Omega-3-MK EPA Hormoni Melatonin Nevroendokrini hormoni Grelin Anamorelin Leptin Progestini Antioksidanti Reservatol Cerebrosidi Encimi Kanabinoidi Imunomodulatorna hranila Funkcionalna živila III

12 Probiotiki, prebiotiki Kurkumin Granatno jabolko RAZPRAVA ZAKLJUČEK VIRI PRILOGE IV

13 KAZALO SLIK Slika 1: Kahektična čebula shema kaheksije... 4 Slika 2: Patogeneza kaheksije pri raku... 6 V

14 KAZALO PREGLEDNIC Preglednica 1: razlika med navadnim stradanjem in kaheksijo... 7 VI

15 SEZNAM KRATIC AIDS AK B BCAA CASCO CEP CRP CT DHA EE EPA ESPEN GI Acquired Immune Deficiency Sindrom, sindrom pridobljene imunske pomanjkljivosti Aminokisline Beljakovine Branched-chain amino acid, razvejane aminokisline Cachexia Score, presejalno orodje za oceno kaheksije Celodnevne porabe energije C-reaktivni protein Computed tomography, računalniška tomografija Docosahexaenoic acid, Doksaheksaenojska kislina Ethanwell/Ethanzyme Eicosapentaenoic Acid, Eikozapentaenojska kislina The European Society for Clinical Nutrition and Metabolism, Evropsko združenje za klinično prehrano Gastrointestinalen trakt IL-1 Interlevkin 1 IL-2 Interlevkin 2 IL-4 Interlevkin 4 IL-6 Interlevkin 6 INF α INF β INF γ ITM M Interferon alfa Interferon beta Interferon gama Indeks telesne mase Maščobe VII

16 MA MK NRS 2002 REE THC TNF α Megesterol acetat Maščobne kisline Nutritional Risk Screening 2002, lestvica za presejanje bolnikov Resting energy expenditure, poraba energije v mirovanju Tetrahydrocannabinol, tetrahidrokanabinol Tumor necrosis factor alpha, tumorjev nekrotizirajoči dejavnik alfa VIII

17 1 UVOD Kaheksija je večfaktorski sindrom z nehoteno in napredno izgubo telesne mase (Jurdana, 2009). Ta se zgodi zaradi presnovnih sprememb, ki vodijo do propadanja skeletnih mišic in izrabe maščobnega tkiva. Najpogosteje se pojavi pri onkoloških bolnikih in je opredeljena kot nenamerna izguba telesne mase za 5 10 % glede na telesno maso pred boleznijo, ob tem pa vzrok za izgubo teže ni očitno prisoten (Kozjek, Lahajnar, Snoj, in Smrdel, 2009). Kaheksija nastopi zaradi sprožitve sistemskega vnetnega odziva, zato se lahko razvije pri vseh vnetnih kroničnih boleznih (Jurdana, 2009). Sistemski vnetni odziv povzroči v telesu značilne spremembe presnove, ki onemogočajo organizmu, da obnovi telesno celično maso samo s prehransko podporo. Pri kaheksiji se spremeni metabolizem ogljikovih hidratov (v nadaljevanju OH), maščob (v nadaljevanju M) in beljakovin (v nadaljevanju B) v telesu, za kar so krivi citokini. Te proizvaja tumorsko ali gostiteljevo tkivo. Citokini zaviralno delujejo na vnos hrane izzovejo hitro sitost in zavirajo hranjenje, saj povzročajo slabost, bruhanje in zmanjšujejo želodčno gibanje in praznjenje. Pri kliničnem sindromu kaheksije je pomembna predvsem izguba puste telesne mase, seveda pa se ob propadanju mišic v enaki meri zmanjša tudi maščobno tkivo (Kozjek idr., 2009). Simptomi kaheksije so poleg zmanjšanja puste telesne mase tudi: anoreksija, hitra sitost, anemija in mišična utrujenost (Jurdana, 2009). Vanhoutte idr. (2016) ocenjujejo, da kaheksija prizadene od 50 do 80 % bolnikov z rakom in je odgovorna za nekje 20 % njihovih smrti. Pri terapiji rakave kaheksije je izjemnega pomena pravočasna prehranska podpora in presejanje bolnikov (Bauer, 2007). Tako jim lahko nudimo prehransko terapijo pred nastopom rakave kaheksije ter s tem zmanjšamo njeno agresivnost in izboljšamo prognozo bolnikov. Pomembno vlogo pri kaheksiji imajo tudi prehranska dopolnila. Trenutno najbolj uporabljene so omega-3-maščobne kisline. Veliko je še drugih raziskovanih prehranskih dopolnil, ki so se izkazala kot učinkovita v boju s kaheksijo na manjših študijskih modelih, kot so npr. glicin, arginin, L-karnitin, glutamin, levcin, anamorelin, encimi, probiotiki in prebiotiki. V zaključni projektni nalogi bomo predstavili njihovo delovanje pri rakavi kaheksiji. 1

18 2 NAMEN, HIPOTEZE IN RAZISKOVALNO VPRAŠANJE Zaradi večjega porasta onkoloških bolnikov in s tem tudi povečane razširjenosti kaheksije, ki ima velik pomen pri prognozi bolezni teh bolnikov in je v veliki meri razlog za podaljšano hospitalizacijo ter povišane stroške, je namen zaključne projektne naloge preučiti vrsto in uporabo prehranskih dopolnil pri rakavi kaheksiji ter narediti pregled funkcionalnih živil, ki imajo vpliv na rakavo kaheksijo. Zastavili smo si naslednje hipoteze: - Prehranska dopolnila so potrebna pri bolnikih z rakavo kaheksijo in vplivajo na potek bolezni. - Različne kombinacije prehranskih dopolnil imajo pozitivne učinke na bolnike z rakavo kaheksijo in vplivajo na izid zdravljenja. - Na trgu obstajajo različna funkcionalna živila, ki lahko pozitivno vplivajo na izid bolnikov z rakavo kaheksijo. 2

19 3 METODE DELA IN MATERIALI Uporabljena je bila strokovna in znanstvena literatura, pridobljena na svetovnem spletu, z različnimi spletnimi brskalniki, specializiranimi za iskanje strokovno-znanstvenih člankov in besedil, kot so ScienceDirect, Google Učenjak, Wiley Online Library itd. Uporabili smo naslednje ključne besede: kaheksija (cahexia), rak (cancer), prehrana onkoloških bolnikov (oncology nutrition), prehranska podpora (nutrirional support), prehranska dopolnila (nutritional supplements) Na podlagi pridobljene in analizirane literature smo poskušali objektivno odgovoriti na zastavljene hipoteze. 3

20 4 REZULTATI 4.1 Kaheksija Beseda kaheksija je grškega izvora in jo lahko grobo prevedemo kot slabo stanje (Jurdana, 2009). Vpliva na preživetje in kakovost življenja rakavih bolnikov, zato je pomembno boljše razumevanje osnovnih mehanizmov nastanka le te (Tsoli in Robertson, 2012). Kaheksija je večfaktorski sindrom z nehoteno in napredno izgubo telesne mase (Jurdana, 2009). Ta se zgodi zaradi presnovnih sprememb, ki vodijo do propadanja skeletnih mišic in izrabe maščobnega tkiva. Za kaheksijo je značilno sistemsko vnetje in presnovne spremembe. Pri rakavi bolezni se v telesu sproži s citokini povzročen vnetni odziv, ki onemogoča obnovo telesne mase le s prehransko podporo (Kozjek idr., 2009). Pogosto so prisotni tudi drugi simptomi, kot so anoreksija, hitra sitost, oslabelost in utrujenost (Jurdana, 2009), anemija, zmanjšana presnova vode in elektrolitov, pojavijo se lahko edemi in hipokalemija (Kozjek idr., 2009). Slika 1 prikazuje čebulno shemo kaheksije, kjer je prikazan vpliv tumorja in zdravljenja na telo. Slika 1: Kahektična čebula Kaheksija in presnovne spremembe (Kozjek idr., 2009), ki jo spremljajo, so lahko pri nekaterih bolnikih prisotne že v začetnih fazah tumorja, pred vsemi drugimi znaki malignosti (Jurdana, 2009). Leta 2018 so Breton idr. ugotovili, da je v zgodnji fazi tumorske rasti podhranjenost prisotna pri % bolnikov, v napredovani fazi 80 % in pri bolnikih v terminalni fazi od %. Izjemno pomembni dejavniki, ki vplivajo na razvoj kaheksije, so mesto tumorja, stadij bolezni, genetska predispozicija, indeks telesne mase (v nadaljevanju ITM), fizična 4

21 aktivnost, črevesna mikroflora, vnos hrane in sestava telesa (Loumaye in Thissen, 2017). Razvoj kaheksije pa je tudi od bolnika do bolnika zelo različen. Barber, Ross in Fearon so že leta 1999 opazili, da je izguba telesne mase močno povezana z mestom razvoja raka, saj je bila najbolj očitna pri bolnikih z rakom na želodcu, pljučih, prostati, trebušni slinavki in debelem črevesju. Pri raku na dojki in krvnih rakih velikih izgub telesne mase ni opaziti. Leta 2012 sta Tsoli in Robertson ugotovila, da kar 80 do 90 % bolnikov z rakom želodca ali trebušne slinavke trpi za kaheksijo. Pojav kaheksije je povezan s spremembami in izmenjavami, ki se zgodijo med telesom in tumorjem (Stephens in Fearon, 2008). V telesu se kot odgovor na tumorsko tkivo sproži akutni in nevroendokrini stresni odziv. Ta odziv zviša prisotnost protivnetnih citokinov, ki jih proizvajajo telesne celice. Poleg proizvodnje citokinov lahko tumorsko tkivo proizvaja tudi prokahektične dejavnike, ki neposredno vplivajo na katabolne procese v telesu, prav tako pa posredno ojačevalno vplivajo na vnetne procese. Tumorski kot telesni citokini, odgovorni za sprožitev zapletene kaskade bioloških odzivov, so tumorje nekrotizirajoči dejavnik (TNFα), interlevkin-1 (IL-1), interlevkin-2 (IL-2), interlevkin-4 (IL-4), interlevkin-6 (IL-6) in interferon α, β in γ (INFα, INFβ in INFγ) (Argiles, Busquetes in Lopez-Soriano, 2011; Kozjek idr., 2009). Ti vplivajo na različne celice, kot so celice kostnega mozga, miocite, adipocite, endotelijske celice, hepatocite in nevrone, prav tako pa imajo omenjeni citokini sinergistični učinek, saj je njihovo delovanje tesno povezano (Argiles, Busquetes idr., 2011). TNFα je povezan s spremenjeno vsebnostjo hormonov, ki regulirajo proizvodnjo kataboličnih citokinov in inducirajo anoreksijo, prav tako pa poveča obrat glukoze, kar pripomore k inzulinski rezistenci (Argiles, Busquetes idr., 2011; Kozjek, 2005). INFγ ima biološke aktivnosti, ki se prekrivajo z aktivnostmi TNFα (Argiles, Busquetes idr., 2011). IL-6 je glavni mediator v jetrni akutni fazi kot odgovor na rakavo kaheksijo, zaviralno deluje na proizvodnjo jetrnega albumina, njegove zvišane vrednosti pa so povezane z večjo izgubo telesne mase, velikim tumorjem in slabšo prognozo bolnika (Argiles, Busquetes idr., 2011). Vpliv tumorja na telesne procese in telo je prikazan na sliki 2. 5

22 Slika 2: Patogeneza kaheksije pri raku Hitro razvijajoči tumorji potrebujejo glukozo, laktat, maščobne kisline (MK) in aminokisline (AK) za rast in vzdrževanje visokih energijskih potreb (Das in Hoefler, 2013). Sklepamo lahko, da ima tumor od kaheksije koristi, saj z njo pridobi te substrate Rakava kaheksija pri otrocih Tudi pri otrocih je kaheksija pogost pojav in predstavlja zahtevno težavo zaradi omejenih energijskih rezerv in visokih energijskih potreb otrok, ki so potrebne za normalno rast in njihov razvoj (Tsoli in Robertson, 2012). Omenjeni vir navaja, da je pri otrocih narejeno malo študij in dejstva, da jih med narejenimi veliko opisuje podhranjenost in ne kaheksije. Navaja tudi, da obstajajo smernice, ki priporočajo pregled višine in teže otrok, vendar pri bolnikih z velikimi čvrstimi tumorji le te ne pomagajo, ravno ti tumorji pa so pri otrocih najpogostejši. Velika težava pri diagnozi rakave kaheksije pri pediatričnih bolnikih je tudi večja pojavnost prevelike telesne mase otrok, ki lahko zakrije pojav le te Anoreksija pri kaheksiji Glavna značilnost kaheksije je velikokrat tudi anoreksija (Jurdana, 2009). Anoreksija je opredeljena kot znatno zmanjšanje apetita, kar vodi do zmanjšanega vnosa hrane. Apetit je reguliran s sistemom hormonov in nevropeptidov, na katere ima kaheksija skozi anoreksijo posredni vpliv. Anoreksijo spremljajo tudi utrujenost, izguba telesne mase in spremembe v sestavi telesa (Argiles, Anguera in Stemmler, 2013). Za nastanek anoreksije je odgovorna motnja v hipotalamusu, ki nadzoruje energijski vnos (Stephens 6

23 in Fearon, 2008). V hipotalamus se prenesejo periferni signali, ki nosijo informacije o zalogah v maščobnem tkivu in energiji, za motnjo pa so odgovorni citokini. V študiji, ki je vključevala 1853 rakavih bolnikov, so poleg omenjenih vzrokov za anoreksijo ugotovili še, da imajo na zmanjšan vnos hrane velik vpliv tudi spremenjena zaznava okusa, mehanske ovire na gastrointestinalnem (v nadaljevanju GI) traktu, depresija, stranski učinki terapije in zmanjšana motorična dejavnost (Argiles idr., 2013). Pomembno je dejstvo, da vsi bolniki s kaheksijo nimajo simptomov anoreksije (Tisdale, 2001) Kaheksija in navadno stradanje Kaheksije ne smemo zamenjevati z navadnim stradanjem (Stephens in Fearon, 2008). Pri navadnem stradanju je razmerje med izgubljeno maščobo in pusto telesno maso premo sorazmerno, pri kaheksiji pa se razmerje spremeni v korist izgube puste telesne mase. Za spremenjeno razmerje je odgovorno kronično vnetno stanje v telesu, ki ga ohranjajo TNFα, IFNγ, IL-1 in IL-6. Pri kaheksiji se poveča bazalni metabolizem, ketogeneze skoraj ni, pospešen je katabolizem beljakovin, pojavlja se hiperglikemija, ki je posledica tvorbe glukoze in inzulinske rezistence (Kozjek, 2005). V telesu zastajajo tekočina in soli, kar vodi do edemov. Vse navedene lastnosti so pri navadnem stradanju obratne. Med navadnim stradanjem telo prav tako zmanjša glukoneogenezo iz AK-ja v jetrih in s tem varčuje mišično maso, zaradi zmanjšanja vrednosti glukoze pa se glavno hranilo možganskih celic, ki je glukoza, zamenja s ketonskimi telesci (Tisdale, 2001). Te prilagoditve pri kaheksiji ni. Vse razlike so prikazane v preglednici 1. Preglednica 1: Razlika med navadnim stradanjem in kaheksijo (Kozjek, 2005, str. 85) STRADANJE PREPROSTO KAHEKSIJA - proteinski katabolizem (relativno) - proteinska sinteza - obrat telesnih proteinov - dušikova bilanca - glukoneogeneza - ketogeneza - obrat glukoze - glukoza v krvi - vnetni parametri N* - albumini N* - telesna teža N* ali (edem) - retenca vode in soli? - bazalni metabolizem - bolezensko stanje anoreksija nervoza malabsorbcija, hudo vnetje, rak Legenda: * Nespremenjeno 7

24 Pomembna razlika je tudi, da se pri navadnem stradanju proporcionalno zmanjšajo vsi organi, česar pri kaheksiji ni mogoče opaziti, saj velikost ledvic, jeter in vranice ostajajo enake (Kozjek idr., 2009). Pomembno se je zavedati tudi, da se kaheksija lahko razvije ob normalnem vnosu hrane, kar pri navadnem stradanju ni mogoče (Pirkmajer, Marš in Grubič, 2017). To nakazuje na veliko neuravnoteženost med anabolizmom in katabolizmom pri kaheksiji, kjer je katabolizem vedno večji od anabolizma Presnova pri kaheksiji Poraba energije v mirovanju (angl. resting energy expenditure, v nadaljevanju REE) pri onkoloških bolnikih lahko niha med 60 do 150 % pričakovanega, ob upoštevanju bolnikove starosti in sestave telesa (Barber idr., 1999). Znane so tudi spremembe v časovnem vzorcu porabe energije, ki so jih opazili v študiji na podganah. Ugotovili so, da se najprej začne potek presnove s hipermetabolično fazo, ki ji sledi kratko obdobje relativno normalne porabe energije do predterminalne hipometabolične faze. Zaradi nihanj v REE pri onkoloških bolnikih je pomembno, da za določanje REE uporabimo posredno kalorimetrijo, saj nam le ta lahko poda realne rezultate porabe energije (Arends idr., 2017). Za določanje celodnevne porabe energije (v nadaljevanju CEP), ki poleg REE upošteva tudi fizično aktivnost, pa si pomagamo z napravami za merjenje fizične aktivnosti, saj lahko drugače pri podhranjenih bolniki CEP podcenimo, pri debelih pa precenimo. Kaheksija vpliva na nenormalnosti pri presnovi, ki vključuje tako presnovo OH, M in B (Argiles idr., 2013) Metabolizem ogljikovih hidratov pri kaheksiji Najpomembnejše spremembe pri metabolizmu OH v stanju kaheksije so glukozna intoleranca, inzulinska rezistenca, povečana glukoneogeneza iz AK in laktata, saj večina čvrstih tumorjev proizvaja velike količine laktata (Nicolini idr., 2013). Izrazito je povečana jetrna glukoneogeneza iz laktata in AK, ki ni občutljiva na dodajanje glukoze. Glukoneogeneza iz laktata je energijsko zelo neučinkovita, kar bi lahko bil eden izmed razlogov povečanja porabe REE. Inzulinska rezistenca pri rakavih bolnikih je pogosta, saj se pri njih zmanjša moč inzulina za stimulacijo sinteze beljakovin, kar lahko pripomore k propadanju pri kaheksiji (Tsoli in Robertson, 2012). Povečana je skupna tvorba glukoze in njen presnovni obrat ter motena sinteza glikogena (Kozjek idr., 2009) Metabolizem maščob pri kaheksiji Metabolizem maščob je pri kaheksiji pod vplivom tumorja (Nicolini idr., 2013). Eksogena lipidna proteoliza z lipoproteinskimi lipazami je zmanjšana, vendar je povečana poraba maščobnih zalog posledica povečane mobilizacije in oksidacije lipidov, kar tudi dodajanje glukoze ne ustavi. Povečana mobilizacija lipidov pri kaheksiji se lahko pripiše tumorskemu kataboličnemu dejavniku, ki je odgovoren za 8

25 katabolizem maščobnega tkiva s sproščanjem maščobnih kislin (MK) in glicerola. Pri bolnikih s kaheksijo opazimo zvišane koncentracije plazemskega glicerola na tešče, kar nakazuje na povečano lipolizo (Tisdale, 2001). Pri zdravih posameznikih se z vnosom glukoze zatre mobilizacija lipidov, kar se pri onkoloških bolnikih ne zgodi in se oksidacija MK nadaljuje. Barber idr. so leta 1999 izgubo maščobne mase pri kahektičnih bolnikih primerjali z zdravimi posamezniki in ugotovili, da večjih sprememb v lipolizi ni. Sklepali so, da je glavna sprememba, ki je odgovorna za mobilizacijo maščobe, zmanjšana lipogeneza, saj je dokazano, da je pri bolnikih z rakom raven encima lipoproteinske lipaze v plazmi zelo zmanjšana, ta pa je odgovorna za odstranjevanje trigliceridov iz plazme. Maščobno tkivo je poleg shrambe energije tudi zelo pomemben endokrin organ, ki sprošča hormone in adipokine (Tsoli in Robertson, 2012). Ti uravnavajo apetit in metabolizem hrane. Prav zaradi teh lastnosti lahko imajo spremembe v adipocitnem tkivu velike učinke na telesno homeostazo. Pomemben dejavnik je tudi TNFα, saj lahko sproži izrabo lipidov z inhibicijo lipoproteinske lipaze ali s stimulacijo lipolize (Nicolini idr., 2013). Ravno spremembe v maščobnem metabolizmu, predvsem v kombinaciji z zmanjšanim vnosom hrane, se pripisujejo hudim oblikam kaheksije (Nicolini idr., 2013) Metabolizem beljakovin pri kaheksiji Do izgube puste telesne mase pri onkoloških bolnikih pride zaradi spremenjenega metabolizma B, ki vodi do zmanjšane sinteze B in/ali zvišanja katabolizma (Tisdale, 2001). Beljakovinski obrat je pri bolnikih z rakom, ki izgubljajo telesno maso, v primerjavi z zdravimi ljudmi, ki izgubljajo telesno maso, zelo povečan, z napredovanjem bolezni pa se samo še povečuje (Barber idr., 1999). Spremenjen profil AK-ja v plazmi je posledica spremenjenega metabolizma med rakavo kaheksijo (Nicolini idr., 2013). Te spremembe so neposredno povezane s spremenjenim beljakovinskim obratom v jetrih in mišicah. Pri onkoloških bolnikih se zmanjšajo plazemske koncentracije glukoneogenetskih AK zaradi povečane jetrne glukoneogeneze, obratno stanje pa je pri plazemskih koncentracijah razvejanih aminokislin (angl. branched-chain amino acid, v nadaljevanju BCAA), kjer vrednosti pri onkoloških bolnikih ostajajo normalne. Med navadnim stradanjem pri zdravih osebah bi se vrednosti BCAA znižale, saj se med stradanjem hitro absorbirajo. Pomembna lastnost kaheksije je glavni substrat možganskih celic za energijo. Pri navadnem stradanju se iz glukoze zamenja s ketonskimi telesci, ki se pridobijo iz maščobe, kar posledično pomeni zmanjšanje glukoneogeneze v jetrih in varčevanje puste telesne mase. Pri kaheksiji do te spremembe ne pride, kar ponovno vodi do izrabe puste telesne mase. 9

26 Pri rakavi kaheksiji je pogosta mišična atrofija, ki je posledica nepravilnega razmerja med anabolizmom in katabolizmom mišičnih proteinov (Loumaye in Thissen, 2017). Zaradi zmanjšanja mišice se znižajo tudi miofibrilarni in sarkoplazmatski proteini. Pri mišični atrofiji je pomembno tudi pomanjkanje mišične regeneracije, ki je vpletena v sindrom mišičnega propadanja (Argiles idr., 2013). Zaradi mišične atrofije med bolniki z rakavo kaheksijo je pri oceni pomembna tudi telesna sestava in ne samo osredotočanje na telesno maso. Roberts, Frye, Ahn, Ferreira in Judge so leta 2013 v študiji ugotovili, da močna mišična atrofija povzroča globoko mišično šibkost, ki je samo z mišično atrofijo ne moremo pojasniti. Pri rakavi kaheksiji se pri bolnikih zmanjša odpornost zadnje stegenske mišice na utrujenost, kar ni značilna lastnost te mišice. Navajajo, da bi se poleg mišičnega pešanja morali pri kaheksiji osredotočati tudi na disfunkcijo mišičnega krčenja za preprečevanje mišične utrujenosti. 4.2 Diagnoza in ocena rakave kaheksije Telesna masa je za diagnosticiranje rakave kaheksije ključna, saj je kaheksija opredeljena kot presnovno stanje, ki se pojavi pri onkoloških bolnikih in ga spremlja nenamerna izguba telesne mase za 5 10 % glede na telesno maso pred boleznijo, vzrok za izgubo pa ni očitno prisoten (Kozjek idr., 2009). V raziskavi iz leta 2011, ki so jo naredili Gullett, Mazurak, Hebbar in Ziegler, so kot diagnostični markerji rakave kaheksije navedeni naslednji parametri: - bolnik izgubi vsaj 10 % ali več prvotne telesne mase, - energijski vnos se zmanjša na 6300 kj/dan (1500 kcal/dan) ali manj, - prisotno je sistemsko vnetje, merjeno s CRP-jem (C-reaktivnega proteina), 10 mg/l ali več. Glede na pomembnost mišične mase v samem poteku kaheksije ostaja težava, kako meriti in nadzirati količino mišične mase (Loumaye in Thissen, 2017). Priporočena je uporaba računalniške tomografije (angl. computed tomography, v nadaljevanju CT) ali bioimpedančne tehtnice, saj drugega orodja, ki bi bilo varno, dostopno in neinvazivno za zaznavanje mišične atrofije, v klinični praksi nimamo. Diagnoza in ocena rakave kaheksije se lahko poda tudi na podlagi kombinacije antropometričnih vrednosti, bioloških vrednosti in sestave telesa (Tuca, Jimenez-Fonseca in Gascón, 2013). Pri antropometričnih meritvah se osredotočamo na izgubo telesne mase, pri bioloških vrednostih nas zanimajo plazemske vrednosti albumina, prealbumina, transferina in CRP, saj nam lahko podajo pomembne informacije o prehranskem statusu. Vrednost albumina manj kot 3,2 g/dl nakazuje na izrabljanje beljakovin in možno podhranjenost. Prealbumin je za ocenjevanje prehranjenosti bolj natančen zaradi kratkega razpolovnega 10

27 časa. Vrednost prealbumina manj kot 10 mg/dl nakazuje podhranjenost, vrednost transferina pod 100 mg/dl pa nakazuje hudo podhranjenost. Telesna kompozicija je pri diagnozi kaheksije zelo pomembna, saj nas zanima razmerje vode, maščobnega tkiva in puste telesne mase v telesu (Tuca idr., 2013). Za ugotavljanje razmerja uporabimo magnetno resonanco, CT in bioelektrično impedančno analizo, ki se najpogosteje uporablja zaradi nizkih stroškov in preproste uporabe. Arends idr. so leta 2017 postavili vrednosti puste telesne mase brez kosti, merjene z bioelektrično impedanco, pod katerimi so zapleti in umrljivost za bolnike večji. Te vrednosti znašajo pri moških pod 14,6 kg/m 2 in pri ženskah pod 11,4 kg/m 2. Največja težava bioimpedance, poleg tega, da ne poda enake količine podatkov kot ostale metode, je ne razlikovanje med skeletnimi mišicami in drugo pusto telesno maso, kot so npr. jetra in metastaze, kar vodi do nenatančnega izračuna REE (Tuca idr., 2013). Pri globalnem upravljanju onkoloških bolnikov je prehranska ocena najpomembnejši korak, saj nam omogoča hitro razlikovanje med bolniki, ki so podhranjeni, in tistimi, ki niso (Nicolini idr., 2013). Izjemnega pomena je pravočasna prehranska podpora in presejanje bolnikov, da jim lahko nudimo prehransko terapijo pred nastopom rakave kaheksije ter s tem zmanjšamo agresivnost kaheksije in izboljšamo prognozo bolnikov (Bauer, 2007). Treba se je zavedati dejstva, da naš cilj ni zvišanje telesne mase bolnika, ampak vzdrževanje le te, saj so študije pokazale, da bolniki, ki vzdržujejo telesno težo, preživijo najdlje. Poznamo 3 faze kaheksije, ki jih razdelimo: 1. Prekaheksija opisana je kot izguba manj kot 5 % prvotne telesne mase v 6 mesecih in ni prisotnih nobenih resnih zapletov. 2. Kaheksija sindrom napreduje, izguba telesne mase je več kot 5 % prvotne telesne mase, vendar je še možnost zdravljenja. 3. Neobvladljiva kaheksija faza, v kateri bolezen ni več odzivna na zdravljenje ali kjer zdravljenje predstavlja več težav kot koristi (Vaughan, Martin in Lewandowski, 2013). V začetnih fazah kaheksije se zmanjša tako količina visceralne maščobe, kot tudi subkutane, vendar izgube puste telesne mase ni (Das in Hoefler, 2013). Za razvrščanje bolnikov v faze kaheksije imamo na voljo več presejalnih orodij (Kozjek idr., 2009). V Sloveniji in Evropi v bolnišnicah najpogosteje uporabljajo presejalno orodje NRS 2002 (angl. Nutritional Risk Screening 2002). Priporoča ga Evropsko združenje za klinično prehrano (angl. European Society for Clinical Nutrition and Metabolism, v nadaljevanju ESPEN) in spada med najustreznejšo metodo presejanja v bolnišnicah. 11

28 Leta 2011 so razvili presejalno orodje CASCO, z namenom lažjega razvrščanja bolnikov v kategorije kaheksije (Argiles, López-Soriano idr., 2011). To orodje zajema pet različnih dejavnikov: telesna masa in pusta telesna masa, anoreksija, vnetje, imunološke in metabolične motnje, fizična moč in kakovost življenja. Lestvica za razvrstitev je od 0 do 100. Razlaga rezultatov: 0 25 blaga oblika kaheksije, zmerna oblika kaheksije, huda oblika kaheksije, zadnja faza kaheksije. 4.3 Vpliv rakave kaheksije Kaheksija močno vpliva na potek zdravljenja onkološkega bolnika, njegovo možnost preživetja, kakovost življenja in ne nazadnje tudi na stroške zdravljenja, kar privede do medicinske in socialne potrebe po učinkovitem zdravljenju (Argiles idr., 2013). Kaheksija je povezana s povečano stopnjo umrljivosti, večjo toksičnostjo kemoterapije in radioterapije, daljšim bivanjem v bolnišnici in povečanimi stroški zdravljenja (Nicolini idr., 2013). Kaheksija podaljša dolžino hospitalizacije za 3 do 4 dni in poviša stroške za % (Breton idr., 2018). Ob diagnozi raka skoraj 33 % bolnikov že izgubi 5 % ali več njihove začetne telesne mase (Stephens in Fearon, 2008). Huda kaheksija z izgubo 10 % ali več prvotne telesne mase je povezana s slabo prognozo in zmanjšanim časom preživetja (Tsoli in Robertson, 2012). Za bolnike, ki izgubijo okoli 30 % prvotne telesne mase, je smrt skoraj neizogibna (Gullett idr., 2011). Razlog za smrt teh bolnikov je v veliki meri erozija trebušne prepone, ki vodi v pljučnico. Kaheksija prizadene od 50 do 80 % onkoloških bolnikov in je odgovorna za nekje 20 % njihovih smrti (Vanhoutte idr., 2016). Ob vseh podatkih pa je zelo zanimiv rezultat raziskave Coastsa in Shewana, ki sta leta 2017 ugotovila, da se članki na temo kaheksije v revijah, specifičnih o rakavih boleznih, znajdejo najmanjkrat, kar je primerljivo z manjšim interesom o raziskavah na to temo. Ta rezultat je zanimiv predvsem v primerjavi z vplivom, ki ga ima rakava kaheksija kot klinični sindrom pri bolnikih. 12

29 4.3.1 Vpliv protirakavih terapij Na slabšo prehranjenost vplivajo tudi protirakave terapije, kot so operacija, radioterapija in kemoterapija (Nicolini idr., 2013). Omenjeni vir navaja, da se po operaciji lahko pojavi slabše požiranje, manjša GI-motaliteta in malabsorbcija. Posebno pozornost moramo nameniti bolnikom, ki so prestali gastrektomijo, saj lahko pri teh bolnikih pričakujemo izgubo telesne mase, slabšo absorpcijo hranil, večji razvoj bakterij in krajši čas prebave, možne so tudi diareje. Navaja tudi, da so prehranski zapleti spogosti pri Whipplovi operaciji (opravi se pri raku trebušne slinavke), zaradi nezadostnega eksokrinega delovanja trebušne slinavke, ki je posledica izgube encimske aktivnosti. Zaradi tega se maščoba in v njej topni vitamini, beljakovine in škrob ne absorbirajo v zadostni meri, zato je pomembno pravilno količinsko in časovno nadomeščanje teh prebavnih encimov. Omenjeni vir navaja, da se zapleti pojavljajo tudi pri radioterapiji, kjer je najpogostejši stranski učinek bruhanje, in kemoterapiji, kjer so pogosti stranski učinki slabost, bruhanje, mukocitis in diareja. 4.4 Prehranska terapija in smernice Raziskovanih je bilo že veliko različnih terapij zdravljenja simptomov kaheksije, vendar ni nobeden popolnoma obrnil procesa izgube telesne mase (Argiles idr., 2013). Vsak terapevtski pristop, ki vključuje povečanje vnosa hrane, mora biti kombiniran s farmakološkimi sredstvi, ki delujejo na spremenjene metabolične procese pri bolnikih s kaheksijo. Prehrana pri bolnikih s kaheksijo mora biti najprej energijsko zadostna (Stephens in Fearon, 2008). Naslednje je, da morajo imeti bolniki več manjših, a visoko energijskih obrokov, ki pa imajo nizko vsebnost maščobe. Nizka vsebnost maščobe je povezana s hitrejšim želodčnim praznjenjem, ki omogoča bolniku, da lahko uživa več obrokov. Priporočeno je uživanje obrokov, ki nimajo premočnega vonja in okusa, v mirnem in prijetnem okolju. Pomembno je, da prehrano prilagodimo tudi bolnikovim željam in zmožnostim požiranja (Tuca idr., 2013). Pri terapevtskih možnostih moramo razumeti tako patofiziološke funkcije kot normalno delovanje tumorskih citokinov, da lahko nanje s terapijo vplivamo (Tsoli in Robertson, 2013). Prehranska podpora se uvršča med tri pomembne osnovne dejavnike zdravljenja kaheksije, med katere spadata še onkološko zdravljenje in specifično farmakološko zdravljenje (Tuca idr., 2013). Prehranska podpora mora biti sestavljena iz prehranskega svetovanja, prehranskih dopolnil in enteralne prehrane. Ker pa še vedno ni popolnoma jasno, kakšna prehranska podpora je najbolj učinkovita, se na to temo izvaja veliko študij (Bindels in Thissen, 2016). 13

30 Balstad, Solheim, Strasser, Kaasa in Bye so leta 2014 med preučevanjem 5 študij pri dveh ugotovili pozitivne učinke prehranskega svetovanja pri onkoloških bolnikih, saj ti bolniki izgubijo manj telesne mase kot bolniki, ki svetovanja niso deležni. Prav tako je študija, ki so jo naredili Uster idr. leta 2018, pokazala pozitivne rezultate prehranskega svetovanja pri bolnikih s terminalnim rakom, saj je pripomoglo k večjemu prehranskemu vnosu. Pomembno je, da je prehranska intervencija pri onkoloških bolnikih narejena v najkrajšem možnem času (Nicolini idr., 2017). Arends idr., ki so leta 2017 osnovali smernice ESPEN za prehrano pri onkoloških bolnikih (v nadaljevanju ESPEN smernice, 2017), so izpostavili pomembnost prehranskega presejanja med onkološkimi bolniki, zaradi zgodnjega odkrivanja podhranjenosti. Edina skupina, pri kateri po njihovih besedah prehransko presajenje ni potrebno, so bolniki v oskrbi hospic. To je oskrba ljudi v zadnjih stadijih neozdravljivih bolezni, kjer aktivnega zdravljenja bolezni več ni. Enako je z doseganjem energijskega vnosa in vnosom makronutrientov ali s prehransko podporo, prehranskimi intervencijami ali navsezadnje s parenteralno prehrano. Pred začetkom načrtovanja prehranske podpore je vedno treba premisliti o bolnikovi zgodovini in kliničnem stanju, ki zajema poleg pričakovanega preživetja tudi psihološki status bolnika, trenutni življenjski slog in obseg bolezni (Mutlu in Mobarhan, 2000). Trenutne smernice prehrane onkoloških bolnikov: CEP izračunamo na podlagi meritev REE in fizične aktivnosti, REE z posredno kalorimetrijo, fizično aktivnost pa z napravami za merjenje fizične aktivnosti (Arends idr., 2017). V primeru, da individualne meritve porabe energije niso mogoče, se držimo smernic za zdravo populacijo, ki so kcal/kg t. m./dan (Breton idr., 2018). Beljakovine v ESPEN smernicah, 2017 priporočajo vnos beljakovin nad 1 g/kg t. m./dan, najboljše celo nad 1,5 g/kg t. m./dan (Arends idr., 2017). Pri bolnikih z normalno ledvično funkcijo lahko vnos beljakovin povečamo tudi na 2 g in več/kg t. m./dan in pri tem bolnika ne ogrožamo. Bolniki z akutno ali kronično odpovedjo ledvic pa morajo po navedbah istega vira beljakovinski vnos ohranjati med 1 2 g/kg t. m./dan. Visoko beljakovinsko dieto opravičujejo dokazi metaboličnih raziskav, ki so pokazali pozitivne učinke visoko beljakovinske prehrane na anabolizem mišic. Maščobe in ogljikovi hidrati optimalno razmerje OH in M še ni bilo določeno, priporočeno pa je, da se razmerje energijskih substratov M in OH pri bolnikih, ki izgubljajo telesno maso in imajo inzulinsko rezistenco, obrne v korist M, saj s tem povečamo energijsko gostoto hrane in zmanjšamo glikemično breme (Arends idr., 2017). 14

31 Vitamini in minerali se odmerjajo enako kot pri zdravi populaciji ter jih ne prekoračimo, razen ob očitnih pomanjkanjih (Arends idr., 2017). 4.5 Prehranska dopolnila pri rakavi kaheksiji Prehranska dopolnila so pri upravljanju rakave kaheksije, poleg prehranskega svetovanja in farmakoloških terapij, izjemno pomemben dejavnik. Imajo lahko velik vpliv na potek kaheksije pri onkoloških bolnikih in s tem tudi na izid zdravljenja Aminokisline Aminokisline so razgrajene beljakovine (Martinčič, 2005). V telesu se aminokisline v jetrih porabijo za sintezo beljakovin za druge celice (npr. hormone), lastne celice (npr. encime, mišične beljakovine) ali za sintezo nukleotidov, lahko pa se porabijo za pretvorbo v energijske substrate, torej v glukozo, glikogen ali maščobo. Aminokisline se pretvarjajo v energijske substrate le, kadar jih je preveč ali pa OH in M niso na voljo BCAA Med BCAA spadajo valin, izolevcin in levcin in so del esencialnih aminokislin. (Campos-Ferraz idr., 2014). BCAA imajo v telesu pomembno vlogo, saj so poleg vira energije tudi stimulatorji sinteze beljakovin in imajo protivnetni učinek (Campos-Ferraz idr., 2014). Kot dopolnilo k prehrani se uporabljajo za doseganje povišanih potreb ob povečanih telesnih zmogljivostih, saj oslabijo proteolizo in povečajo beljakovinsko sintezo v skeletnih mišicah. Pri kaheksiji se zgodi ravno obraten proces, saj je proteoliza povečana, beljakovinska sinteza pa oslabljena. Dieta, obogatena z BCAA, je izboljšala izkoriščanje AK za beljakovinsko sintezo v skeletnih mišicah, ob tem pa se tumorska masa ni povečala (Campos-Ferraz idr., 2014). Bolniki, ki so 4 tedne pred operacijo prejemali 12 g BCAA/dan, so imeli izboljšan vnos hrane (Campos-Ferraz idr., 2014) Levcin Levcin je lahko donor glukoze, s čimer lahko ublaži stanje anoreksije in doseže normalen beljakovinski obrat (Campos-Ferraz idr., 2014). Dodatek levcina je prav tako preprečil zmanjšanje serumskega inzulina in zmanjšanje beljakovinskega katabolizma. Levcin so raziskovali v študiji na podganah, kjer so ugotovili, da je prehrana, ki je bila obogatena z levcinom, izboljšala telesno in mišično maso (Cruz, Oliveira in Gomez- Marcondes, 2017). Zasluge učinkovitosti levcina so pripisali modulaciji protivnetnih citokinov in povečanju protivnetnih citokinov. Kljub prisotnosti tumorja je prehransko 15

32 dopolnilo levcina pokazalo različne zaščitne prednosti proti škodljivim učinkom tumorja. Levcin se je izkazal kot učinkovit v boju z izgubo puste telesne mase v raziskavi, narejeni na miših (Cruz idr., 2017) Glutamin Glutamin je pogojno esencialna AK (Mičetić-Turk, 2005a) in pomemben vir energije za celice imunskega sistema. Ima veliko vlogo pri celičnih funkcijah, telesni homeostazi (Cehreli, 2018) ter metabolizmu, kjer je pomembna za sintezo beljakovin in gorivo za hitro obnovo celic, kot so enterociti, limfociti, makrofagi in kolonociti (Mičetić-Turk, 2005a). Dokazano zmanjšuje vnetje in je esencialno dopolnilo pri kataboličnem stresu, saj je takrat vedno v pomanjkanju (Prieto, Montemuiño, Luna, de Torres, in Amaya, 2017). Pomanjkanje glutamina pa lahko vodi do zmanjšanih imunskih funkcij. Koncentracija glutamina v skeletnih mišicah je neposredno povezana s skeletno mišično izgradnjo (Mutlu in Mobarhan, 2000). Ob stresu se glutamin iz mišic sprosti in se uporabi na drugem mestu v telesu, kjer je bolj potreben, ali za gorivo ali za popravilo. Glutamin se rutinsko uporablja za preprečevanje vnetja sluznic pri otrocih z rakom (Kelly, 2007). Dokazano je učinkovit pri otrocih s presajenim kostnim mozgom v zmanjševanju trajanja in resnosti vnetja sluznic. Obstaja pa težava velikih količin tekočine, brez katerih zadosten vnos glutamina ni mogoč, saj so pri otrocih z resnim vnetjem sluznic prebavnega trakta le te prepovedane. Glutamin je kot protivnetna terapija pri rakavi kaheksiji uporabno prehransko dopolnilo za bolnike s presajenim kostnim mozgom (Argiles, Busquetes idr., 2011). Pri njih se izboljša dušikova bilanca in zmanjša pojavnost kliničnih okužb. Sicer se je glutamin pri terapiji kaheksije izkazal za učinkovito antikatabolno sredstvo (Kozjek, 2005). Kombinacija glutamina (14 g/dan), beta-hikroksi-beta-metilbutirata (3 g/dan) in arginina (14 g/dan) naj bi učinkovito zavrla izgubo puste telesne mase, prav tako pa naj bi bolnikom omogočila povečanje puste telesne mase. Glutamin je najbolj raziskovana aminokislina, za katero pa ni pravih kliničnih dokazov, ki bi podpirali njeno uporabo (Breton idr., 2018). Predpisuje se predvsem za preprečevanje vnetja sluznic in membran gastrointestinalnega trakta, ki so posledica radioterapije in kemoterapije. Dnevne potrebe glutamina so med 20 in 30 g (Cehreli, 2018). V ESPEN smernicah, 2017 je glutamin, za uporabo pri diareji kot posledici radioterapije in tudi kemoterapije nizko priporočljiva snov, saj ne obstaja dovolj doslednih kliničnih dokazov, ki bi priporočali glutamin ob vnetju sluznic črevesja (Arends idr., 2017). Brez dodatnih raziskav vpliva glutamina na metabolične procese, prav tako ne priporočajo daljšega dodajanja glutamina za izboljšanje puste telesne mase bolnikov. 16

33 L-karnitin L-karnitin je prehransko dopolnilo, ki se je pri bolnikih z napredovanim rakom na trebušni slinavki izkazalo za uspešno (Haehling in Anker, 2014). L-karnitin je pomemben dejavnik pri metabolizmu MK, prav tako pa naj bi izkazoval protivnetne in antioksidantne lastnosti. Bolniki, ki so sodelovali v študiji, so v 12 tednih, v katerih so dnevno prejemali L-karnitin 4 g/dan, zabeležili povišanje indeksa ITM. Kontrolna skupina je v istem časovnem obdobju zabeležila znižane vrednosti ITM. Zdravljenje rakave kaheksije s karnitinom, Celecoxibom in megasterol acetatom se je izkazalo za učinkovito v raziskavi Madeddu idr., Celecoxib je zdravilo, ki je bilo izbrano zaradi protivnetnih in antikataboličnih zmogljivosti ter zaradi njegove dokazane učinkovitosti pri rakavi kaheksiji. Bolniki so bili v slednji raziskavi razdeljeni v dve skupini. Prva skupina je prejemala L-karnitin 4 g/dan in Celecoxib 300 mg/dan, druga pa enako kombinacijo, vendar so jim dodajali še megasterol acetat 320 mg/dan. Rezultati so pokazali, da je bila kombinacija L-karnitina in Celecoxiba preprosta, varna, cenovno dostopna in praktična možnost, ki je dosegla pričakovane rezultate, (povišanje puste telesne mase in izboljšanje fizične moči). Kombinacija je možnost, ki bi se lahko uporabila v klinični praksi za zdravljenje rakave kaheksije Arginin Arginin je neesencialna AK, ki je v telesu pomembna za sintezo beljakovin, detoksikacijo amonijaka in je prekurzor za sintezo glutamata (Mičetić-Turk, 2005a). Koncentracije arginina se v času stresa pričakovano znižajo (Mutlu in Mobarhan, 2000), kar nakazuje, da je metabolizem arginina moten (Buijs idr., 2010). Arginin ima pomemben vpliv na imunski sistem (Cehreli, 2018) in je esencialen za proliferacijo T- celic, ki so pomembne v telesni obrambi proti malignim celicam (Buijs idr., 2010). Varni terapevtski vnosi arginina znašajo med 400 in 6000 mg dnevno (Cehreli, 2018). Pomanjkanje arginina lahko pričakujemo po večjih operacijah. Arginin ima pozitivne učinke pri metabolizmu dušika pri onkoloških bolnikih in pomaga pri celjenju ran (Mutlu in Mobarhan, 2000). Učinek arginina v kombinaciji z glutaminom in betahikroksi-beta-metilbutiratom je opisan v poglavju Glutamin. Buijs idr. so leta 2010 preučevali dolgoročne učinke arginina pri podhranjenih bolnikih, ki bodo operirani na glavi ali vratu. Formula, ki so jo bolniki prejemali, je vsebovala 12,5 g arginina/l. Ta študija je bila prva, ki je dokazala, da lahko prehrana pred in po operaciji, ki je obogatena z argininom, izboljša preživetje teh bolnikov. Izboljšana sta bila tudi prehranski status in imunska funkcija teh bolnikov. ESPEN smernice, 2017 priporočajo uporabo arginina v perioperativni negi pri bolnikih z rakom na zgornjem delu GI-trakta (Arends idr., 2017). 17

34 Glicin Glicin je neesencialna aminokislina, ki je biološko nevtralna, vendar s potencialnim protivnetnim učinkom (Ham, Murphy, Chee, Lynch in Koopman, 2014). Ker je ravno vnetje osrednja težava kaheksije, bi lahko dodajanje glicina na varen in preprost način zmanjšalo vnetje v skeletnih mišicah in jih zavarovalo pred propadanjem. V Ham idr., 2014 študiji narejeni na miših so dokazali, da je pri dodajanju glicina izguba maščobnega in skeletnega tkiva oslabljena, znižani so bili tudi vnetni markerji. Manjša je bila izguba telesne mase in mišične funkcije. Vsi zaščitni učinki so bili specifični za glicin Maščobne kisline Maščobne kisline, ki so lahko nasičene ali nenasičene, so trigliceridi, ki jih zaužijemo s hrano (Klinična prehrana 1, str ). Poleg tega, da po zaužitju prispevajo k občutku sitosti, saj upočasnijo praznjenje želodca, so tudi substrati za nastajanje maščobnih zalog v telesu in prekurzorji za sintezo modulatorjev imunske funkcije Omega-3-MK Omega-3-maščobne kisline so veliko več kot le vir energije (Lavriv, Neves in Ravasco, 2018). Spadajo med večkrat nenasičene maščobne kisline (Klinična prehrana 1, str ). Med omega-3-mk spadajo α-linolenska kislina, eikozapentaenojska kislina (v nadaljevanju EPA) in dokozaheksaenojska kislina (v nadaljevanju DHA) (Lavriv idr., 2018). So sestavni del celičnih membran, kjer regulirajo prepustnost in dinamiko le teh, sodelujejo v prenosu signalov kot ligandi in sodelujejo v regulaciji proteinske sinteze. Obstaja velik interes okoli omega-3-mk pri raku, saj imajo velik vpliv na izid in potek bolezni. Zmanjšajo lahko sintezo in izločanje citokinov ter oslabijo katabolizem beljakovin. Pomembno je razmerje maščob omega-3 in omega-6. Edina težava pri uporabi omega-3 kot prehranskega dopolnila je doseganje doslednega odmerjanja, da se v telesu ohranijo zadostne koncentracije daljše časovno obdobje in pri tem bolniku povzročimo minimalne gastrointestinalne stranske učinke, povezane z omega-3-mk. Cereda in njegovi sodelavci so leta 2018 objavili podatke raziskave, kjer so bolniki med zdravljenjem z radioterapijo prejemali energijsko in beljakovinsko bogata oralna prehranska dopolnila, obogatena z omega-3-mk. Dokazali so, da so imeli ti bolniki boljši nadzor nad telesno maso, boljšo kakovost življenja in boljši izid zdravljenja v primerjavi s kontrolno skupino. ESPEN smernice, 2017 navajajo šibke dokaze med vnosom omega-3-mk in izboljšanjem apetita ter telesne mase (Arends idr., 2017). Priporočajo le uporabo dolgoverižnih omega-3-mk ali ribjega olja za bolnike z napredovalim rakom, ki prestajajo kemoterapijo in so v ogrožajoči skupini za izgubo telesne mase. Pri bolnikih z 18

35 rakom na zgornjem delu GI-trakta priporočajo uporabo omega-3-mk v perioperativni negi EPA EPA je vrsta omega-3-mk in je pomembno prehransko dopolnilo pri onkoloških bolnikih (Kozjek idr., 2009). Vir EPA so kapsule ribjega olja, prehrana ali beljakovinsko energijsko dopolnilo z dodanim EPA. Ribje olje v odmerku med 4 6 g/dan dokazano zmanjšuje proizvodnjo vnetnih citokinov in ima protivnetne učinke (Ardens idr., 2017). Dnevni terapevtski odmerek za onkološke bolnike je med 1,4 2 g EPA/dan, kar zadostuje med 8 in 11 kapsul ribjega olja, ki ima približno 180 mg EPA v eni kapsuli (Kozjek idr., 2009) Hormoni Melatonin Melatonin je hormon, ki ima pomembno vlogo v regulaciji bioloških sistemov (Lissoni idr., 1996). Lahko bi izboljšal klinični status bolnikov z napredovanim rakom in zmanjšal proizvodnjo TNFα. V raziskavi, kjer so bolniki z napredovanim rakom prejemali dopolnilo melatonina, je bilo število bolnikov z izgubo telesne mase več kot 10 % manjše kot v kontrolni skupini, brez večjih razlik v vnosu hrane. Zabeležili so tudi razliko v serumskih vrednostih TNFα, ki se pri skupini, ki je prejemala melatonin, niso zvišale od začetnih, pri kontrolni skupini pa so se postopoma zviševale. Rezultati študije nakazujejo na učinkovitost melatonina v boju z rakavo kaheksijo. Pomembno je predvsem zmanjšanje krvnih vrednosti TNFα pri bolnikih, ki so prejemali melatonin. Leta 2018 so Sadeghi idr. za melatonin zapisali, da zavira delovanje citokinov in TNFα. Poudarili so, da je potrebnih več študij, ki bi preučevale učinke melatonina, saj imajo trenutne nasprotujoče rezultate Nevroendokrini hormoni Nevroendokrini hormoni, kot sta grelin in leptin, imajo glavno vlogo pri ravnovesju signalov lakote in sitosti (Lavriv idr., 2018). Neravnovesje teh hormonov zaradi delovanja citokinov vodi do zmanjšanega vnosa hrane in povišane REE Grelin Grelin je peptidni hormon, sprošča ga želodec in trebušna slinavka kot odgovor na postenje (Gullet idr., 2011). Njegove naloge so spodbujanje apetita, podpiranje metabolizma (Gorenc, Kozjek in Strojan, 2015), zaviranje vnetja, preprečevanje mišičnega katabolizma (Tsubouchi idr., 2014), spodbujanje motalitete GI-trakta, zmanjšanje slabosti in bruhanja ter zmanjšanje porabe energije (Esposito idr., 2015). Grelin naj bi imel tudi terapevtski potencial, saj naj bi zmanjšal vrednosti vnetnih 19