Priloga I Seznam imen, farmacevtskih oblik, jakosti zdravila, poti uporabe zdravila, imetnikov dovoljenja za promet z zdravilom v državah članicah

Transkripcija

1 Priloga I Seznam imen, farmacevtskih oblik, jakosti zdravila, poti uporabe zdravila, imetnikov dovoljenja za promet z zdravilom v državah članicah 1/41

2 Država članica EU/EGP Avstrija Bolgarija Bolgarija Bolgarija Bolgarija Bolgarija Bolgarija Bolgarija Bolgarija Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom Servier Austria GmbH Mariahilfer Straße 20/5 Vienna 1070 Austria Les Laboratoires Servier, Medica AD Industrial area Sandanski 2800 Bulgaria Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegi Hafnarfjordur Iceland ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse Ulm Germany S.C. Labormed Pharma S.A. 44 B, Theodor Pallady, sector 3 Bucharest Romania Sopharma AD 16 Iliensko shosse str Sofia Bulgaria Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs Saint Priest Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvezdova 1716/2b Prague 4, Czech Republic Ime zdravila Jakost Farmacevtska oblika Pot uporabe zdravila Vastarel - Filmtabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung Preductal MR Prectazidine MR Vascotasin Trimetazidine-ratiopharm Predozone 20 mg obložena tableta Trimductal 20 mg filmsko obložena tableta Trimetazigen MR Apstar 2/41

3 Bolgarija Bolgarija Ciper Ciper Ciper Češka Češka Češka Češka Češka Gedeon Richter Plc. Gyomroi ut H Budapest Hungary Sandoz d.d. Verovskova Ljubljana Slovenia Les Laboratoires Servier Les Laboratoires Servier Les Laboratoires Servier Les Laboratoires Servier Actavis Group PTC ehf., Hafnarfjördur Reykjavikurvegur Hafnarfjördur Iceland Mylan S.A.S 117 Alleé des Parcs , Saint-Priest SANDOZ s.r.o. U Nákladového nádraží Prague Czech Republic Glenmark Pharmaceuticals s.r.o Hvezdova 1716/2b Prague 4, Czech Republic Moduxin MR Trimeluzine VASTAREL 20 mg 20mg filmsko obložena tableta VASTAREL 20mg/ml peroralne kapljice VASTAREL MR PREDUCTAL MR TRIMETAZIDIN ACTAVIS 35 MG TRIMETAZIDIN MYLAN 35 MG TRIMETAZIDIN SANDOZ 35 MG PORTORA 35 MG TABLETY S PRODLOUŽENÝM UVOLŇOVÁNÍM 35mg 35mg 35mg 3/41

4 Češka Danska Estonija Estonija Estonija Estonija Estonija Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. Radlická 3185/1c Prague 5 Czech Republic Les Laboratoires Servier Les Laboratoires Servier Les Laboratoires Servier Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegi Hafnarfjördur Island Teva Pharma B.V. Computerweg DR Utrecht The Netherlands Sandoz d.d. Verovskova 57 SI-1000 Ljubljana Slovenia BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle Colombes Cedex BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle Colombes Cedex TRIMETAZIDIN TEVA RETARD 35 MG Vastarel 20 mg filmsko obložena tableta TRIMETAZIDINE MR SERVIER PREDUCTAL MR TRIMETAZIDINE ACTAVIS TRIMETAZIDINE TEVA 35 MG ZIDMETIN 35mg 35mg 35mg filmsko obložena tableta TRIMETAZIDINE ALMUS 20 mg filmsko obložena tableta TRIMETAZIDINE BIOGARAN 20 mg filmsko obložena tableta 4/41

5 BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle Colombes Cedex BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle Colombes Cedex CRISTERS 22 quai Gallieni Suresnes QUALIMED 117, allée des Parcs Saint-Priest QUALIMED 117, allée des Parcs Saint-Priest Les Laboratoires Servier Les Laboratoires Servier Les Laboratoires Servier VENIPHARM 4, bureaux de la Colline Saint-Cloud VENIPHARM 4, bureaux de la Colline Saint-Cloud TRIMETAZIDINE BIOGARAN 20 mg/ml peroralna raztopina TRIMETAZIDINE BIOGARAN TRIMETAZIDINE CRISTERS 20 mg filmsko obložena tableta TRIMETAZIDINE QUALIMED TRIMETAZIDINE QUALIMED 20 mg/ml peroralne kapljice, raztopina VASTAREL 20 mg filmsko obložena tableta VASTAREL VASTAREL TRANETIZ TRIGEMAX 20 mg/ml peroralne kapljice, raztopina 5/41

6 BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle Colombes Cedex CLL PHARMA Nice Premier - Arénas 455, Promenade des Anglais Nice Cedex 03 SOCIÉTÉ IPSOR GENERIQUES - IGEN 18, avenue des Champs- Elysées Paris LABORATOIRES IPSOR 18 Avenue des Champs Elysees Paris LABORATOIRES IPSOR 18 Avenue des Champs Elysees Paris PLUS PHARMACIE SA 26, boulevard Paul Vaillant- Couturier Ivry-sur-Seine CLL PHARMA Nice Premier - Arénas 455, Promenade des Anglais Nice Cedex 03 TRIMETAZIDINE BGR TRIMETAZIDINE CLL PHARMA TRIMETAZIDINE IGEN 20 mg/ml peroralne kapljice, raztopina TRIMETAZIDINE IPSOR 20 mg filmsko obložena tableta TRIMETAZIDINE IPSOR TRIMETAZIDINE ISOMED 20 mg/ml peroralne kapljice, raztopina TRIMETAZIDINE MILGEN 20 mg filmsko obložena tableta 6/41

7 CLL PHARMA Nice Premier - Arénas 455, Promenade des Anglais Nice Cedex 03 RATIOPHARM GMBH Graf Arco Strasse Ulm Germany SUBSTIPHARM 8, rue Bellini Paris ZYDUS FRANCE 25, rue des Peupliers ZAC Les Hautes Pâtures - Parc d Activités des Peupliers Nanterre ZYDUS FRANCE 25, rue des Peupliers ZAC Les Hautes Pâtures - Parc d Activités des Peupliers Nanterre VENIPHARM 4, bureaux de la Colline Saint-Cloud TEVA SANTE Le Palatin 1 1 cours du Triangle Paris la Défense Cedex TRIMETAZIDINE MILGEN TRIMETAZIDINE RATIOPHARM TRIMETAZIDINE SUBSTIPHARM 20 mg/ml 20 mg/ml peroralne kapljice, raztopina peroralne kapljice, raztopina TRIMETAZIDINE ZYDUS 20 mg filmsko obložena tableta TRIMETAZIDINE ZYDUS 20 mg/ml peroralna raztopina TRIMEVENI TRIMETAZIDINE TEVA 20 mg/ml peroralna raztopina 7/41

8 TEVA SANTE Le Palatin 1 1 cours du Triangle Paris la Défense Cedex TEVA SANTE Le Palatin 1 1 cours du Triangle 9296 Paris la Défense Cedex SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13, boulevard Romain Rolland Paris SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13, boulevard Romain Rolland Paris SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13, boulevard Romain Rolland Paris AJC INVEST 6, rue de la Rochefoucauld Angoulême AJC INVEST 6, rue de la Rochefoucauld Angoulême MYLAN SAS 117, allée des Parcs Saint-Priest TRIMETAZIDINE TEVA 20 mg filmsko obložena tableta TRIMETAZIDINE TEVA TRIMETAZIDINE WINTHROP 20 mg filmsko obložena tableta TRIMETAZIDINE WINTHROP 20 mg/ml peroralna raztopina TRIMETAZIDINE WINTHROP RIMETAZE 20mg filmsko obložena tableta RIMETAZE 20 mg/ml peroralna raztopina TRIMETAZIDINE MYLAN 20 mg filmsko obložena tableta 8/41

9 MYLAN SAS 117, allée des Parcs Saint-Priest MYLAN SAS 117, allée des Parcs Saint-Priest SANDOZ 49, avenue Georges Pompidou Levallois-Perret SANDOZ 49, avenue Georges Pompidou Levallois-Perret ACTAVIS La Boursidière Centre d'affaires Le Plessis Robinson QUALIMED 117, allée des Parcs Saint-Priest PLUS PHARMACIE SA 26, boulevard Paul Vaillant- Couturier Ivry-sur-Seine EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou Boulogne Billancourt Cedex TRIMETAZIDINE MYLAN 20 mg/ml peroralna raztopina TRIMETAZIDINE MYLAN TRIMETAZIDINE SANDOZ 20 mg filmsko obložena tableta TRIMETAZIDINE SANDOZ 20 mg/ml peroralna raztopina TRIMETAZIDINE ACTAVIS 20 mg filmsko obložena tableta TRIMETAZIDINE QUALIMED 20 mg filmsko obložena tableta TRIMETAZIDINE ISOMED 20 mg obložena tableta TRIMETAZIDINE EG 20 mg filmsko obložena tableta 9/41

10 Nemčija EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou Boulogne Billancourt Cedex EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou Boulogne Billancourt Cedex ARROW GENERIQUES 26, avenue Tony Garnier Lyon ARROW GENERIQUES 26, avenue Tony Garnier Lyon RATIOPHARM GMBH Graf Arco Strasse Ulm Germany RATIOPHARM GMBH Graf Arco Strasse Ulm Germany SANDOZ 49, avenue Georges Pompidou Levallois-Perret ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str Ulm Germany TRIMETAZIDINE EG 20 mg/ml peroralna raztopina TRIMETAZIDINE EG TRIMETAZIDINE ARROW TRIMETAZIDINE ARROW TRIMETAZIDINE RATIOPHARM TRIMETAZIDINE RATIOPHARM TRIMETAZIDINE SANDOZ Trimetazidin-ratiopharm 35 mg Retardtabletten 20 mg filmsko obložena tableta 20 mg/ml peroralna raztopina 20 mg obložena tableta 20 mg/ml peroralna raztopina 10/41

11 Nemčija Grčija Grčija Grčija Grčija Grčija Madžarska Madžarska Mepha Investigacao, Desenvolvimento e Fabricacao Farmaceutica, Lda. Lagoas Park, Edificio 5A, Piso Porto Salvo HELP ABEE, Valaoritou 10 Metamorfosi Attikis Greece FOINIXFARM EPE Dervenakion 38 & Sachini Gerakas Greece SERVIER HELLAS PHARMACEUTICALS Ltd, Ethnikis Antistaseos 72 & Agamemnonos Greece SERVIER HELLAS PHARMACEUTICALS Ltd, Ethnikis Antistaseos 72 & Agamemnonos Greece SERVIER HELLAS PHARMACEUTICALS Ltd, Ethnikis Antistaseos 72 & Agamemnonos Greece Richter Gedeon nyrt. Gyömrői út Budapest Hungary Les Laboratoires Servier, Mephatrim Retardtabletten NOVAZIDINE ZIDIN 20mg/ml 20mg/ml peroralne kapljice, raztopina peroralne kapljice, raztopina VASTAREL 20 mg/tab filmsko obložena tableta VASTAREL VASTAREL Moduxin MR Preductal MR 20mg/ml /tab peroralne kapljice, raztopina tableta s kontroliranim 11/41

12 Madžarska Madžarska Madžarska Madžarska Madžarska Madžarska Irska EGIS Gyógyszergyár nyrt. Keresztúri út Budapest Hungary Glenmark Pharmaceuticals s.r.o Hvezdova 1716/2b Prague 4, Czech Republic ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse Ulm Germany Mylan S.A.S 117 Allee des Parcs Saint Priest Actavis Group PTC ehf., Hafnarfjördur Reykjavikurvegur Hafnarfjördur Iceland Sandoz Hungária Kft Budapest Bartók Béla út Magyarország Hungary Servier Laboratories (Ireland) Ltd First Floor, Block 2 West Pier BusinessCampus Old Dunleary Road, Dun Laoghaire Dublin Ireland Adexor MR APSTAR retard tabletta TRIMETAZIDIN- RATIOPHARM retard tabletta TRIMETAZIDINE MYLAN 35 mg retard tabletta VASCOTASIN módosított hatóanyagleadású tabletta TRIMETAZIDINE SANDOZ 35 mg retard tabletta Vastarel 20mg filmsko obložena tableta 12/41

13 Irska Irska Italija Latvija Latvija Latvija Latvija Latvija Servier Laboratories (Ireland) Ltd First Floor, Block 2 West Pier BusinessCampus Old Dunleary Road, Dun Laoghaire Dublin Ireland Servier Laboratories (Ireland) Ltd First Floor, Block 2 West Pier BusinessCampus Old Dunleary Road, Dun Laoghaire Dublin Ireland Istituto Farmaco Biologico Stroder S.R.L. Via di Ripoli, 207V Firenze Italy Gedeon Richter Plc. H-1103 Budapest Gyömrői út Hungary Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegi 76-78, 220 Hafnarfjorður Iceland Les Laboratoires Servier, Les Laboratoires Servier, Teva Pharma B.V. Computerweg 10, 3542 DR Ultrecht The Netherlands Trimetazidine Vastarel 35mg 35mg podaljšanim podaljšanim VASTAREL 20 MG obložena tableta Moduxin ilgstošās darbības tabletes Trimetazidine Actavis ilgstošās darbības tabletes Preductal MR ilgstošās darbības apvalkotās tabletes Trimetazidine MR Servier 35 mg ilgstošās darbības apvalkotās tabletes Trimetazidine Teva ilgstošās darbības tabletes 13/41

14 Latvija Litva Litva Litva Litva Litva Luksemburg Luksemburg Luksemburg Malta Sandoz d.d Verovskova 57, SI-1000 Ljubljana Slovenia Sandoz d.d Verovskova 57, SI-1000 Ljubljana Slovenia Les Laboratoires Servier, Les Laboratoires Servier, Teva Pharma B.V. Computerweg DR Ultrecht The Netherlands Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegi Hafnarfjorður Iceland Les Laboratoires Servier, Les Laboratoires Servier, Les Laboratoires Servier Les Laboratoires Servier, Zidmetin ilgstošās darbības tabletes Zidmetin Preductal MR Trimetazidine MR Servier Trimetazidine-Teva Trimetazidine Actavis Vastarel-20 20mg obložena tableta Vastarel 20 mg/ml kapljice Vastarel-35 35mg VASTAREL 20 mg 20 mg filmsko obložena tableta 14/41

15 Malta Poljska Poljska Poljska Poljska Poljska Poljska Poljska Poljska Les Laboratoires Servier, Ethifarm Sp. z o. o. ul. Hiacyntowa Poznań Poland Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne LEK-AM Sp. z o.o. Ostrzykowizna 14A Zakroczym Poland Pabianickie Zakłady Farmaceutyczne Polfa S.A. Marszałka J. Piłsudskiego 5, Pabianice Poland Les Laboratoires Servier, ANPHARM Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne S.A. ul. Annopol 6B Warszawa Poland Gedeon Richter Polska Sp. z o.o. Graniczna str Grodzisk Mazowiecki Poland ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 Ulm, Germany ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 Ulm, Germany VASTAREL MR Cyto-Protectin MR Trimeductan MR 35mg 35mg Metazydyna 20 mg filmsko obložena tableta Preductal 20 mg filmsko obložena tableta Preductal MR Protevasc SR Trimetaratio 20 mg filmsko obložena tableta Trimetazidine-ratiopharm PR 15/41

16 Poljska Poljska Poljska Poljska ska ska ska Ethifarm Sp. z o. o. ul. Hiacyntowa Poznań Poland Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvezdova 1716/2b Praga 4 CZ Czech Republic Zentiva, k.s. U kabelovny 130 Praga 10, Dolni Mecholupy Dolni Mecholupy Czech Republic Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Austria Servier - Especialidades Farmacêuticas, Lda. Av. António Augusto de Aguiar, Lisboa Servier - Especialidades Farmacêuticas, Lda. Av. António Augusto de Aguiar, Lisboa Sanofi-Aventis - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park, Edifício 7-3º Piso Porto Salvo Cyto-Protectin MR Portora Trimedal Dimesar 35mg Vastarel 20 mg obložena tableta Vastarel 20 mg/ml peroralna raztopina Trimetazidina Zentiva 20 mg obložena tableta 16/41

17 ska ska ska ska ska ska ska Labesfal - Laboratórios Almiro, S.A. Zona Industrial do Lagedo Santiago de Besteiros Mylan, Lda. Rua Doutor António Loureiro Borges, Edíficio Arquiparque 1, R/C Esqº Algés Generis Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus, Amadora Servier - Especialidades Farmacêuticas, Lda. Av. António Augusto de Aguiar, Lisboa Bluepharma Genéricos - Comércio de Medicamentos, S.A. São Martinho do Bispo Coimbra Vida - Produtos Farmacêuticos, S.A. Rua da Estação, 42 - Vala do Carregado Castanheira do Ribatejo Helm, Lda. Estrada Nacional n.º 10, Km 140, Bobadela - Loures Trimetazidina Labesfal 20 mg Comprimidos Revestidos 20 mg obložena tableta Trimetazidina Mylan 20 mg obložena tableta Trimetazidina Generis 20 mg Comprimidos Revestidos Vastarel LM Trimetazidina Bluepharma 20 mg Comprimidos 20 mg obložena tableta 20 mg obložena tableta Trimetazidina Vida 20 mg obložena tableta Trimetazidina Baldacci 20 mg Comprimidos 20 mg obložena tableta 17/41

18 ska ska ska ska ska ska ska Mepha - Investigação, Desenvolvimento e Fabricação Farmacêutica, Lda. Lagoas Park, Edifício 5 A - Piso Porto Salvo Jaba Recordati, S. A. Lagoas Park, Edificio 5, Torre C, Piso Porto Salvo Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda Lagoas Park, Edifício 1-3º Porto Salvo Les Laboratoires Servier Cinfa, Lda. Av.Tomás Ribeiro, 43 - Bloco 1, 4º B - Edifício Neopark Carnaxide Ratiopharm - Comércio e Indústria de Produtos Farmacêuticos, Lda. Rua Quinta do Pinheiro - Edifício Tejo - 6º Piso Carnaxide Ratiopharm - Comércio e Indústria de Produtos Farmacêuticos, Lda. Rua Quinta do Pinheiro - Edifício Tejo - 6º Piso Carnaxide Trimetazidina Mepha 20 mg Comprimidos Revestidos Trimetazidina Jaba 20 mg Comprimidos revestidos 20 mg obložena tableta 20 mg obložena tableta Trimetazidina Teva 20 mg obložena tableta Tacirel LM Trimetazidina Cinfa 20 mg Comprimidos revestidos por película 20 mg filmsko obložena tableta Trimetazidina Ratiopharm 20 mg filmsko obložena tableta Trimetazidina Ratiopharm 18/41

19 ska ska ska ska ska ska ska Generis Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus, Amadora Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda Lagoas Park, Edifício 1-3º Porto Salvo Labesfal - Laboratórios Almiro, S.A. Zona Industrial do Lagedo Santiago de Besteiros Sandoz Farmacêutica, Lda. Alameda da Beloura, Edifício 1, 2º - Escritório Sintra Mepha - Investigação, Desenvolvimento e Fabricação Farmacêutica, Lda. Lagoas Park, Edifício 5 A - Piso Porto Salvo Bluepharma Genéricos - Comércio de Medicamentos, S.A. São Martinho do Bispo Coimbra Sandoz Farmacêutica, Lda. Alameda da Beloura, Edifício 1, 2º - Escritório Sintra Trimetazidina Generis Trimetazidina Teva Trimetazidina Labesfal Trimetazidina Sandoz Trimetazidina Mepha LP Trimetazidina Bluepharma LP Trimetazidina Itraxel 19/41

20 ska ska ska Romunija Romunija Romunija Romunija Romunija Pharmakern - Produtos Farmacêuticos, Sociedade Unipessoal, Lda. Edifício Atlas II, Av. José Gomes Ferreira, N.º 11-3º, Sala 31 - Miraflores Algés Mylan, Lda. Rua Doutor António Loureiro Borges, Edíficio Arquiparque 1, R/C Esqº Algés Sanofi-Aventis - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park, Edifício 7-3º Piso Porto Salvo MYLAN S.A.S. 117, Allée des Parcs Saint Priest S.C. TERAPIA S.A. Str. Fabricii nr. 124 Cluj Napoca România S.C. TERAPIA S.A. Str. Fabricii nr. 124 Cluj Napoca România S.C. VIM SPECTRUM S.R.L., Şos. Sighişoarei nr. 409, Sat Corunca, Com. Livezeni Jud. Mureş România Les Laboratoires Servier, Lupamadazine Trimetazidina Mylan Zilutra Trimetazidina Mylan DILATAN MR, comprimate filmate cu eliberare modificată, DILATAN 20 mg, comprimate filmate, 20 mg TRIMETAZIDIN VIM SPECTRUM 20 mg, capsule PREDUCTAL MR, comprimate filmate cu eliberare modificată 20 mg filmsko obložena tableta 20 mg kapsula 20/41

21 Romunija Romunija Romunija Romunija Romunija Romunija Romunija Romunija Romunija Les Laboratoires Servier, GEDEON RICHTER ROMÂNIA S. A. Str. Cuza - Vodă nr Târgu Mureş România GEDEON RICHTER ROMÂNIA S. A. Str. Cuza - Vodă nr Târgu Mureş România S.C. TERAPIA S.A. Str. Fabricii nr. 124 Cluj Napoca România LABORMED PHARMA S.A. Bd. Theodor Pallady nr. 44B sector 3, Bucureşti România LABORMED PHARMA S.A. Bd. Theodor Pallady nr. 44B sector 3, Bucureşti România LABORMED PHARMA S.A. Bd. Theodor Pallady nr. 44B sector 3, Bucureşti România LABORMED PHARMA S.A. Bd. Theodor Pallady nr. 44B sector 3, Bucureşti România GLENMARK PHARMACEUTICALS s.r.o. Hvezdova 1716/2b, Prague 4, Czech Republic PREDUCTAL 20 mg, comprimate filmate MODUXIN MR, comprimate filmate cu eliberare prelungită MODUXIN 20 mg, comprimate filmate TRIMETAZIDINA 20 mg, drajeuri TRIMETAZIDINǍ LPH 35mg, comprimate filmate cu eliberare modificată TRIMETAZIDINǍ LPH 20 mg, comprimate filmate Oxcardin 20 mg, comprimate filmate Oxcardin MR 35mg, comprimate filmate cu eliberare modificată APSTAR comprimate cu eliberare prelungită 20 mg filmsko obložena tableta 20 mg filmsko obložena tableta 20 mg obložena tableta 20 mg filmsko obložena tableta 20 mg filmsko obložena tableta 21/41

22 Romunija Slovaška Slovaška Slovaška Slovaška Slovaška Slovaška Slovaška Slovaška Slovaška S.C.SANDOZ S.R.L. Str. Livezeni nr. 7A Târgu Mureş România ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse Ulm Germany ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse Ulm Germany PRO.MED.CS PRAHA a.s. Telčská Praha Czech Republic EGIS Pharmaceuticals PLC Keresztúri út 30-38, 1106 Budapest Hungary Les Laboratoires Servier, Mylan S.A.S 117, Allée des Parcs Saint Priest Deml Group s.r.o. Jeneweinova 51a Brno Czech Republic Actavis Group PTC ehf Reykjavkurvegi Hafnarfiroi Iceland Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvezdova 1716/2b Praha 4 Czech Republic TRIMELUZINE comprimate cu eliberare prelungită Trimetazidin-ratiopharm 20 mg Trimetazidin ratiopharm retard 20 mg filmsko obložena tableta Angitrim 20 mg filmsko obložena tableta Adexor 20 mg filmsko obložena tableta PREDUCTAL MR Trimetazidin Mylan Trimetazidin - DemlGroup PR Vascotazin Apstar tablety s predĺženým uvoľňovaním podaljšanim 22/41

23 Slovenija Slovenija Španija Španija Španija Španija Španija Španija Servier Pharma d.o.o. Pot k sejmiscu 33 SI-1231 Ljubljana Crnuce Slovenia Servier Pharma d.o.o. Pot k sejmiscu 33 SI-1231 Ljubljana Crnuce Slovenia LABORATORIOS DAVUR, S.L. C/ Teide, 4- planta baja Polígono Empresarial La Marina San Sebastian de los Reyes (MADRID) Spain RIMAFAR, S.L. Polígono Industrial Malpica Calle C, Nº ZARAGOZA Spain RATIOPHARM ESPAÑA, S.A. Avda. Burgos, 16 D-5ª planta MADRID Spain DANVAL, S.A. Avda. de los Madroños, Madrid Spain DANVAL, S.A. Avda. de los Madroños, Madrid Spain LABORATORIOS CINFA, S.A. C/ Olaz-Chipi, 10 Polígono Industrial Areta Huarte (PAMPLONA) Spain PREDUCTAL MR filmsko oblozene tablete s prirejenim sproscanjem TRIMETAZIDIN SERVIER 35 mg filmsko obložene tablete s TRIMETAZIDINA DAVUR 20 mg comprimidos recubiertos EFG TRIMETAZIDINA RIMAFAR 20 mg comprimidos recubiertos EFG TRIMETAZIDINA RATIOPHARM 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG IDAPTAN 20 mg comprimidos recubiertos con película IDAPTAN 20 mg/ml solución oral TRIMETAZIDINA CINFA 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG 20 mg filmsko obložena tableta 20 mg filmsko obložena tableta 20 mg filmsko obložena tableta 20 mg filmsko obložena tableta 20 mg/ml peroralna raztopina 20 mg filmsko obložena tableta 23/41

24 Španija PENSA PHARMA, S.A.U. C/ Jorge Comín (Médico Pediatra) 3-bajos Valencia Spain TRIMETAZIDINA PENSA 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG 20 mg filmsko obložena tableta 24/41

25 Priloga II Znanstveni zaključki in podlaga za spremembo pogojev dovoljenj za promet z zdravilom 25/41

26 Znanstveni zaključki Splošni povzetek znanstvenega vrednotenja zdravil, ki vsebujejo trimetazidin (glejte Prilogo I) Trimetazidin (TMZ) je presnovno zdravilo z nalogo zaščititi pred ishemijo s povečanjem presnove glukoze maščobnih kislin. Mehanizem delovanja je delno posledica učinka na celično presnovo. Z znižanjem oksidacije maščobnih kislin na ravni 3-ketoacil koencim A tiolaze pospeši oksidacijo glukoze, kar izboljša uporabo energetskih rezerv celice v primeru ishemije. Trimetazidin nima hemodinamskega učinka na krvni tlak ali srčni utrip. Zdravila, ki vsebujejo trimetazidin, so indicirana za profilaktično zdravljenje krize zaradi angine pektoris, pomožno simptomatsko zdravljenje vrtoglavice in tinitusa ter pomožno zdravljenje zmanjšane ostrine vida in motenj vidnega polja zaradi ožilja. Zdravila, ki vsebujejo trimetazidin, so odobrena v 21 državah članicah Evropske unije. Najprej so bila odobrena v Franciji leta 1978 in so v EU na voljo v treh različnih farmacevtskih oblikah: 20 mg tablete, 20 mg/ml peroralna raztopina in tablete s. Dne 22. aprila 2011 je CHMP zaprosila za mnenje v skladu s členom 31 Direktive 2001/83/ES o tem, ali naj se dovoljenje za promet z zdravili, ki vsebujejo trimetazidin, ohrani, spremeni, začasno odvzame ali umakne zaradi vse več poročil o parkinsonovi bolezni. Opozoriti je treba, da so vsi podatki, predloženi in ocenjeni v tej napotitvi, na novo razpoložljivi podatki od prve odobritve trimetazidina. UČINKOVITOST Angina pektoris Klinične izkušnje s trimetazidinom segajo v zgodnja sedemdeseta leta. CHMP je za to indikacijo upošteval vse predložene študije. Vendar pa so študija TRIMPOL-II (2001), študija, ki jo je opravil Sellier (2003), in revidirani podatki študije VASCO (2011) tiste študije, iz katerih so razvidni dokazi v podporo dodatni indikaciji trimetazidina pri simptomatskih bolnikih z angino pektoris. Ti podatki podpirajo učinkovitost trimetazidina kot dodatnega zdravila k zaviralcem receptorjev beta. Prav tako študiji avtorja Manchanda (1997 in 2003) in štiri druge manjše študije podpirajo učinkovitost trimetazidina kot dodatnega zdravila k zaviralcem kalcijevih kanalčkov. V randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji s 426 bolniki (TRIMPOL-II) je trimetazidin (60 mg/dan), dodajan 100 miligramom metoprolola na dan (50 mg dvakrat na dan) za 12 tednov, v primerjavi s placebom značilno izboljšal statistične parametre testov vadbe in klinične simptome: skupno trajanje vadbe +20,1 s, p = 0,023, skupna obremenitev +0,54 METs; p = 0,001, čas do 1-mm znižanje spojnice ST +33,4 s; p = 0,003, čas do nastopa angine pektoris +33,9 s; p <0,001, napadi angine pektoris/teden -0,73; p = 0,014 in poraba kratkodelujočih nitratov/teden -0,63; p = 0,032, brez hemodinamskih sprememb. Študija TRIMPOL-II je pokazala, da trimetazidin značilno izboljša vadbeno zmogljivost in miokardno ishemijo zaradi vadbe, če se ga doda metoprololu. Opozoriti je treba, da je bila študija opravljena z Bruceovim protokolom, za katerega je znano, da podcenjuje učinke zdravljenja z zdravili v primerjavi s prilagojenim Bruceovim protokolom. Rezultati študije se lahko zato obravnavajo kot konservativni v smislu obsega učinka trimetazidina. Čeprav metodologija, ki jo je imetnik dovoljenja za promet z zdravilom uporabil, ni povsem v skladu s trenutno sprejetimi standardi, ni videti večjih pristranskosti, ki bi vplivale na razlago rezultatov študije, vse analize pa kažejo na koristne učinke trimetazidina, kombiniranega z metoprololom, na prenašanje vadbe, miokardno ishemijo in klinične simptome. Post hoc analiza študije z 298 bolniki, ki so prejemali trimetazidin, v 26/41

27 glavnem v kombinaciji z metoprololom, je skladna in koristna za boljšo oceno učinka trimetazidina pri populaciji bolnikov, ki jih je pogosto težko zdraviti s hemodinamskimi zdravili. Pomembno je, da je bila učinkovitost potrjena tako pri bolnikih z največjim odmerkom metoprolola kot pri bolnikih s ponavljajočo se angino pektoris. Cilj študije avtorja Sellier (2003) je bil oceniti učinkovitost kombinacije trimetazidina MR 70 mg/dan pri bolnikih z angino pektoris, pri katerih ni bil dosežen ustrezen nadzor z atenololom 50 mg/dan po dveh mesecih zdravljenja. 223 bolnikov je bilo randomiziranih v to dvojno slepo, s placebom kontrolirano študijo, v kateri so 50 mg atenolola (enkrat na dan) dodajali trimetazidina v obliki tablet s (dvakrat na dan) v obdobju 8 tednov. To je pri podskupini bolnikov (št. = 173) 12 ur po prejemu zdravila povzročilo znatno zvišanje (+34,4s; p = 0,03) časa do 1-mm znižanja spojnice ST v vadbenih testih v primerjavi s placebom. Pomembna razlika se je pokazala tudi v času do pojava angine pektoris (p = 0,049). Za druge sekundarne opazovane dogodke (skupno trajanje vadbe, skupna obremenitev in klinične opazovane dogodke) ni bilo mogoče opaziti pomembnih razlik med skupinama. Za prikaz koristi pri dnevnih epizodah angine pektoris je pomembno ustrezno oceniti izhodiščni pojav angine pektoris in uporabo podjezičnega nitrata terizračunati velikost vzorca na podlagi pričakovanega učinka zdravljenja. Študija avtorja Sellier je bila študija vadbe, ki v primarni zasnovi ni vsebovala ocene kliničnih parametrov. Študija se obravnava kot ustrezna le za prikaz učinkovitosti trimetazidina glede na primarni opazovani dogodek, čas do pojava angine pektoris, saj pomembnih razlik med skupinama za druge sekundarne opazovane dogodke ni bilo mogoče ugotoviti (skupno trajanje vadbe, skupna obremenitev in klinični opazovani dogodki). Pri 1962 bolnikih so opravili trimesečno, randomizirano, dvojno slepo študijo (študija VASCO, 2011), v kateri so preskušali atenolol 50 mg/danskupaj z dvema odmerkoma trimetazidina (70 mg/dan in 140 mg/dan) v primerjavi s placebom. V celotni populaciji, ki vključuje asimptomatske in simptomatske bolnike, trimetazidin ni pokazal koristi za ergometrične (skupno trajanje vadbe, čas do 1-mm znižanja spojnice ST in čas do nastopa angine pektoris) in klinične opazovane dogodke. Vendar pa je v podskupini simptomatskih bolnikov (št. = 1574) trimetazidin (140 mg) pomembno izboljšal skupno trajanje vadbe (+23,8 s v primerjavi s +13,1 s za placebo; p = 0,001) in čas do nastopa angine pektoris (+46,3 s v primerjavi s +32,5 s za placebo; p = 0,005). Študijo VASCO so izvedli pri simptomatskih in asimptomatskih bolnikih s kronično ishemično boleznijo srca. Manj kot 50 % bolnikov, vključenih v študijo VASCO, je imelo kronično stabilno angino pektoris, kljub verjetni koronarni arterijski bolezni. Prisotnost stabilne angine pektoris je osrednji vključitveni kriterij, saj opredeljuje ciljno populacijo za uporabo zdravil proti angini pektoris. Znano je, da asimptomatski bolniki z dokazano koronarno arterijsko boleznijo morda nimajo inducibilne ishemije in da zdravljenje proti angini pektoris pri teh bolnikih nima učinka na izboljšanje vadbene zmogljivosti. Študija VASCO je pokazala pomembno razliko v učinkih na ergometrične parametre med najvišjimi odmerki trimetazidina (140 mg) in placebom v skupini simptomatskih bolnikov. Analizo, ki jo je opravil imetnik dovoljenja za promet z zdravilom, je neodvisno ponovil Italijanski zdravstveni inštitut (ISS Italian Institutes of Health). Slednja je pokazala, da je pri bolnikih s kronično stabilno angino pektoris, ki so trimetazidin prejemali kot dodatek k atenololu, pomembno izboljšal vadbeno toleranco (p < 0,01), čas do 1-mm znižanja spojnice ST in čas do pojava angine pektoris. Izboljšanje primarnega opazovanega dogodka s trimetazidinom so opazili v združeni analizi bolnikov, ki so prejemali 35 in 70 mg dvakrat na dan in v analizi bolnikov, ki so prejemali dvakrat na dan ali 70 mg dvakrat na dan. Učinkovitost trimetazidina je povzeta tudi v nedavni omrežni metaanalizi, v katero je bilo vključenih 358 kliničnih preskušanj in bolnikov. Pokazalo se je, da je učinek trimetazidina zelo podoben zdravilom proti angini pektoris, ki ne znižujejo srčnega utripa: nikorandilu, 27/41

28 ranolazinu, dolgodelujočim nitratom in dihidropiridinom, z manj kot nekaj sekundami razlike v ergonomskih parametrih testov vadbene tolerance. Učinkovitost trimetazidina je zadostno dokazana kot dodatno zdravljenje h kratkotrajnemu ali srednje dolgemu (tedni/meseci) zdravljenju simptomatskih bolnikov z angino pektoris, pri katerih ni dosežen ustrezen nadzor ali ki ne prenašajo zdravil prve izbire proti angini pektoris. CHMP meni, da je revidirana indikacija v skladu z znanstvenimi dokazi, ki so trenutno na voljo za trimetazidin kot dodatno zdravljenje. Podpirajo jo tudi preskušanja, ki so postala razpoložljiva po prvotni odobritvi, za katera se meni, da so ustrezne metodološke kakovosti, ter metaanalize, pri katerih so prišli do podobnih zaključkov. Nedavne raziskave pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo so pokazale, da večina bolnikov z angino pektoris ne prejema ustreznega zdravljenja proti njej zaradi hemodinamskega neprenašanja ali kronotropne inkompetence. Zato lahko trimetazidin kot dodatno zdravljenje predstavlja možno zdravilo, ki se uporablja v povezavi z zdravili proti angini pektoris, ki so prva izbira zdravljenja, zlasti pri bolnikih, pri katerih ni mogoče doseči ustreznega nadzora simptomov z drugimi zdravili proti angini pektoris v monoterapiji zaradi hemodinamskega neprenašanja ali kronotropne inkompetence. Otologija ušesa, nos in grlo (ORL) V odgovor na zahtevek CHMP v zvezi s ponovno ocenitvijo razmerja med tveganji in koristmi za trimetazidin (vse oblike in odmerki) za indikacije ORL je bilo predloženih ali predstavljenih kot reference v literaturi 9 kliničnih študij (Wayoff, 1984; Sterkers, 2001; Vitte, 2002; Haguenauer, 1980; Kluyskens, 1990; Martini, 1990; Morgon 1990; Coyas 1990 in študija kohlee v Franciji, 2009 v podporo varnosti, saj cilj učinkovitosti ni bil dosežen). Večina študij je vključevala bolnike, ki so imeli zelo raznolike patologije različnih stopenj resnosti z odsotnostjo predhodne stratifikacije teh patologij in z zelo omejenim trajanjem zdravljenja (med 2 in 3 meseci), kar ni bilo v skladu s tem, kar seza te patologije zahteva, saj je potrebno dolgotrajno zdravljenje. Med temi študijami je bilo pet študij izvedenih s placebom, vključno z dodatno študijo, ki jo je leta 1990 objavil Coyas. Vsaka študija je na splošno zajemala več ciljev (farmakodinamičnih ali kliničnih ocenitev). Mešali so tudi patologije ORL in simptomatiko različnih etiologij, kot so tinitus, različne vrste vrtoglavice ali gluhota. Glavne študije, opravljene s placebom, so bile študija Wayoff (tinitus, vrtoglavica, izguba sluha) in študija Morgon (tinitus). V tej študijah so rezultati pogosto predstavljeni tako, da so statistično v korist trimetazidina, vendar so sporni zaradi uporabljene metodologije. Dve dodatni, pred kratkim opravljeni študiji, sta se osredotočili na vrtoglavico, vendar raziskovalna narava študije Sterkers (2001) in izjemno majhna vključena populacija (28 bolnikov) poročanim rezultatom ne dajeta nobene dokazne teže. Tudi študija Vitte (2002) je vsebovala enake metodološke šibkosti kot študiji Wayoff in Morgon. Majhni študiji Sterckers in Vitte sta nakazovali ugodne rezultate iz Vprašalnika o težavah zaradi vrtoglavice (Dizziness Handicap Inventory questionnaire). Ti rezultati so bili združeni brez potrditve ugodnih učinkov. V treh študijah so zdravilo primerjali z betahistinom (Haguenauer, 1980; Kluyskens, 1990; Martini, 1990), da bi dokazali klinične koristi trimetazidina pri zdravljenju vrtoglavice. Nobena od teh treh študij ni bila vnaprej označena kot študija enakovrednosti. Zato rezultati, predstavljeni v podporo podobni učinkovitosti, kot jo ima trimetazidin, niso zanesljivi. Zato vsi ti elementi, ki so bili izpeljani po datumu odobritve, ne kažejo ustreznih kliničnih koristi trimetazidina za bolnike s tinitusom, vrtoglavico ali izgubo sluha. Podatki, predloženi za trimetazidin v zvezi z indikacijami ORL, torej ne zadoščajo za podporo dokazov o ustreznih kliničnih koristih za bolnike s, simptomatiko tinitusa, vrtoglavice ali izgube sluha, na katere ciljajo terapevtske indikacije ORL, ki jih trenutno vsebujejo dovoljenja za promet z zdravilom v Evropi. Študije kažejo na omejeno metodologijo na področju ORL in ne potrjujejo trenutne raziskovalne metodologije, ki uporablja osnovna statistična načela za metodologijo v 28/41

29 kliničnih preskušanjih. Od desetih predloženih študij jih devet ne uporablja ustreznih metodoloških načel, ki so potrebna za dokazovanje učinkovitosti. Zato predložena dokumentacija, ob upoštevanju teh metodoloških slabosti, ne zadošča za zaključek, da ima trimetazidin dokazane ustrezne klinične koristi kot dodatno simptomatsko zdravljenje za vrtoglavico, tinitus ali izgubo sluha. CHMP je zaključil, da omejeni podatki iz kliničnih preskušanj, predloženi za indikacijo ORL, ne zadoščajo za podporo dokazov ustreznih kliničnih koristi trimetazidina za bolnike, ki imajo tinitus, vrtoglavico ali izgubo sluha, zato ni mogoče podpreti trenutno registrirane indikacije ORL ali na novo vloženih indikacij. Oftalmologija V odziv na zahtevek CHMP za ponovno ocenitev razmerja med tveganji in koristmi trimetazidina (vse oblike in odmerki) za oftalmološke indikacije je bil predložen paket devetih študij. Osem izmed njih vključuje bolnike z zelo heterogenimi patologijami različnih stopenj resnosti z odsotnostjo predhodne stratifikacije teh patologij in kratkim časom zdravljenja (med 2 in 6 meseci), vendar pa je znano, da te patologije napredujejo počasi in da jih je treba dolgo zdraviti. Te patologije na koncu privedejo do slepote. Večina oftalmoloških kliničnih preskušanj s trimetazidinom je bilo izvedenih z jakostjo 20 mg, vendar so bili v nekaterih študijah uporabljeni manjši dnevni odmerki (20 mg in 40 mg/dan) od priporočenih v trenutno odobrenem dovoljenju za promet z zdravilom (60 mg ali 70 mg), kar je tudi meja za te študije, zlasti pri dokumentiranju varnosti pri registriranem odmerku. Med temi devetimi študijami so bile tri neprimerjalne (Guillaumat, 1982; Millara, 1988; Nowak, 2007); tri so bile primerjalne s kratkim trajanjem (do 3 mesece) in izvedene s primerjanjem z zdravili, ki so se takrat uporabljala, npr. cinarizin, piridoksilat, ki za oftalmologe niso več zdravila izbire za zdravljenje ali preprečevanje bolezni retine ali glavkoma; dve študiji sta bili izvedeni s primerjanjem s placebom (Couderc, 1984 in Aron-Rosa, 1988). Končno, najnovejša študija, v kateri so uporabljali ustrezno metodologijo, je bila predložena le za namene varnosti, saj cilj učinkovitosti ni bil dosežen ( ARMD 2, 2008). Klinične študije, ki podpirajo področje oftalmologije, vsebujejo velike metodološke napake. Neprimerjalna narava treh študij, opravljenih pri bolnikih s heterogenimi boleznimi oči, ni omogočala sklepanja na obstoj kliničnih koristi. Tri kratkotrajne študije (do 3 mesece), v katerih so primerjali referenčno zdravilo, ki se je takrat uporabljalo (npr. cinarizin, piridoksilat), so vključevale majhno količino bolnikov z zelo heterogenimi ali slabo opisanimi patologijami (št. = 19 za študijo Cornand (1982), št. = 24 za študijocordella (1982) in št. = 8 za študijo Perdriel (1988)). V teh študijah so bile tudi druge specifične pomanjkljivosti: študija Cordella (v primerjavi s cinarizinom) ni vključevala primerjave med skupinami. Nadalje pri statističnih analizah številne primerjave niso bile upoštevane, kriteriji pa niso bili predstavljeni hierarhično, zato taka primerjava nima nobene prikazne vrednosti; in nazadnje, v elektroretinografski študiji avtorja Perdriel z enim odmerkom (v primerjavi s piridoksilatom) je bila uporabljena intravenska oblika trimetazidina 20 mg za injiciranje, ki ni odobrena. Najnovejša študija, izvedena s trimetazidinom iz leta 1999 (, ARMD 2), zajema večje število bolnikov, ki so jih spremljali 3 do 5 let. Rezultati te študije niso izpostavili nobenih kliničnih koristi trimetazidina v primerjavi s placebom pri preprečevanju bilateralizacije horoidne neovaskularizacije pri bolnikih s starostno makularno degeneracijo, kar je bil načelni kriterij ovrednotenja, izbran za dokazovanje kliničnih koristi trimetazidina pri upočasnitvi napredovanja starostne makularne degeneracije. 29/41

30 Na podlagi podatkov, predloženih za oftalmološke indikacije, je CHMP menil, da dokazi ne izpolnjujejo zahtev in kriterijev za ocenitev učinkovitosti, ki se trenutno zahtevajo za te patologije. Predloženi podatki, ki primerjajo trimetazidin s placebom ali drugim referenčnim zdravilom ali ki temeljijo na kohortah brez primerjalnega zdravila, ne zadoščajo za dokaz pomembnih kliničnih koristi trimetazidina pri dodatnem zdravljenju motenj ostrine vida in vidnega polja zaradi ožilja. CHMP je zaključil, da po oceni vseh teh študij učinkovitost trimetazidina za oftalmološko indikacijo ni dokazana. VARNOST Študija predpisovanja v Franciji je pokazala, da so trimetazidin predpisovali bolnikom za kardiovaskularne indikacije v 45,3 % primerov, za ORL indikacije v 30 % primerov in za oftalmološke indikacije v 0,4 % primerov. V 24,3 % primerov indikacija ni bila znana. Bolniki s kardiovaskularnim profilom so bili precej starejši (povprečna starost: 74,8 let) kot bolniki z oftalmološkim (70,3 leta) in ORL profilom (63,5 let). Glavni opredeljeni resni neželeni učinek zdravila je povezan s parkinsonovim sindromom in povezanimi simptomi. To tveganje je bilo opredeljeno v obdobju trženja in v literaturi na podlagi: pozitivnega okrevanja od simptomov parkinsonove bolezni po prenehanju uporabe trimetazidina, ponovitve simptomov pri ponovni uporabi, značilno višjega sočasnega predpisovanja zdravil proti parkinsonovi bolezni v skupini s trimetazidinom v primerjavi s kontrolno skupino (študija IMS) in značilno višjega števila bolnikov, ki začnejo po uvedbi trimetazidina uporabljati zdravila proti parkinsonovi bolezni v primerjavi s kontrolno skupino (študija IMS). Na podlagi podatkov o prodaji je najbolj izpostavljena populacija bolnikov, starih več kot 75 let, ki so se zelo dolgo zdravili, pretežno za kardiološke indikacije. Stopnja poročanja parkinsonovega sindroma, ki je najverjetneje povezana s trimetazidinom, je v zadnjih 8 letih stabilna,kljub povečanju števila spontanih poročil parkinsonovega sindroma in povezanih simptomov od leta Potrjeno je, da je obolevnost za ekstrapiramidalnimi simptomi, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so prejemali trimetazidin, nizka (pojavnost 0,36/ bolnikov/let) in da so ti na splošno po prenehanju uporabe trimetazidin reverzibilni. Vendar pa so imeli nekateri bolniki simptome, ki so bili po umiku trimetazidina le delno reverzibilni, povezave s trimetazidinom pa v nekaterih primerih nereverzibilnih sindromov ni mogoče izključiti. Ob upoštevanju vseh trenutno razpoložljivih podatkov je CHMP sklenil, da morajo biti zdravila, ki vsebujejo trimetazidin, kontraindicirana pri bolnikih s parkinsonovo boleznijo, simptomi parkinsonove bolezni, tremorji, sindromom nemirnih nog in drugimi povezanimi motnjami gibanja. Poleg tega je treba povzetek glavnih značilnosti zdravila popraviti tako, da bo vsebovalo opozorilo o parkinsonizmu zaradi trimetazidina, njegovo diagnozo in zdravljenje. Te spremembe se smatrajo za zadostne za upravljanje s tveganjem simptomov pakinsonove bolezni in tremorjev. Pri starejših bolnikih je izpostavljenost trimetazidinu lahko večja zaradi starostno pogojenega poslabšanja delovanja ledvic. Populacijski farmakokinetični podatki kažejo, da so resni neželeni učinki bolj pogosti pri starejših zdravljenih bolnikih z visokimi koncentracijami trimetazidina v plazmi. Farmakokinetična študija Emeriau je pokazala visoke koncentracije trimetazidina v plazmi pri starejših bolnikih, ki so prejemali običajni odmerek dvakrat na dan. Povzetek glavnih značilnosti zdravila je bil ustrezno spremenjen in zdaj vključuje informacije o odmerjanju pri starejših bolnikih in bolnikih z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina [30 60] ml/min). Poleg tega je bilo dogovorjeno, da imetnik dovoljenja za promet z zdravilom opravi farmakokinetično študijo, da razišče učinke okvare ledvic in starosti na varnostni profil trimetazidina. 30/41

31 Ob upoštevanju vseh trenutno razpoložljivih podatkov je CHMP zaključil, da morajo biti zdravila, ki vsebujejo trimetazidin, kontraindicirana pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min). Med napotitvenim postopkom so bili izpostavljeni nekateri novi možni, zelo redki in reverzibilni neželeni učinki, vključno s trombocitopenijo, agranulocitozo in jetrno disfunkcijo, ki so bili vključeni v načrt obvladovanja tveganja (RMP) in navedeni v ustreznih poglavjih povzetka glavnih značilnosti zdravila. Predlagana multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana dolgoročna študija bolnikov po perkutani koronarni intervenciji ter prospektivna in primerjalna kohortna študija za ocenitev obolevnosti za ekstrapiramidalnim sindromom pri bolnikih, ki prejemajo trimetazidin, sta morda ustrezni za razrešitev pomislekov o dolgoročni učinkovitosti in varnosti trimetazidina. CHMP je zahteval, da se opravi študija varnosti po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom, z namenom da se naslovijo vsa pomembna, možna in opredeljena tveganja, zlasti parkinsonizem, in študija uporabe zdravila, da se lahko nadzoruje, ali so ukrepi za zmanjšanje tveganja, uvedeni kot rezultat napotitvenega postopka, učinkoviti. Skupni zaključek CHMP je po oceni na novo razpoložljivih podatkov zaključil, da koristi še naprej odtehtajo tveganja pri bolnikih z angino pektoris, vendar pa je treba zdravljenje omejiti na dodatno zdravljenje k že obstoječemu pri bolnikih, pri katerih angina pektoris ni pod ustreznim nadzorom ali ki drugih zdravil ne prenašajo. Novo predlagano besedilo za indikacijo angine pektoris je v skladu z ocenjenimi razpoložljivimi podatki o učinkovitosti in varnosti. Za preostali dve indikaciji simptomatskega zdravljenja tinitusa, vrtoglavice in motenj vidnega polja je CHMP sklenil, da ob upoštevanju na novo razpoložljivih podatkov o varnosti in zelo omejene učinkovitosti koristi ne odtehtajo več tveganj v običajnih pogojih uporabe, zato je treba ti terapevtski indikaciji črtati. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina [30 60] ml/min) je bil v povzetek glavnih značilnosti zdravila dodan priporočeni odmerek. Pri starejših bolnikih je izpostavljenost trimetazidinu večja zaradi starostno pogojenega poslabšanja delovanja ledvic. Pri starejših bolnikih je treba odmerek titrirati previdno. Ob upoštevanju vseh trenutno razpoložljivih podatkov je CHMP zaključil, da je treba trimetazidin kontraindicirati pri bolnikih s parkinsonovo boleznijo, simptomi parkinsonove bolezni, tremorji, sindromom nemirnih nog in drugimi povezanimi motnjami gibanja ter pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min). CHMP se je strinjal, da lahko trimetazidin povzroči ali poslabša simptome parkinsonove bolezni (tremor, akinezija, hipertonija), zato so zlasti pri starejših bolnikih potrebne redne preiskave. V primeru dvoma je treba bolnike napotiti k nevrologu na ustrezne preiskave. Pri pojavu motenj gibanja, kot so simptomi parkinsonove bolezni, sindrom nemirnih nog, tremorji in nestabilna hoja, je treba dokončno ukiniti uporabo trimetazidina. Ti pojavi so redki in običajno reverzibilni po prekinitvi zdravljenja. Pri večini bolnikov, ki so okrevali, so simptomi izginili v roku štirih mesecev po prenehanju uporabe trimetazidina. Če simptomi parkinsonove bolezni več kot štiri mesece po prekinitvi uporabe zdravila ne izginejo, se je treba posvetovati z nevrologom. Previdnost je potrebna pri predpisovanju trimetazidina bolnikom, pri katerih je pričakovana večja izpostavljenost zaradi zmerne okvare ledvic ali pri starejših bolnikih, starih več kot 75 let. CHMP je odobril neposredno obvestilo zdravstvenim delavcem (Dear Healthcare Professional Communication, DHPC), da se jim sporoči izid tega pregleda. CHMP se je strinjal tudi s protokolom študije, ki jo je treba izvesti, da se oceni učinke okvare ledvic in starosti na farmakokinetiko trimetazidina. Dogovorjeno je bilo tudi, da se izvede študija po 31/41

32 odobritvi dovoljenja za promet z zdravilom, ki bo obravnavala vsa pomembna, možna in opredeljena tveganja, zlasti parkinsonizem, in študija uporabe zdravila, ki bo potrdila skladnost predpisovalcev z omejitvijo indikacij po spremembah dovoljenja za promet z zdravilom. Razmerje med tveganji in koristmi Odbor je torej sklenil, da ostaja razmerje med tveganji in koristmi za zdravila, ki vsebujejo trimetazidin kot dodatno zdravljenje za simptomatsko zdravljenje bolnikov s stabilno angino pektoris, pri katerih z zdravili prve izbire proti angini pektoris bolezni ni mogoče ustrezno nadzirati ali ki teh zdravil ne prenašajo, pozitivna v običajnih pogojih uporabe, ob upoštevanju dogovorjenih omejitev, opozoril, spremenjenih informacij o zdravilu, dodatnih farmakovigilančnih aktivnostih in ukrepov za zmanjševanje tveganja. Za preostali dve indikaciji simptomatskega zdravljenja tinitusa, vrtoglavice in motenj vidnega polja je CHMP sklenil, da ob upoštevanju na novo razpoložljivih podatkov o varnosti in zelo omejene učinkovitosti koristi ne odtehtajo več tveganj v običajnih pogojih uporabe, zato je treba ti terapevtski indikaciji črtati. Podlaga za spremembo pogojev dovoljenja za promet z zdravilom Ob upoštevanju naslednjega: Odbor je obravnaval napotitev v skladu s členom 31 Direktive 2001/83/ES. Odbor je pregledal vse razpoložljive predložene podatke iz kliničnih študij, objavljene literature in izkušenj iz obdobja trženja zdravila o varnosti zdravil, ki vsebujejo trimetazidin, zlasti v zvezi s sindromom parkinsonove bolezni in povezanimi dogodki. Odbor je zaključil, da je trimetazidin povezan s pojavom sindroma parkinsonove bolezni in povezanih simptomov. Odbor je obravnaval tudi kumulativne podatke o učinkovitosti in varnosti, predložene za indikacije profilaktičnega zdravljenja napadov angine pektoris, dodatnega simptomatskega zdravljenja vrtoglavice in tinitusa ter dodatnega zdravljenja motenj ostrine vida in vidnega polja zaradi ožilja. CHMP je mnenja, da koristi še naprej odtehtajo tveganja pri bolnikih z angino pektoris, vendar pa je treba zdravljenje omejiti na dodatek že obstoječemu zdravljenju pri bolnikih, pri katerih angina pektoris ni pod ustreznim nadzorom ali ki drugih zdravil ne prenašajo. Za indikacije simptomatskega zdravljenja tinitusa, vrtoglavice in motenj vidnega polja je CHMP sklenil, da ob upoštevanju na novo razpoložljivih podatkov o varnosti in zelo omejene učinkovitosti koristi ne odtehtajo več tveganj v običajnih pogojih uporabe, zato je treba ti terapevtski indikaciji črtati. Ob upoštevanju vseh trenutno razpoložljivih podatkov o varnosti je Odbor zaključil, da je treba trimetazidin kontraindicirati pri bolnikih s parkinsonovo boleznijo, simptomi parkinsonove bolezni, tremorji, sindromom nemirnih nog in drugimi povezanimi motnjami gibanja ter pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min). Odbor je opozoril tudi, da lahko trimetazidin povzroči ali poslabša simptome parkinsonove bolezni (tremor, akinezija, hipertonija). Pri pojavu motenj gibanja, kot so simptomi parkinsonove bolezni, sindrom nemirnih nog, tremorji in nestabilna hoja, je treba dokončno ukiniti uporabo trimetazidina. Ti pojavi so redki in običajno reverzibilni po prekinitvi zdravljenja. Previdnost je potrebna pri predpisovanju trimetazidina bolnikom, pri katerih je pričakovana večja izpostavljenost zaradi zmerne okvare ledvic in pri starejših bolnikih, starih več kot 75 let. 32/41

33 Odbor je zato sklenil, da ostaja razmerje med tveganji in koristmi za zdravila, ki vsebujejo trimetazidin, pozitivno v običajnih pogojih uporabe, ob upoštevanju dogovorjenih omejitev, opozoril, spremenjenih informacij o zdravilu, dodatnih farmakovigilančnih aktivnosti in ukrepov za zmanjševanje tveganja, vendar le kot dodatno zdravljenje za simptomatsko zdravljenje bolnikov s stabilno angino pektoris, pri katerih z zdravili prve izbire proti angini pektoris bolezni ni mogoče ustrezno nadzirati ali ki teh zdravil ne prenašajo. 33/41

34 Priloga III Dopolnitve ustreznih poglavij povzetka glavnih značilnosti zdravila in navodila za uporabo 34/41

35 A. Povzetek glavnih značilnosti zdravila 4.1 Terapevtske indikacije [trenutno odobrene indikacije je treba izbrisati ter jih nadomestiti z naslednjo] Trimetazidin je pri odraslih bolnikih indiciran kot dodatno zdravilo za simptomatsko zdravljenje bolnikov s stabilno angino pektoris, pri katerih z zdravili prve izbire te bolezni ni mogoče zadovoljivo nadzorovati oziroma bolniki zdravljenja z njimi ne prenašajo. 4.2 Odmerjanje in način uporabe [vstaviti je treba naslednje besedilo] Odmerek je ena tableta z 20 mg trimetazidina ali 1 ml (20 kapljic) peroralne raztopine trimetazidina trikrat dnevno med obrokom. Odmerek je ena tableta s trimetazidina dvakrat dnevno med obrokom. [ ] Posebne populacije Bolniki z ledvično okvaro: Pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (očistek kreatinina ml/min) (glejte poglavji 4.4 in 5.2) je priporočeni odmerek 1 tableta z 20 mg trimetazidina ali 1 ml (20 kapljic) peroralne raztopine trimetazidina dvakrat dnevno, t.j. ena zjutraj in ena zvečer med obrokom. Pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (očistek kreatinina ml/min) (glejte poglavji 4.4 in 5.2) je priporočeni odmerek 1 tableta s trimetazidina zjutraj med zajtrkom. Starejši bolniki: Pri starejših bolnikih je zaradi s starostjo povezanega zmanjšanega delovanja ledvic izpostavljenost trimetazidinu lahko večja (glejte poglavje 5.2). Pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (očistek kreatinina ml/min) je priporočeni odmerek 1 tableta z 20 mg trimetazidina ali 1 ml (20 kapljic) peroralne raztopine trimetazidina dvakrat dnevno, t.j. ena zjutraj in ena zvečer med obrokom. Prilagoditev odmerka je pri starejših bolnikih treba opraviti s previdnostjo (glejte poglavje 4.4). Pri starejših bolnikih je zaradi s starostjo povezanega zmanjšanega delovanja ledvic izpostavljenost trimetazidinu lahko večja (glejte poglavje 5.2). Pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (očistek kreatinina ml/min) je priporočeni odmerek 1 tableta s trimetazidina zjutraj med zajtrkom. Prilagoditev odmerka je pri starejših bolnikih treba opraviti s previdnostjo (glejte poglavje 4.4). Pediatrična populacija: Varnost in učinkovitost trimetazidina pri otrocih, starih do 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo. [ ] 4.3 Kontraindikacije [trenutno odobrene kontraindikacije je treba izbrisati ter jih nadomestiti z naslednjimi] - Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju Parkinsonova bolezen, simptomi Parkinsonove bolezni, tremor, sindrom nemirnih nog in druge podobne motnje gibanja. - Huda ledvična okvara (očistek kreatinina < 30 ml/min). 35/41