Diapozitiv 1

Transkripcija

1 TARČNO ZDRAVLJENJE KLL IN NHL NATAŠA FIKFAK SB NOVA GORICA MARIBOR, OKTOBER 2015

2 IDELALIZIB

3

4

5

6 SMERNICE ZDRAVLJENJA R/R KLL IN R INDOLENTNEGA NHL SMERNICE ESMO 2015 PRIPOROČILA NCCN 2015

7 ŠTUDIJA (DELTA) INHIBICIJA PI3KDELTA Z IDELALISIBOM PRI PACIENTIH S PONOVITVIJO INDOLENTNEGA LIMFOMA GOPAL A.K.6 AL; THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, FEB, 2014

8 ZASNOVA ŠTUDIJE

9 ZNAČILNOSTI BOLNIKOV OB IZHODIŠČU Značilnosti bolnikov ob izhodišču n = 125 Moški/ženske, n (%) 80/45 (64 %/36 %) Starost, (leta) mediana, [razpon] 64 [33-87] Vrsta bolezni, n (%) FL 72 (58 %) SLL 28 (22 %) LPL/WM 10 (8 %) MZL 15 (12 %) LDH (> ULN), n (%) 38 (30 %) Obsežna ( bulky ) bolezen [ 5 cm] 59 (47 %) Obsežna ( bulky ) bolezen [ 7 cm] 33 (26 %)

10 PREDHODNA ZDRAVLJENJA Značilnosti n = 125 Mediano število predhodnih režimov zdravljenja [razpon] Predhodno zdravljenje 4 [2-12] Rituksimab 125 (100 %) Alkilirajoče sredstvo 124 (99 %) Bendamustin 81 (65 %) Antraciklin 80 (64 %) Analog purina 42 (33 %) Presaditev matičnih celic 14 (11 %) Mediani čas od zadnjega zdravljenja do vstopa v študijo 3,9 mesecev

11 RAZPOREDITEV GLEDE NA ZDRAVLJENJE Razporeditev bolnikov glede na zdravljenje n (%) Nadaljevanje zdravljenja 40 (32) Prekinitev zdravljenja 85 (68) Napredovanje bolezni 41 (32) Neželeni dogodki 25 (20) Smrt 8 (6,4) Zahteva preiskovalca (3 bolniki so bili napoteni na transplantacijo) 7 (5,6) Odstop od soglasja 4 (3,2) Povprečno trajanje zdravljenja z idelalizibom (meseci), [SD] 8,1 [5,7] Mediana trajanja zdravljenja z idelalizibom (meseci), [razpon] 6,6 [0,6-23,9]

12 UČINKOVITOST ZDRAVLJENJA ( OCENA ODGOVORA) Značilnosti n = 125 Response rate( celokupni odg ), n (%) 71 (57 %) popolni odgovor 7 (6 %) Delni odgovor 63 (50 %) Manjši odgovor 1 (1 %) Stabilna bolezen 42 (34 %) Napredovala bolezen 10 (8 %) Ni bilo ocenjeno 2 (2 %) Čas do odziva, meseci (n = 71), mediana (kvartilni razmik) 1,9 (1,8; 3,7)

13 ODZIV BEZGAVK

14 CELOKUPNA STOPNJA ODZIVA /FORREST PLOT)

15 TRAJANJE ODZIVA (DOR)

16 PREŽIVETJE BREZ NAPREDOVANJA BOLEZNI(PFS)

17 NEŽELENI DOGODKI (> 10 %) Neželeni dogodek vsi, n (%) 103(82) 3. stopnja, n (%) 68(54) Driska 54 (43 %) 16 (13 %) Utrujenost 37 (30 %) 2 (2 %) Navzea 37 (30 %) 2 (2 %) Kašelj 36 (29 %) - Povečana temperatura 35 (28 %) 2 (2 %) Dispneja 22 (18 %) 4 (3 %) Zmanjšan apetit 22 (18 %) 1 (1 %) Bolečine v trebuhu 20 (16 %) 3 (2 %) Bruhanje 19 (15 %) 3 (2 %) Okužba zgornjih dihal 18 (14 %) - Zmanjšanje telesne teže 17 (13 %) - Izpuščaj 16 (13 %) 2 (2 %) Astenija 14 (11 %) 3 (2 %) Nočno potenje 14 (11 %) - Pljučnica 14 (11 %) 9 (7 %)

18 NENORMALNI LABORATORIJSKI IZVIDI HEMATOLOŠKIH PREISKAV Ob izhodišču Katera koli stopnja 3. stopnja nevtropenija 30 (24 %) 6 (5 %) anemija 64 (51 %) 1 (1 %) trombocitopenija 43 (34 %) 4 (3 %) V študiji Katera koli stopnja 3. stopnja nevtropenija 70 (56 %) 34 (27 %) anemija 35 (28 %) 2 (2 %) trombocitopenija 32 (26 %) 8 (6 %)

19 ZAKLJUČEK RR 57% CR 6% SREDNJI ČAS DO ODGOVORA SREDNJE TRAJANJE ODGOVORA 1,9 MES 12,5 MES PFS 11 MES NAJPOGOSTEJŠI NEŽELENI UČINKI ST>3 : NEVTROPENIJA, POVEČANJE AKTIVNOSTI TRANSAMINAZ, DRISKA, PLJUČNICA

20 ZAKLJUČEK IDELALISIB JE UČINKOVITO ZDRAVILO ZA ZDRAVLJENJE PREDHODNO ZDRAVLJENIH INDOLENTNIH NHL STRANSKI UČINKI ZDRAVLJENJA SO SPREJEMLJIVI NADALJNJE ŠTUDIJE MOGOČIH KOMBINIRANIH ZDRAVIL

21 ŠTUDIJA IDELALISIB IN RITUXIMAB PRI PONOVITVI KLL FURMAN R. & AL ; NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, JAN.2014

22 ZASNOVA ŠTUDIJE

23 Merila Ponovitev KLL Limfadenopatija IZBOR PACIENTOV Zahteva napredovanje KLL < 24 mesecev po zadnjem zdravljenju glede na IWCLL kriterije je zdravljenje upravičeno prisotnost 1 merljive lezije Predhodno zdravljenje 1 terapija, ki je vključevala anti-cd20 protitelo ali 2 predhodni citotoksični zdravljenji Primernost za citotoksično terapijo CIRS > 6 ali očistek kreatinina < 60 ml/min ( 30 ml/min) ali nevtropenija ali trombocitopenija 3./4. stopnje zaradi predhodne mielotoksičnosti Funkcija kostnega mozga anemija katere koli stopnje, nevtropenija in trombocitopenija sta dovoljeni Izid Karnofsky 40

24 ZNAČILNOSTI BOLNIKOV OB IZHODIŠČU Idelalizib + rituksimab (n = 110) Placebo + rituksimab (n = 110) Spol, moški, % Starost, mediana [razpon], leta 71 [48-90] 71 [47-92] Rai stadij 0/I-II/III-IV, % 0/31/64 1/26/66 Čas od diagnoze, mediana, leta 7,9 8,6 Predhodno zdravljenje, mediana [razpon] 3 [1-12] 3 [1-10] Predhodno zdravljenje, zdravilo, % Rituksimab (R) Ciklofosfamid (C) Fludarabin (F) Bendamustin (B) Klorambucil (Chl) Predhodno zdravljenje, režim, % BR FCR R FR Chl 18 15

25 ZNAČILNOSTI BOLNIKOV OB IZHODIŠČU (2) Citopenija, katera koli stopnja, 3./4. stopnja, % Idelalizib + rituksimab (n = 110) Placebo + rituksimab (n = 110) Anemija 76, 6 73, 11 Nevtropenija 34, 17 35, 17 Trombocitopenija 62, 16 62, 29 Absolutno število limfocitov, mediana [razpon], celice, x 1Kμ/l 32 [0-263] 31 [0-399] KLL genetika, % Del 17p/mutacija TP Nemutirani IGHV CIRS rezultat Končen CIRS rezultat, mediana [razpon] 8,5 [3-18] 8 [1-18] Osebe s končnim CIRS rezultatom > 6, % Ocena 1 organski sistema z 3, % Ocenjen očistek kreatinina Mediana [razpon], ml/min 62 [32-161] 67 [23-199] Osebe z ocenjenim očistkom kreatinina < 60 ml/min, % 44 36

26 RAZPOREDITEV BOLNIKOV IN IZPOSTAVLJENOST ZDRAVLJENJU Idelalizib + R Randomizacija bolnikov, n (%) Placebo + R Bolniki, ki so dobili študijsko zdravilo 110 (100) 108 (98) Nadaljevanje s sodelovanjem v študiji 83 (76) 50 (46) Prekinitev sodelovanja v študiji, n (%) 27 (25) 60 (55) Napredovanje bolezni 7 (6) 41 (37) Smrt 5 (5) 9 (8) Neželeni dogodek 5 (5) 6 (6) Odstop od soglasja 9 (8) 3 (3) Odločitev glavnega preiskovalca 1 (1) 1 (1) Izpostavitev, mediana [razpon], meseci Študijsko zdravilo (idelalizib ali placebo) 5,0 [0-17] 3,7 [0-15]

27 PRIMARNI OPAZOVANI DOGODEK: PREŽIVETJE BREZ NAPREDOVANJA BOLEZNI (PFS)

28 PFS ANALIZA PRI DOLOČENIH PODSKUPINAH

29 STOPNJE ODZIVA Celokupni odziv a %, (95 % IZ) (n = 102; 101)* Odziv bezgavk b %, (95% IZ) (n = 102; 101)* Idelalizib + R Placebo + R 77 (68-85) 15 (9-23) 92 (85-97) 6 (2-13) Odgovor organomegalije % Vranica (n = 76; 64)* Jetra (n = 52; 59)* Hematološki odziv % Hemoglobin (n = 59; 57) Nevtrofilci (n = 27; 25)* Trombociti (n = 48, 49)* a ORR, p < 0,0001; b 50 % zmanjšanje vsote zmnožkov premerov (SPD), p < 0,0001; * število ocenjenih bolnikov (idelalizib, placebo)

30 ODZIV BEZGAVK

31 MEDIANA ABSOLUTNEGA ŠTEVILA LIMFOCITOV

32 CELOKUPNO PREŽIVETJE

33 NEŽELENI DOGODKI Kategorija neželenega dogodka, n (%) Idelalizib + R (n = 110) Placebo + R (n = 108) Kateri koli neželeni dogodek 106 (96) 106 (98) Neželeni dogodki 3. stopnje 70 (64) 56 (52) Resni neželeni dogodki 54 (49) 41 (38) Neželeni dogodki, ki so vodili k zmanjšanju odmerka študijskega zdravila Neželeni dogodki, ki so vodili k prekinitvi študijskega zdravila 8 (7) 0 11 (10) 13 (12) Neželeni dogodki, ki so vodili v smrt 3 (3) 12 (11)

34 NEŽELENI DOGODKI 10 % V KATERI KOLI ŠTUDIJSKI SKUPINI Neželeni dogodki, n (%) Idelalizib + rituksimab (n = 110) Placebo + rituksimab (n = 108) Katera koli stopnja 3. stopnja Katera koli stopnja 3. stopnja Bolniki s katerim koli neželenim dogodkom 106 (96) 70 (64) 106 (98) 56 (52) Pireksija 38 (35) 3 (3) 18 (17) 1 (1) Utrujenost 28 (26) 5 (5) 30 (28) 3 (3) Navzea 28 (26) 0 23 (21) 0 Mrzlica 23 (21) 2 (2) 17 (16) 0 Driska* 21 (19) 4 (4) 16 (15) 0 Reakcija, povezana z infundiranjem 21 (19) 0 32 (30) 4 (4) Kašelj 19 (17) 1 (1) 30 (28) 2 (2) Krvavitev** 15 (14) 1 (1) 20 (19) 1 (1) Dispneja 14 (13) 3 (3) 21 (19) 3 (3) Zaprtje 14 (13) 0 12 (11) 0 Bruhanje 14 (13) 0 9 (8) 0 Zmanjšan apetit 13 (12) 0 11 (10) 2 (2) Nočno potenje 12 (11) 0 11 (10) 0 Pljučnica 11 (10) 9 (8) 14 (13) 10 (9) Izpuščaj 11 (10) 1 (1) 5 (5) 0 Glavobol 11 (10) 1 (1) 5 (5) 0 Periferni edemi 11 (10) 0 10 (9) 2 (2) Okužba zgornjih dihal 8 (7) 2 (2) 12 (11) 2 (2) * 3/5 bolnikov s kolitisom na kombinaciji idelalizib + R je poročalo tudi o driski; ** vključuje 16 priporočenih izrazov

35 RESNI NEŽELENI DOGODKI PRI 2 BOLNIKIH NA KOMBINACIJI IDELALIZIB + R Resni neželeni dogodki, n (%) Idelalizib + R (n = 110) Placebo + R (n = 108) Bolniki s katerim koli resnim neželenim dogodkom 54 (49) 41 (38) Pljučnica 10 (9) 11 (10) Pireksija 10 (9) 3 (3) Febrilna nevtropenija 5 (5) 5 (5) Sepsa 5 (5) 3 (3) Pnevmonitis 4 (4) 1 (1) Pljučnica Pneumocystis jirovecii 3 (3) 1 (1) Driska 3 (3) 0 Hiperkalcemija 2 (2) 2 (2) Bolečine v trebuhu 2 (2) 1 (1) Hipoksija 2 (2) 1 (1) Kolitis 2 (2) 0 Globoka venska tromboza 2 (2) 0 Septični sindrom 2 (2) 0 Nevtropenija 2 (2) 0 Nevtropenična sepsa 2 (2) 0 Okužba pljuč 2 (2) 0 Tranzitorna ishemična ataka 2 (2) 0

36 NENORMALNI LABORATORIJSKI IZVIDI Kategorija, n (%) Idelalizib + R (n = 110) Placebo + R (n = 108) Katera koli stopnja 3./4. stopnja Katera koli stopnja 3./4. stopnja Anemija 32 (29) 8 (7) 35 (32) 18 (17) Nevtropenija 66 (60) 41 (37) 55 (51) 29 (27) Trombocitopenija 21 (19) 12 (11) 34 (32) 19 (18) Dvig ALT/AST* 44 (40) 9 (8) 22 (20) 1 (1) *7 od 9 bolnikov v študijski skupini z idelalizibom + R je bilo uspešno ponovno zdravljenih: 3 s 150 mg 2x dnevno, 4 z zmanjšanim odmerkom 100 mg 2x dnevno dvig transaminaze enega bolnika je bil povezan s transformacijo KLL (Richter) v jetrih (napredujoča bolezen)

37 ZAKLJUČEK IDELALIZIB +R JE BOLJ UČINKOVITO KOT R V MONOTERAPIJI ZA ZDRAVLJENJE KLL BOLNIKOV, KI NISO SPOSOBNI KT IN S SLABŠIMI PROGNOSTIČNIMI KAZALCI IDELA +R JE VARNA KRATKOROČNO

38 SMERNICE ZDRAVLJENJA R/R KLL IN R INDOLENTNEGA NHL SMERNICE ESMO 2015 PRIPOROČILA NCCN 2015

39

40

41 NCCN 2015 KLL, NHL

42

43

44

45

46

47

48

49

50

51

52