Okužbe pri kritično bolnih

Transkripcija

1 Okužbe pri kritično bolnih 2. Mednarodno izobraževanje s področja okužb pri življenjsko ogroženih bolnikih Organizator srečanja: Združenje za infektologijo in Slovensko združenje za intenzivno medicino.

2

3 Okužbe pri kritično bolnih Sepsa in okužbe z odpornimi mikroorganizmi Združenje za infektologijo Slovensko združenje za intenzivno medicino Ljubljana, februar 2015

4 Naslov Podnaslov Organizatorja srečanja in založniki zbornika Urednika Recenzenta Okužbe pri kritično bolnih Sepsa in okužbe z odpornimi mikroorganizmi Združenje za infektologijo Slovensko združenje za intenzivno medicino doc. dr. Matjaž Jereb, dr.med. Prim. asist.dr. Igor Muzlovič, dr.med. prof. dr. Janez Tomažič, dr. med. Doc.dr.Mateja Logar,dr.med. Lektor Tehnična podpora Fotografija na naslovnici Tisk Založnik Naklada dr. Luka Vidmar Simona Rojs, dipl.ekon. Nejc Pernek za Paideia d.o.o Tiskarna Povše Združenje za infektologijo 150 izvodov Kraj in leto izdaje Ljubljana, 2015 CIP - Kataložni zapis o publikaciji Narodna in univerzitetna knjižnica, Ljubljana (082) MEDNARODNO izobraževanje s področja okužb pri življenjsko ogroženih bolnikih (2 ; 2015 ; Ljubljana) Okužbe pri kritično bolnih : sepsa in okužbe z odpornimi mikroorganizmi / [2. mednarodno izobraževanje s področja okužb pri življenjsko ogroženih bolnikih], Ljubljana, februar 2015 ; [organizatorja] Združenje za infektologijo [in] Slovensko združenje za intenzivno medicino ; [urednika Matjaž Jereb, Igor Muzlovič]. - Ljubljana : Združenje za infektologijo : Slovensko združenje za intenzivno medicino, 2015 ISBN (Združenje za infektologijo) 1. Gl. stv. nasl. 2. Jereb, Matjaž, Slovensko zdravniško društvo. Združenje za infektologijo 4. Slovensko združenje za intenzivno medicino

5 Srečanje je omogočil

6

7 KAZALO Tomaž Jurca Priporočila za zdravljenje sepse uporabno orodje ali zgolj potrata časa Matjaž Jereb Biomarkerji sepse Manica Mueller Premru, Mateja Pirš Opredelitev povzročitelja sepse hemokultura ali kaj drugega? Igor Muzlovič Farmakokinetične/farmakodinamične (PK/PD) značilnosti antibiotikov pri bolnikih s sepso in vpliv na preživetje Janez Tomažič, Tomaž Vovko Imunokompromitirani bolniki in sepsa Daša Stupica Kdaj uvedemo antibiotik pri bolniku s sepso in koliko časa ga bomo zdravili Bojana Beović Cilji nadzora nad predpisovanjem protimikrobnih zdravil zmanjšanje porabe ali pravilno zdravljenje? Tatjana Lejko Zupanc Zdravljenje MRSA sepse leta 2015 Mateja Logar Po Gramu negativna sepsa in večkratno odporne bakterije oziroma kaj nam je še ostalo za zdravljenje? Milica Lukič, Natalija Planinc Strunjaš Virusi in sepsa Helmut Ostermann Treatment of invasive fungal infection in critically ill with new posaconazole formulations

8

9 PREDGOVOR Intenzivna medicina dosega v zadnjem desetletju strm strokovni in tehnični razvoj, kar zahteva sodelovanje specialistov različnih vej medicine, negovalnega zdravstvenega osebja, farmacevtov, fizioterapevtov in verjetno še koga. Danes vse več bolnikov zaradi staranja in sočasnih kroničnih bolezni s pogostimi zapleti potrebuje obravnavo na oddelkih za intenzivno zdravljenje. Poleg tega je pristop k zdravljenju vse agresivnejši. Življenjsko nevarne okužbe so pogost razlog za sprejem na intenzivni oddelek. Na drugi strani je okužba žal ne tako redko zaplet neke druge, v jedru internistične, kirurške ali nevrološke bolezni. Obravnava teh bolnikov zaradi zapletenosti bolezni, obširnosti problematike in vseh novosti na področju zdravil in sodobnih pristopov k zdravljenju zahteva vse več znanja in izkušenj. Samozadostnost je nevarna, v okolju intenzivnih oddelkov pa zanesljivo vodi v nazadovanje in zmanjševanje strokovne kvalitete, kar ima za posledico slabše rezultate, pogostejše zaplete in lahko tudi višjo smrtnost. Prav zato je stalno izobraževanje nuja in obveza v našem poklicu. Pred nami je 2. Mednarodno izobraževanje s področja okužb pri življenjsko ogroženih bolnikih in priložnost, da poudarimo pomembne podatke o bolezni, s katero se pogosto srečujemo na oddelkih za intenzivno zdravljenje, ter da izmenjamo svoje izkušnje. Tema letošnjega srečanja je sepsa in okužbe z odpornimi mikroorganizmi. Pojavnost bolezni v zadnjih letih raste, kar je posledica različnih vzrokov. Široka in velikokrat nekritična uporaba antibiotikov, ki vodi v razvoj odpornih bakterij, agresivni kirurški posegi, invazivni diagnostični postopki, že samo zdravljenje na intenzivnih oddelkih, imunosupresivno zdravljenje in vse višja povprečna starost prebivalcev s številnimi kroničnimi boleznimi so pomembni dejavniki tveganja. Incidenca sepse v Združenih državah Amerike je ocenjena na 300 primerov na prebivalcev, v Evropi pa je, odvisno od države, tudi do 367 primerov sepse na prebivalcev letno. Težje oblike bolezni, kot sta huda sepsa ali septični šok, so redkejše. V povprečju zdravimo 50 do 100 bolnikov na prebivalcev letno. V Sloveniji vsako leto zdravimo približno 2000 bolnikov s hudo sepso ali septičnim šokom, praviloma na oddelkih za intenzivno zdravljenje. Smrtnost bolnikov s sepso, hudo sepso ali septičnim šokom je kljub razpoložljivim protimikrobnim zdravilom in sodobni opremi intenzivnih oddelkov še vedno nesprejemljivo visoka. Med izobraževanjem bomo obravnavali epidemiološke vidike sepse, diagnostične možnosti, pomembnost zgodnje diagnoze sepse in načine zdravljenja sepse danes in jutri. Dejstvo je, da neustrezno izbiro izkustvenega antibiotika ali prepozno protimikrobno zdravljenje spremlja pomembno višja smrtnost. Glede na vse pogostejšo odpornost mikroorganizmov proti antibiotikom je pravilna izbira antibiotika pri življenjsko ogroženem bolniku s septičnim šokom vsakodnevni izziv intenzivistom. Želeli bi si stoodstotno protimikrobno»kritje«, kar pa ni uresničljivo in na drugi strani vodi v drug problem: odpornost mikroorganizmov proti antibiotikom, ki spremlja nekritično in kljub vsemu še vedno prepogosto predpisovanje antibiotikov preširokega protimikrobnega spektra. Zavedati se moramo, da je usoda bolnikov s sepso odvisna od ustreznega in pravilnega podpornega in izkustvenega protimikrobnega zdravljenja, vendar naj bo to usklajeno z lokalnimi epidemiološkimi podatki, morebitnimi predhodnimi nadzornimi kužninami in lokalnimi smernicami glede predpisovanja antibiotikov. Predvsem pa je pomembno, da antibiotik širokega 9

10 spektra po dobljenih mikrobioloških kužninah zožimo in usmerimo, na kar v klinični praksi prepogosto pozabimo. Poleg uveljavljenih domačih predavateljev na srečanju sodelujejo vabljeni predavatelji iz tujine. Med njimi želimo poudariti prof. Reinherta, ki je eden od vodilnih svetovnih strokovnjakov s področja obravnave bolnikov s sepso. Vse to daje našemu srečanju poseben pečat in po našem prepričanju tudi nekakšno jamstvo, da bo izobraževanje pomembno prispevalo k boljši obravnavi, hitrejši diagnostiki, pravilnejši oskrbi in zdravljenju naših življenjsko ogroženih bolnikov s sistemskimi bakterijskimi okužbami. Verjamemo, da bodo strokovni prispevki, kakovostne razprave in samo druženje obogatili naše znanje. Organizatorji 2. Mednarodnega izobraževanja s področja okužb pri življenjsko ogroženih bolnikih se zahvaljujemo piscem prispevkov, predavateljem, recenzentoma in lektorju. Prav posebna zahvala pa gre edinemu pokrovitelju dogodka podjetju MSD, ki je s finančno podporo omogočilo izvedbo srečanja in tisk zbornika. Doc. dr. Matjaž Jereb, dr. med. Prim.as.dr. Igor Muzlovič, dr. med. 10

11 PRIPOROČILA ZA ZDRAVLJENJE SEPSE UPORABNO ORODJE ALI ZGOLJ POTRATA ČASA RECOMMENDATIONS FOR THE TREATMENT OF SEPSIS A USEFUL TOOL OR JUST A WASTE OF TIME mag. Tomaž Jurca, dr. med. UKC Ljubljana, Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja Japljeva 2, 1525 Ljubljana tomaz.jurca@kclj.si POVZETEK Prikazani so časovni pregled razvoja smernic za zdravljenje hude sepse in septičnega šoka, pregled vzporedno objavljenih pomembnih študij in motivi, zaradi katerih so smernice nastale. Razvidna je vrednost»znanosti«, ki jo določa industrija. Ključne besede: Sepsa, smernice, priporočila, etika, polemika, zloraba Key words: Sepsis, guidelines, recommendations, ethics, controversy, misuse UVOD Znanje o zdravljenju sepse je zorelo skozi čas. Poleg čimprejšnjega antibiotičnega zdravljenja in hemodinamične stabilizacije bolnika kljub številnim raziskavam niso našli dodatnega zdravila, ki bi zmanjšal smrtnost hude sepse in septičnega šoka. Prve smernice za zdravljenje hude sepse in septičnega šoka je izdala Kampanja za zdravljenje sepse (Surviving Sepsis Campaign) leta Obstaja utemeljen sum, da je bilo glavno vodilo te kampanje vpliv industrije na stroko in zloraba smernic v komercialne namene. 2 Zato je zanimiv časovni pregled: kakšna priporočila za zdravljenje sepse so veljala do tedaj, kaj so prinesle omenjene smernice, na čem so temeljile in kaj jim je sledilo. PRIPOROČILA ZA ZDRAVLJENJE SEPSE SKOZI ČAS 1991 The ICU Book. Obravnava bolnika s septičnim šokom ima dva glavna cilja: 1. obnovitev hemodinamičnih nenormalnosti do sprejemljive ravni in 2. obvladanje okužbe. Ker je sepsa hipermetabolično stanje, moramo zagotavljati supranormalne vrednosti minutnega volumna srca za zadostno oskrbo tkiv s kisikom. Cilji hemodinamičnega zdravljenja so: srčni indeks > 4,5, dovajanje kisika > 600 ml/min*m 2, poraba kisika > 170 ml/min*m 2, volumen krvi pri moških > 3,0 in pri ženskah > 2,8 L/m 2 z namenom vzdrževanja serumskega laktata pod 2 mmol/l. Edini učinkovit ukrep za povečanje prevzema kisika pri sepsi je obremenitev s tekočino. Koloidne raztopine povečajo prevzem kisika le pri povišanem laktatu. Volumen dodajamo, dokler je bolnik nanj še 11

12 odziven. Orientiramo se na pljučni zagozditveni tlak, ki ne sme preseči plazemskega koloidnoosmotskega tlaka, da ne pride do pljučnega edema. Vazoaktivna zdravila: vazokonstriktorji so zaradi periferne vazodilatacije običajno potrebni, vendar vazokonstrikcija ne sme biti pretirana, ker z zapiranjem arteriol povišuje serumski laktat. Kateholamini povečajo metabolizem in lahko izničijo učinek poviševanja minutnega volumna srca. Dopamin (5 do 20 µg/kg/min) poviša krvni tlak in pretok krvi skozi ledvice brez pretirane vazokonstrikcije. Dobutamin (2 do 20 µg/ kg/min) skupaj z dodano tekočino bolje poviša prevzem kisika kot dopamin. Steroidi v visokih odmerkih niso učinkoviti, zato jih za zdravljenje septičnega šoka ne priporočajo; glukozo-insulin-kalij svetujejo le pri nizkem minutnem volumnu, ki ni odziven na vazoaktivna zdravila; nalokson (opiatni antagonist) lahko poviša tlak pri septičnem šoku, ki je refraktaren na druge vazoaktivne amine Mandell, Douglas and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. Vzdrževanje tekočinske in elektrolitske homeostaze za prekrvavitev vitalnih organov je ključno za zdravljenje sepse, posebej pri septičnem šoku. Katetri za meritev osrednjega venskega tlaka, arterijski kateter in Swan-Ganzov kateter omogočajo dodatne meritve in boljši nadzor, čeprav pomenijo določeno tveganje okužbe. Meritve uporabljamo za določitev zgornje meje tekočinskega zdravljenja, ko po prenehanju odzivnosti na agresivno nadomeščanje tekočine in po še vedno nezadostni arterijski prekrvavitvi priporočajo inotropna zdravila. V primeru anemičnega hipotenzivnega bolnika svetujejo transfuzijo polne krvi. Dekstranom naj bi se izogibali zaradi nevarnosti krvavitev; predlagajo raje kristaloide kot koloide. Noradrenalin priporočajo le, če tlaka in perfuzije ni bilo mogoče doseči z dopaminom ali izoproterenolom (neselektiven betaagonist). Hudo metabolno acidozo korigiramo z infuzijo bikarbonata. Pri sumu na nezadostno delovanje nadledvične žleze priporočajo nadomestne odmerke glukokortikoidov. Heparina rutinsko ne priporočajo, razen pri sumu na pljučno embolijo. Po potrebi nadomeščamo trombocite, krioprecipitat ali svežo zmrznjeno plazmo ob pomanjkanju fibrinogena oziroma faktorjev strjevanja krvi. Pri šokiranem bolniku z diseminirano intravaskularno koagulacijo uporabimo heparin, vendar previdno in le do upada temperature. Diuretike uporabimo previdno, le po zadostni hidraciji. Preizkušali so antiserum, monoklonska blokirajoča protitelesa proti TNF in proti citokinom, toda brez prepričljivega učinka. V knjigi sklepajo:»ker večina novih pristopov vključuje drage tehnologije, so kliniki vztrajali, da naj njihovo uvedbo v klinično prakso pospremijo z nedvomumnimi dokazi klinične učinkovitosti kot tudi ocene prepričljive koristi ob upoštevanju stroškov.«4 Kakor da bi slutili prihodnost Harisson's Principles of Internal Medicine. Sepsa lahko hitro povzroči smrt, zato so potrebni nujni ukrepi protimikrobnega zdravljenja, odstranitve vira okužbe, hemodinamična, respiratorna in metabolična podpora ter agresivno zdravljenje osnovne bolezni. Priporočila iz tega obdobja so: Protimikrobno zdravljenje začnemo takoj po odvzemu hemokultur in drugih ustreznih kužnin. Intravensko dajemo najvišje priporočene odmerke antibiotikov 12

13 proti po Gramu pozitivnim in negativnim povzročiteljem. Upoštevamo podatke o občutljivosti povzročiteljev glede na mesto okužbe, bolnika, bolnikovo okolje in predhodno zdravljenje v bolnišnici. Odstranitev žarišča okužbe je nujna za stabilizacijo bolnika. Skrbno iščemo mogoč vir (žilni kateter, urinski kateter, sinuzitis, koža, posebej perinej pri nevtropeničnih bolnikih, razjede zaradi pritiska, ognojki itd.). Hemodinamična, dihalna in metabolična podpora so ključni za ustrezno prekrvavitev organov. Hipotenzivnemu bolniku sprva nadomestimo volumen običajno 1 do 2 L 0,9 % NaCl v 1 do 2 urah. Pri bolnikih z refraktarnim šokom, osnovno srčno ali ledvično boleznijo moramo meriti pljučni zagozditveni tlak (angl. Pulmonary capilary wedge pressure PCWP) ali osrednji venski tlak (angl. Central venous pressure CVP). Da ne pride do pljučnega edema, naj bo PCWP med 14 in 18 mmhg ali CVP med 10 in 12 cmh2o. Urne diureze vzdržujemo nad 30 ml/h s kontinuiranim nadomeščanjem tekočin in po potrebi z dodajanjem furosemida. Razumne ciljne vrednosti krvnega tlaka so > 60 mmhg za srednji arterijski tlak, > 90 mmhg za sistolični tlak in > 4 L/min*m 2 za srčni indeks. Pri približno tretjini bolnikov dosežemo to le z nadomeščanjem tekočine. Pri ostalih moramo v zdravljenje dodati inotropna in vazopresorna zdravila. Nezadostno delovanje nadledvične žleze lahko pričakujemo pri refraktarni hipotenziji, fulminantni meningokokcemiji, predhodnem zdravljenju z glukokortikoidi, razsejani tuberkulozi in aidsu. Predlagajo hidrokortizon 50 mg/6 h intravensko do izvida hitrega ACTH testa. Umetno predihavanje je indicirano ob poslabševanju hipoksije, hiperkapnije, ob nevrološkem poslabševanju ali utrujenosti dihalnih mišic ter za razbremenitev srca. Bikarbonat svetujejo pri hudi metabolni acidozi s ph pod 7,2. Eritrocite nadomeščamo pri vrednostih hemoglobina pod 80 do 100 g/l. Krvavitve pri diseminirani intravaskularni koagulaciji zdravimo s transfuzijo sveže zmrznjene plazme in trombocitov. Ključno je učinkovito zdravljenje okužbe. Pri bolnikih z dolgotrajnejšo sepso lahko prehranska dopolnila zmanjšajo vpliv beljakovinskega hiperkatabolizma. Poudarjajo, da so to priporočila na temelju soglasja. Noben od teh splošno sprejetih ukrepov zdravljenja hude sepse oziroma septičnega šoka ni bil ovrednoten v dobri klinični raziskavi. Številni in vitro potencialno učinkoviti pristopi (vezava endotoksinskega lipida A, anticitokini, glukokortikoidi, antagonisti faktorja agregacije trombocitov ter bradikinina in ibuprofen) niso bili učinkoviti. V postopku testiranja so še pentoksifilin, α-melanocite stimulirajoči hormon, ketokonazol, inhibitorji inducibilne izoforme sintaze dušikovega oksida in rekombinantni antikoagulantni proteini. Dvajset let intenzivnih raziskav in več kot dvajset neuspešnih velikih kliničnih raziskav uporabe mogočih zdravil za zdravljenje sepse ni dalo težko pričakovanih rezultatov. 5 13

14 je ameriški vladni urad za prehrano in zdravila odobril rekombinantni humani aktivirani protein C (rhapc) Xigris. Aktivirani protein C je endogeni protein, ki po aktivaciji na endoteliju zavira tvorbo trombina, pospeši fibrinolizo in deluje protivnetno z inhibicijo TNF, IL-6, IL-8 in nevtrofilne kemotakse. Njegove koncentracije so pri hudi sepsi nizke. RhAPC naj bi glede na študijo PROWESS (2001) zmanjšal 28-dnevno smrtnost pri bolnikih s hudo sepso oziroma septičnim šokom s 30,8 na 24,7 % (p = 0,005) in povečal nevarnost krvavitve z 2 na 3,5 % (p = 0,06). 6 Zdravilo je doseglo statistično pomembne vrednosti šele po spremembi meril vključevanja bolnikov in proizvodnje zdravila med samo raziskavo. Raziskavo so v nekaterih centrih prekinili in v drugih začeli na novo. Zaradi pomislekov glede resničnosti podatkov in varnosti zdravila na podlagi ene same študije je svetovalni odbor glasoval neodločeno 10 : 10. Kljub temu je ameriški vladni urad za prehrano in zdravila (angl. Food and Drug Administration FDA) odobril rhapc za zmanjševanje umrljivosti odraslih bolnikov s hudo sepso, pri katerih obstaja visoko tveganje smrti (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation točkovanje APACHE II > 25). Zdravilo so predstavili kot resničen preboj farmacije, ki najbolje predstavlja poslanstvo proizvajalca. Zaradi nevarnosti hude krvavitve so se pozneje zavarovali z opozorilom, naj zdravilo monitoriziranemu bolniku predpiše le intenzivist, ki ima dovolj izkušen, za oceno tveganja in koristi uporabe zdravila. Leto po odobritvi so poročali, da je bila nevarnost znotrajlobanjske krvavitve med študijo 0,2 %, po registraciji pa 2,5 % (13/250). Avtor je sklenil, da zaradi pomanjkanja podatkov zdravilo še ne more postati standard zdravljenja. 7 Na nepravilnosti so opozarjali tudi drugi. Pri smrtih/leto zaradi sepse in ceni $/bolnika za edino učinkovito zdravilo proti hudi sepsi v ZDA je proizvajalec rhapc Eli Lilly and Company računal na vsaj milijardo dolarjev na leto. Dejanski izkupiček je bil 5-krat manjši. Zato so najeli podjetje za odnose z javnostjo za promocijo zdravila. Članek v reviji New England Journal of Medicine je podjetje obtožil lažnega poročanja o pomanjkanju zdravila za povečanje prodaje. 2 V okviru marketinških prizadevanj je proizvajalec poročal o»racionalizaciji«uporabe zdravila. Ustanovil je skupino zdravnikov in bioetikov (Values, Ethics, and Rationing in Critical Care VERICC Task Force) ter jo podprl z $ nepovratnih sredstev, domnevno za reševanje etičnih vprašanj, ki naj bi nastala v enotah intenzivnega zdravljenja (EIZ) v primeru manjše dostopnosti zdravila. Izvajali so sistematični pritisk na zdravnike: zdravniki naj bi bili tisti, ki odločajo, kateri bolnik bo preživel in kateri umrl. Nazadnje je bila ustanovljena Kampanja za preživetje sepse Surviving Sepsis Campaign (SSC), formalno za dvig ozaveščenosti glede hude sepse. Pripravila je podlago za razvoj smernic zdravljenja, ki so bile objavljene leta Ta marketinška kampanja je bila še posebej problematična, ker je bil rhapc povezan z večjim tveganjem hude krvavitve. FDA je po odobritvi zahtevala dodatno študijo za manj bolne in za otroke. Tiskovna predstavnica podjetja je vztrajala, da niso nadzorovali etične skupine ali vodili pisanja smernic in da je zgolj naključje, da sta Etična delovna skupina in Kampanja za preživetje sepse najeli isto podjetje za promocijo. 8 14

15 2002 Surviving Sepsis Campaign so po Barcelonski deklaraciji začela združenja Society of Critical Care Medicine, European Society of Intensive Care Medicine in International Sepsis Forum. Nastala naj bi z namenom zmanjšati visoko umrljivost teh bolnikov. Strategije kampanje naj bi bile: dvig ozaveščenosti glede sepse, izboljšanje diagnostike in zdravljenja sepse, izobraževanje osebja, izboljšanje oskrbe bolnikov po odpustu iz EIZ, razvoj smernic zdravljenja in zbiranje podatkov o oskrbi. Leta 2002 je Evropska agencija za zdravila odobrila rhapc, povezan z velikim tveganjem krvavitve, za bolnike s hudo sepso in večorgansko odpovedjo in hkrati zahtevala dodatno študijo faze III PROWESS-SHOCK, ki pa ni potrdila prej ugotovljene učinkovitosti zdravila SSC Smernice za zdravljenje hude sepse in septičnega šoka. SSC je izdala prve smernice za zdravljenje hude sepse in septičnega šoka, da bi izboljšala oskrbo bolnikov s poenotenim optimalnim zdravljenjem. Namen svežnjev ukrepov je bil izvedba vseh zastavljenih ciljev, kar naj bi zagotovilo boljši izid bolezni kot upoštevanje le posameznih postavk. Proces nastajanja smernic sta podprla proizvajalec rhapc Ely Lilly and Company in proizvajalec katetrov za merjenje venske nasičenosti s kisikom Edwards Life Sciences, kar je spodbudilo pomisleke glede neoporečnosti dokumenta. Zavezali so se, da bodo ovrednotili vpliv smernic, ki jih bodo posodabljali vsako leto, v primeru pomembnih novosti pa celo pogosteje. 1 To se pozneje kljub opozorilom ni zgodilo. Priporočila: Bolnika začnemo zdraviti do zastavljenih ciljev, kakor hitro prepoznamo hudo sepso, že pred premestitvijo na EIZ. Šesturni sveženj zdravljenja pri hipotenziji ali povišanem laktatu zahteva dosego vseh ciljev: CVP med 8 in 12 mmhg, srednji arterijski tlak > 65 mmhg, urne diureze > 0,5 ml/kg/h in mešana venska (SvO2) ali osrednja venska zasičenost s kisikom ScvO2 > 70 % (ocenjeno kot razred B na podlagi Early Goal Directed Therapy 9, dejansko C). Če venske saturacije 70 % ne dosežemo z nadomeščanjem tekočine do ciljnega CVP, moramo transfundirati eritrocite do hematokrita > 30 in/ali dodati dobutamin (do 20 µg/kg/min), da dosežemo ta cilj (ocenjeno B, dejansko C). Tekočinske izzive delamo s 500 do 1000 ml kristaloidov ali (C) 300 do 500 ml koloidov v 30 minutah (E), dokler je bolnik tekočinsko odziven oziroma do znakov tekočinske preobremenjenosti. Če s tekočino ne dosežemo želenega tlaka, uvedemo vazopresor (E) noradrenalin ali dopamin (D) skozi osrednji venski kateter (OVK) (E). Nizkega odmerka dopamina za zaščito ledvic ne uporabljamo (B). Ob vazopresorju merimo tlak invazivno (E). Ob refraktarnem šoku lahko dodamo vazopresin (E). Ob nizkem minutnem volumnu uvedemo dobutamin (E), ki pa ga ne višamo do vnaprej določenih supranormalnih vrednosti (A). Bolnikom z vazopresorjem dodajamo hidrokortizon 200 do 300 mg/dan intravensko 7 dni (C), ne več kot 300 mg/dan (A). Lahko opravimo ACTH test (E). Glukokortikoide nižamo ob izzvenevanju šoka (E) ali proti koncu 7-dnevnega zdravljenja (E). Lahko dodamo fludrokortizon (E). Pri sepsi brez šoka steroidov ne uvajamo (E). 15

16 V prvi uri uvedemo izkustveno antibiotično/protiglivno zdravljenje glede na vir okužbe (E) in občutljivost (D). Pred tem odvzamemo hemokulture (periferna vena in OVK) in druge ustrezne kužnine (D). Iščemo (E) in po možnosti perkutano (E) čim prej (E) odstranimo vnetno žarišče (E). Ob sumu na okužbo osrednjega žilnega katetra tega odstranimo (E). Po prejemu izvidov kužnin zdravljenje optimiziramo (E). Z dvema učinkovinama zdravimo okužbe s Pseudomonas spp. (E) in bolnike z nevtropenijo (E). Če ne gre za okužbo, antibiotik ukinemo (E). Pri bolniku uvedemo rhapc, če ima APACHE II 25 in s sepso povzročeno večorgansko odpoved, brez absolutne kontraindikacije in če korist prevlada nad nevarnostjo relativnih kontraindikacij (B). Glukozo vzdržujemo pod 8,3 mmol/l; ob tem bolnike po možnosti hranimo enteralno (D). Sledijo še navodila glede hemoglobina, trombocitov in koagulacije, predihavanja, analgosedacije in relaksacije, hemodializnega zdravljenja, korekcije acidoze, zaščite pred vensko trombozo in stresnimi ulkusi ter načrta zdravljenja. 1 Razredi priporočil: 5 A, 11 B, 5 C, 4 D in 27 (52 %) E. HEMODINAMIKA PRI SEPSI Osrednje priporočilo smernic izhaja iz majhne raziskave (263 bolnikov) 9, kjer naj bi zgodnje doseganje ciljev zdravljenja (angl. Early Goal Directed Therapy EGDT), in sicer ScvO2 70 %, CVP 8 do 12 mmhg, srednji arterijski tlak 65 mmhg in diureze 0,5 ml/kg/h, izboljšalo preživetje (31 proti 47 %). Verodostojnost podatkov je vprašljiva. Glavni avtor je imel številne navzkrižne interese, tudi kot svetovalec podjetja, ki je proizvajalo katetre za merjenje venske saturacije in je EGDT TM registriral kot blagovno znamko. Hemodinamika pri septičnem šoku je kompleksna, dinamična in je ne moremo zbanalizirati le na nekaj številk. Liberalno nadomeščanje eritrocitov pri saturaciji mešane vene pod 70 % ali hematokritu pod 30 % povečuje verjetnost okužb, sindrom akutne dihalne stiske, večorgansko odpoved organov in smrt. Večina septičnih bolnikov ima zaradi slabega prevzema kisika visoko saturacijo mešane vene. Nizka vrednost pa nam ne razkriva vzroka za tak izvid. V raziskavi VASST so bolniki, ki so dosegli ciljni CVP smernic, imeli najvišjo smrtnost. Večina priporočil smernic sloni na najnižjem nivoju znanstvenih dokazov. 10 Pri sistematičnem pregledu priporočil 6-urnega svežnja so ugotovili, da le antibiotiki izpolnjujejo potrebna merila za vključitev v svežnje in da sedanji svežnji za zdravljenje sepse lahko silijo zdravnike v oskrbo, ki ni preverjena ali je celo škodljiva. Ključni elementi zdravljenja sepse so zgodnja prepoznava, čimprejšnje ustrezno antibiotično zdravljenje in zgodnje hemodinamično zdravljenje. Večina postavk 6-urnega svežnja ne temelji na dokazih in naj se opusti

17 REKOMBINANTNI HUMANI AKTIVIRANI PROTEIN C (RHAPC) PRI ZDRAVLJENJU SEPSE 2005 raziskava ENHANCE. Vincent potrdi učinkovitost rhapc za zmanjšanje smrtnosti, če so bolniki dobili zdravilo v 24 urah (22,9 % proti 27,4 %, p = 0,01), ugotavlja pa večjo nagnjenost h krvavitvam kot v registracijski študiji PROWESS (6,5 % proti 3,5 %) raziskava ADDRESS za bolnike s hudo sepso in z APACHE II < 25 ali odpovedjo le enega organa je bila predčasno prekinjena zaradi neučinkovitosti rhapc raziskava RESOLVE pri otrocih je bila prav tako prekinjena zaradi neučinkovitosti rhapc. V skupini z rhapc je bilo več možganskih krvavitev metaanaliza Cochrane ugotavlja, da rhapc ne zniža 28-dnevne umrljivosti ne glede na APACHE II nad ali pod 25, poveča pa nevarnost krvavitev. Metaanaliza prav tako ugotavlja, da ni dokazov za učinkovito zdravljenje bolnikov s hudo sepso ali septičnim šokom z rhapc. 14 Kljub vsem tem znanim dejstvom je ostal rhapc v priporočilih SCC v letu 2008 za zdravljenje bolnikov s hudo sepso in veliko verjetnostjo smrti. URAVNAVANJE GLUKOZE Hiperglikemija je pri kritično bolnih pogost problem in je povezana s slabšo prognozo, daljšo hospitalizacijo in več okužbami. Hiperglikemijo je treba zdraviti in se obenem izogibati hipoglikemiji, ki je neodvisen napovedni dejavnik smrti. Van den Berghe je leta 2001 objavila podatke prospektivne randomizirane študije 1548 ventiliranih kirurških bolnikov, kjer navaja, da intenzivirana insulinska terapija za vzdrževanje normoglikemije zniža smrtnost v EIZ z 8,0 na 4,6 % (p < 0,04). Poleg tega naj bi terapija imela še številne druge pozitivne vplive na bolnišnično smrtnost, število seps, nevropatijo, trajanje umetnega predihavanja ter potrebe po transfuzijah in hemodializnem zdravljenju. Leta 2006 je avtorica objavila še podatke iz študije pri 1200 internističnih bolnikih v EIZ: umrljivost bolnikov je bila nakazano nižja na intenzivni insulinski terapiji (37,3 % proti 40 %) kakor pri običajnem insulinskem zdravljenju. Vendar je bila umrljivost bolnikov v podskupini, ki je bila na oddelku manj kot tri dni, na intenzivni insulinski terapiji večja. Teh bolnikov se ni dalo opredeliti vnaprej. Pozitivnega učinka z insulinom vzdrževane normoglikemije poznejše študije niso potrdile. V raziskavi VISEP septičnih kirurško-internističnih bolnikov je bil krak intenzivne insulinske terapije zaradi pogostih hipoglikemij predčasno prekinjen. 28. dan ni bilo razlike v smrtnosti, 90. dan pa sta bila smrtnost in število hipoglikemij v skupini intenzivne insulinske terapije nakazano višja (smrtnost: 39,7 % proti 35,4 %, p = 0,31; hipoglikemija: 17 % proti 4,1 %, p = 0,001). V predčasno prekinjeni študiji GluControl mešanih kirurško-internističnih bolnikov leta 2009 je bila smrtnost v skupini z običajno terapijo primerljiva s smrtnostjo v skupini z intenzivno terapijo (15,3 % proti 17,2 %), hipoglikemij pa je bilo več v skupini z intenzivno terapijo

18 2009 raziskava NICE-SUGAR. Velika mednarodna randomizirana raziskava (6104 bolnikov) je pokazala povečano 90-dnevno smrtnost pri kritično bolnih z intenzivirano insulinsko terapijo (krvna glukoza G: med 4,5 in 6,0 mmol/l; 27,5 % proti 24,9 %) in značilno več hudih hipoglikemij (G pod 2,2; 6,8 % proti 0,5 %; p < 0,001) v primerjavi z običajnim zdravljenjem (G okrog 10,0 mmol/l). 16 VLOGA STEROIDOV PRI ZDRAVLJENJU SEPSE Visoki odmerki glukokortikoidov pri sepsi v preteklih študijah niso prinesli zmanjšanja umrljivosti. Annane je leta 2000 poročal o boljšem preživetju bolnikov s septičnim šokom, ki so prejemali nizke odmerke kortizola in so se na stimulacijo odzvali z dobrim porastom krvnega tlaka. Leta 2002 je Annane objavil podatke o izboljšanem 28-dnevnem preživetju bolnikov, ki se niso odzvali na kortikotropin, so imeli ARDS in so prejemali hidrokortizon (50 mg/6 ur intravensko, 7 dni). Ugoden učinek glukokortikoidov na preživetje bolnikov s septičnim šokom sta pokazali tudi metaanalizi raziskava CORTICUS. Slepa, randomizirana, multicentrična raziskava s 499 vključenimi bolniki s septičnim šokom ni potrdila razlik med zdravljenjem s hidrokortizonom (50 mg/6ur intravensko, 5 dni) in dajanjem placeba (34,3 % proti 31,5 %, p = 0,51) ne glede na odziv na kortikotropin. Bolniki v skupini, zdravljeni s hidrokortizonom, so okrevali hitreje, vendar so imeli več bolnišničnih okužb. 17 V raziskavi je Annane ovrgel svoje trditve izpred 6 let. Glede na te podatke so se smernice SSC v letu 2008 spremenile: nizke odmerke glukokortikoidov naj dobijo le bolniki, ki so slabo odzivni na tekočino in vazopresorje. 18 Dilema glede glukokortikoidov ostaja odprta SSC Mednarodne smernice za zdravljenje hude sepse in septičnega šoka Smernice so bile posodobljene leta 2008 brez sponzorskih podjetij. Kljub nekoliko širšemu obsegu so ostale v bistvu nespremenjene. Šesturni sveženj zdravljenja je ostal enak razen definirane vrednosti povišanega laktata (> 4 oziroma 4 mmol/l) in za 5 % nižje zahtevane saturacije za mešano veno (1C). Vztrajali so pri nadomeščanju eritrocitov ob nedoseganju ciljne venske saturacije do hematokrita 30 (2C) in pri intenzivirani insulinski terapiji s ciljno koncentracijo glukoze pod 8,3 mmol/l (2C). Steroidov naj ne bi prejeli več vsi bolniki z vazopresorjem, ampak le tisti, ki se nanj slabo odzovejo (2C). Vztrajajo na promociji rhapc (2B/C). 18 Kljub številnim pomanjkljivostim in očitkom ter poznejšim jasnim dokazom o neučinkovitosti in škodljivosti sta smernice podprli ameriški organizaciji za kakovost: Institute for Healthcare Improvement in Joint Commission. Postale so standard obravnave bolnikov s sepso v ZDA in Evropi. Samo avstralska organizacija Australian and New Zealand Intensive Care Society (ANZICS) je zmogla dovolj kritičnosti in je smernice zavrnila. Prav tako smernic ni sprejelo Ameriško infektološko združenje (IDSA), kar pa ni bilo objavljeno. 18

19 proizvajalec umakne rhapc s tržišča zaradi nedokazane učinkovitosti. Po 10 letih trženja je podjetje Eli Lilly and Company napovedalo prostovoljen svetovni umik zdravila Xigris, potem ko mu ni uspelo dokazati koristi za preživetje bolnikov s hudo sepso in septičnim šokom raziskava PROWESS-SHOCK je bila randomizirana, dvojno slepa, multicentrična raziskava proizvajalca rhapc. Vključila je 1697 bolnikov s septičnim šokom in ni odkrila razlike med 28-dnevno in 90-dnevno smrtnostjo pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z rhapc, in bolnikih s placebom (26,4 % proti 24,2 % in 34,1 % proti 32,7 %) ne glede na izhodno koncentracijo aktiviranega proteina C SSC Mednarodna priporočila za zdravljenje hude sepse in septičnega šoka. V odbor pridobijo avstralskega strokovnjaka. Pri začetnem ukrepanju še vedno vztrajajo pri četvorčku (all of the following): tarčnem CVP, ki ga znižajo na 8 mmhg, srednjem arterijskem tlaku, urnih diurezah in ciljni venski oziroma mešano venski saturaciji. Pri tem se sklicujejo na EGDT, čeprav je v razlagi vidna dilema glede uporabnosti CVP in venske saturacije. Prvič se pojavi spremljanje klirensa laktata (2C). Med vrsticami je mogoče razbrati odstop od izrazitega nadomeščanja eritrocitov: ta ukrep je premeščen na drugo mesto, kot alternativa dobutaminu. Smernice navajajo na podlagi rezultatov raziskav VISEP, 6S in CHEST ter metaanalize (negativna raziskava CRYSTMAS, pozneje negativna tudi raziskava CRYSTAL) nova priporočila glede začetnega tekočinskega nadomeščanja: 1 L kristaloidov in vsaj 30 ml/ kg v prvih 4 do 6 urah (1A), ponavljajoči se bolusi tekočine, dokler se bolnikovo stanje ob njih hemodinamično izboljšuje (1C), ter ob precejšnji količini tekočine še dodatek albuminov (študija in metaanaliza SAFE) (2B). Odsvetujejo uporabo raztopin škrobnih molekul (1B). Noradrenalin naj bo prvi vazopresor (1B), lahko je dodan vazopresin 0,03 U/min (2A); adrenalin je kot drugi vazopresor dodatek ali zamenjava za noradrenalin (2C). Ob nezadostnem minutnem volumnu uporabimo dobutamin (1C), dopamin pa le pri izbranih bolnikih (brez aritmije in z nizko frekvenco) (2C). Glukokortikoidov ne uporabimo, če vzpostavimo tlak s tekočino in vazopresorji. Hidrokortizon 200 mg/24 h v kontinuirani infuziji uvedemo le pri refraktarnem šoku (šibek 2C). 20 Nekaj napredka pri hemodinamični obravnavi bolnika je opaziti v neklasificiranem priporočilu za vrednotenje učinka ponavljajočih se bolusov tekočine z dinamičnimi parametri (variabilnost pulza tlaka in utripnega volumna). Namesto obposteljnega ultrazvoka srca kot osnovnega diagnostičnega orodja za hemodinamično oceno bolnika najdemo»a trial of dobutamine infusion«. Transpulmonalna termodilucija in zunajžilna pljučna voda nista omenjeni. Prag za transfuzijo se (razen pri krvavitvi, ishemiji miokarda in hudi hipoksiji) spusti na 70 g/l (1B). V obrazložitvi še najdemo komentar:»čeprav je to v nasprotju z EGDT«. Raven glukoze naj bi vzdrževali pod 10 in ne več pod 6 mmol/l (1A). Sledijo še priporočila za predihavanje: uporaba višjih tlakov na koncu izdiha, manevrov odpiranja pljuč ter obračanja bolnika na trebuh pri hudem ARDS. Omenjajo uporabo 19

20 prokalcitonina za izključitev okužbe in nove teste za diagnostiko glivnih okužb. Poleg ustne nege s klorheksidinom za preprečitev pljučnic (2B) navajajo tudi selektivno dekontaminacijo ust oziroma prebavnega trakta (2B). 20 Smernice z dokazi podprte medicine uradno pokopljejo Xigris, ko predstavljajo zgodovino priporočil glede rhapc: PROWESS za odobritev, ADDRESS in RESOLVE v 2008 za omejitev in PROWESS SHOCK za ukinitev. V smernicah ostaja Rivers z EGDT in posredno Edwards s katetri PreSep za meritev ScvO2, kar je podžgalo kar tri velike multicentrične raziskave raziskava ProCESS. Ameriška multicentrična raziskava (31 urgentnih oddelkov) je vključila 1341 bolnikov s septičnim šokom. Bolniki so bili razdeljeni v tri skupine: v prvi so uporabljali protokol EGDT, v drugi običajen protokol brez zahteve po vstavitvi OVK, v tretji pa so zdravili bolnike na ustaljen način brez protokola. Primerjali so 60- in 90-dnevno ter enoletno smrtnost ter potrebo po podpori organov. Raziskovalci niso odkrili razlik med skupinami raziskava ARISE. Avstralska multicentrična raziskava (51 centrov, 1600 bolnikov), v katero so bili vključeni bolniki z zgodnjim septičnim šokom, ni odkrila razlik v preživetju bolnikov, bolnišnični smrtnosti, trajanju potrebne podpore organom in trajanju bolnišničnega zdravljenja med skupino, zdravljeno po smernicah EGDT, in skupino, zdravljeno na ustaljen način (18,6 % proti 18,8 %; p = 0,9). V skupini, ki so jo zdravili po smernicah EGDT, so značilno večkrat uporabili vazopresorje in dobutamin ter predpisali transfuzijo raziskava ProMISE. Teče podobna britanska randomizirana multicentrična raziskava, ki primerja klinično in stroškovno učinkovitost EGDT in običajnega zdravljenja bolnikov z zgodnjimi znaki hude sepse ali septičnega šoka Kaj bo ostalo smernicam SSC v letu 2016? Bodo sploh objavljene? Če da, potem zaradi velikih imen znanosti, ki so ta proces sprožila, in zaradi industrije strokovnega izobraževanja, ki takšne dogodke potrebuje. Odkrit bo nov učinkovit koloid in tiskarski stroji se bodo zopet zavrteli. KAKO NAPREJ Bolniku sprva agresivno nadomeščamo tekočino (do 2 L). Če s tem ne dosežemo srednjega arterijskega tlaka 65 mmhg, je potrebna zgodnja uporaba noradrenalina. Pozneje naj bo tekočinsko zdravljenje konservativno. Pri hudi hipotenziji začnemo dajati vazopresor sočasno z nadomeščanjem tekočine. Pozneje prilagajamo tekočino in vazopresorje glede na srednji arterijski tlak, pulzno variabilnost sistoličnega tlaka, odzivnost tlaka na dvig nog, urne diureze, oksigenacijo kot tudi srčni iztis in zunajžilno pljučno vodo. Obposteljna ehokardiografija je ključna za prvo določitev velikosti in funkcije levega prekata. CVP ne odraža znotrajžilnega volumna, niti ne napoveduje odzivnosti na tekočino in nima vloge v obravnavi bolnikov s sepso. Dopamina ne uporabljamo

21 Kritično bolni naj prejme insulin intravensko, če ima koncentracijo glukoze nad 11 mmol/l. Vrednosti ne določamo kapilarno. Ciljni nivo glukoze naj bo med 8 in 10 mmol/l. S kontinuirano infuzijo insulina nadaljujemo do stabilizacije bolnika. Bolniki s sladkorno boleznijo tipa I potrebujejo manj insulina kot bolniki s sladkorno boleznijo tipa II, ki imajo večjo odpornost perifernih tkiv proti insulinu. Imajo tudi večja nihanja koncentracije glukoze, več hipoglikemij, potrebujejo bazalni nivo insulina in intravensko dodajanje glukoze, če niso hranjeni enteralno 19. Sedanje smernice SSC bi bilo treba umakniti. 23 SKLEP Smernice SSC so preluknjan celofan, v katerega je industrija zavila prodajo rhapc in oksimetrijskih katetrov. Povečale so ozaveščenost strokovne javnosti glede diagnoze sepse in poudarile pomembnost hitrega reagiranja in hemodinamične stabilizacije, kar je dobro. Neučinkovit rhapc je lahko v 10 letih povzročil več kot 1000 znotrajlobanjskih krvavitev. Koliko ARDS so povzročile liberalne transfuzije in koliko je bilo usodnih hipoglikemij zaradi smernic SSC, ne vemo. Večina klinikov k sreči smernic SSC ni dosledno upoštevala. Le če se bo znanost hotela povsem odmakniti od industrije, bodo smernice lahko postale znanstveno priporočilo in pomoč pri vsakdanjem kliničnem delu. Za obravnavo bolnika s hudo sepso in septičnim šokom potrebujemo znanje intenzivne medicine vključno z ultrazvokom, znanje infektologije in dobro klinično prakso. Ker večina novih pristopov vključuje drage tehnologije, morajo kliniki vztrajati, da se uvedba novosti v klinično prakso pospremi z nedvoumnimi dokazi klinične učinkovitosti kot tudi z ocenami prepričljive koristi ob upoštevanju stroškov. 4 Apostol Pavel v Prvem pismu Tesaloničanom naroča:»vse preizkušajte in kar je dobro, obdržite.«24 Takšna naj bo tudi naša drža. Literatura 1. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, Gerlach H, Calandra T, Cohen J, et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2004; 32: Eichacker PQ, Natanson C, Danner RL. Surviving Sepsis Practice Guidelines, Marketing Campaigns, and Eli Lilly. N Engl J Med 2006; 335: Marino PL. Septic Shock and Related Syndromes. In: Marino PL ed. The ICU Book. Malvern: Lea & Febiger; p Young LS. Sepsis Syndrome. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Mandell, Douglas and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. 4th ed. New York: Churchill Livingstone; p Munford RS. Sepsis and Septic Shock. In: Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher KJ, Wilson JD, Martin JB, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, eds. Harrisson's Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill; p Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP, Dhainaut JF, Lopez-Rodriguez A, et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med. 2001; 344: Warren HS, Suffredini AF, Eichacker PQ, Munford RS.»Risks and benefits of activated protein C treatment for severe sepsis«. N Engl J Med. 2002; 347: Drotrecogin alfa. Wikipedia. Dosegljivo jan na 9. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B, et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001; 345: Marik PE. Surviving sepsis: Going beyond the guidelines. Ann Int Care 2011; 1: Barochia AV, Cui X, Vitberg D, Suffredinin AF, O'Grady NP, Banks SM, et al. Bundled care for septic shock: an analysis of clinial trials. Crit Care Med 2010; 38: Vincent JL, Bernard GR, Beale R, Doig C, Putensen C, Dhainaut JF, et al. Drotrecogin alfa (activated) treatment in severe sepsis from the global open-label trial ENHANCE: further evidence for survival and safety and implications for early treatment. Crit Care Med 2005; 33:

22 13. Laterre PF. Clinical trials in severe sepsis with drotrecogin alfa (activated). Crit Care 2007; 11: Dosegljivo jan na Alaniz C. An Update on Activated Protein C (Xigris) In the Management of Sepsis. P T 2010; 35: Stapleton RD, Heyland DK. Glycemic control and intensive insulin therapy in critical illness. UpToDate. Dosegljivo jan na The NICE-SUGAR Study Investigators. Intensive versus Conventional Glucose Control in Critically Ill Patients. N Engl J Med 360; 13: Sprung CL, Annane D, Keh D, Moreno R, Singer M, Freivogel Ketal. Hydrocortisone therapy for patients with septic shock. N Engl J Med. 2008; 358: Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, Bion J, Parker MM, et al. Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: Crit Care Med 2008: 36: Sandrock CE, Albertson TE. Controversies in the Treatment of Sepsis. Semin Respir Crit Care Med 2010; 31: Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, Annane D, Gerlach H, Opal SM, et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: Crit Care Med 2013; 41: ProCESS Investigators, Yealy DM, Kellum JA, et al. A randomized trial of protocol-based care for early septic shock. N Engl J Med 2014; 370: The ARISE Investigators and the ANZICS Clinical Trials Group. Goal-Directed Resuscitation for Patients with Early Septic Shock. N Engl J Med 371; 16: Chu E. Will recent Findings Change Sepsis Guidelines? Dosegljivo jan na CriticalCare/Sepsis/ Pavel. Prvo pismo Tesaloničanom. In: Sveto pismo, SSP. Dosegljivo jan na 1 Tes 5,21 22

23 BIOLOŠKI OZNAČEVALCI SEPSE BIOMARKERS OF SEPSIS doc. dr. Matjaž Jereb, dr. med.; 1 Sara Jereb, dr. med 2 1 Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, Univerzitetni klinični center Ljubljana. Japljeva 2, 1525 Ljubljana, matjaz.jereb@kclj.si 2 Psihiatrična klinika Ljubljana, Studenec 48, 1260 Ljubljana IZVLEČEK Sepsa je sistemski odziv organizma na okužbo in pogost vzrok obolevnosti in umrljivosti bolnikov. Pri sepsi so v serumu sprva povečani provnetni citokini; temu sledijo protivnetni odziv, imunosupresivna faza sepse in okvara organov. Biološki označevalci lahko omogočijo zgodnjo prepoznavo sepse in poseg, ki lahko zmanjša tveganje smrti. Poznamo številne označevalce sepse, katerih uporabna klinična vrednost pa je vprašljiva. Med tistimi, ki imajo diagnostično in nekateri tudi prognostično vlogo, so predvsem C-reaktivni protein, prokalcitonin in presepsin. Vendar imajo tudi ti omejeno sposobnost ločevanja sepse od drugih vnetnih bolezni kakor tudi omejeno prognostično vlogo. Ključne besede: biološki označevalci, sepsa, diagnoza ABSTRACT Sepsis is a systemic response of the organism to infection and is a common cause of morbidity and mortality of patients. A hyperinflammatory response is followed by an immunosuppresive phase during which multiple organ dysfunction is present. In a diagnostic procedures of sepsis biomarkers may contribute to an early identification of patients and intervention which can reduce the risk of death. Many biomarkers have been evaluated for use in sepsis. However, their clinical utility is questionable. Among the markers that have diagnostic and some of them also prognostic role are C-reactive protein, procalcitonin and presepsin, but even these have limited ability to distinguish sepsis from other inflammatory conditions or to predict outcome. Key words: biomarkers, sepsis, diagnosis. UVOD Sepsa je pogost vzrok obolevnosti in umrljivosti. Pojavnost bolezni narašča, kar je posledica različnih vzrokov. Široka in pogosto nekritična uporaba antibiotikov, ki vodi v razvoj odpornih bakterij, agresivni kirurški posegi, presajanje organov in s tem povezano imunosupresivno zdravljenje, invazivni diagnostični postopki, zdravljenje v enotah za intenzivno zdravljenje (EIT), kemoterapija in obsevanje bolnikov z rakom, pa tudi vse višja povprečna starost prebivalstva so pomembni dejavniki tveganja za razvoj sepse. Zaradi hude sepse v Evropi na leto zboli približno ljudi, v ZDA pa Od teh jih % umre. Smrtnost bolnikov s septičnim šokom je še višja in lahko preseže 50 %. 1 Sama klinična slika sepse je lahko neznačilna, na drugi strani pa predvsem pri življenjsko ogroženih bolnikih v EIT pogosto naletimo na sindrom sistemskega 23

24 vnetnega odziva (SIRS), ki ni nujno odraz okužbe. SIRS lahko najdemo tudi pri različnih neinfekcijskih stanjih, kot so poškodbe, opekline, akutni pankreatitis, zastrupitev, anafilaktična reakcija, avtoimunska vnetja ali trombembolični dogodki. Zanesljiva in dokončna diagnoza sepse temelji na osamitvi mikroorganizma iz krvi, ki pa je lahko žal lažno negativna. Zato si v klinični praksi skušamo pomagati z različnimi biološkimi označevalci sepse. Poznamo več kot sto različnih molekul, ki so lahko označevalci sistemske bakterijske okužbe in jih lahko povežemo s posameznimi fazami sepse. 2 Zaradi prenizke občutljivosti ali specifičnosti, zapletenih postopkov določanja, neenakega odziva pri različnih skupinah bolnikov in ne nazadnje tudi cene je klinična uporabnost večine označevalcev precej omejena. Sepsa je zelo kompleksen patofiziološki problem. Odziv posameznika na vdor mikroorganizmov v kri pa je različen in odvisen od vrste povzročitelja, starosti bolnika, kroničnih bolezni, predhodnega antibiotičnega zdravljenja, genetske predispozicije in verjetno še katerih dejavnikov, ki jih ne poznamo. V klinični praksi bi si želeli označevalec s približno 100-odstotno občutljivostjo in specifičnostjo ter z visoko negativno in pozitivno napovedno vrednostjo. Poleg diagnostične vrednosti naj bi uporaben označevalec sepse napovedoval tudi izid okužbe, morebitne zaplete ter bil merilo uspešnega zdravljenja. V praksi pri bolnikih s sepso najpogosteje določamo koncentracijo levkocitov z diferencialno belo krvno sliko, C-reaktivni protein (CRP) in prokalcitonin (PCT). Vendar je njihova diagnostična ali prognostična vloga vseeno omejena in z njimi nikakor ne moremo zanesljivo ločiti bolnikov s sepso od bolnikov s SIRS, ki ni odraz okužbe. Rešitev v prihodnosti bi bila morda model različnih označevalcev, ki bi v kombinaciji lahko imeli večjo diagnostično ali prognostično vrednost, kot jo imajo samo posamezne tovrstne beljakovine. PROVNETNI CITOKINI IN BIOLOŠKI OZNAČEVALCI PROVNETNE FAZE SEPSE Glavni provnetni posredniki (mediatorji) sepse so dejavnik tumorske nekroze (TNF), interlevkin (IL)-1 in IL-6. TNF in IL-1 aktivirajo endotelij na nivoju mikrocirkulacije, ki privablja v krvi krožeče nevtrofilne levkocite. IL-6 aktivira sintezo proteinov akutne faze v jetrih, med drugim tudi CRP in stimulira nastajanje polimorfonuklearnih levkocitov v kostnem mozgu. Provnetne citokine lahko uporabljamo kot kazalce sepse, vendar je njihova specifičnost za diagnozo sepse prenizka za rutinsko diagnostiko. Med njimi je IL-6 še najbolj primeren. Vendar ima predvsem prognostično in manjšo diagnostično vrednost. 3 Večje koncentracije spremlja večja smrtnost. Med provnetnimi citokini je še skupina kemotaktičnih citokinov, med katerimi sta najpomembnejša IL-8 in monocitni kemotaktični protein 1 (MCP-1). IL-8 ima predvsem diagnostično, MCP-1 pa prognostično vlogo. MCP-1 ob tem aktivira sintezo protivnetnega citokina IL-10; njegova visoka koncentracija pri bolnikih s sepso je povezana z večjo smrtnostjo. 4 Porast provnetnih citokinov povzroči porast koncentracije CRP in PCT, ki ju v klinični praksi najpogosteje določamo. CRP sta leta 1930 odkrila Tillet in Francis, ki sta ugotovila, da v serumu bolnih ljudi precipitira kapsularni polisaharid C pnevmokoka. Serumski faktor, ki povzroča precipitacijo, je bil pozneje prepoznan kot beljakovina in poimenovan C-reaktivni protein. Vloga CRP pri vnetju ni popolnoma jasna. Domnevamo, da z vezavo na fosfolipidne sestavine mikrobov pospeši njihovo odstranjevanje s fagocitozo. CRP je 24

25 sorazmerno počasen označevalec okužbe, saj začne koncentracija v plazmi naraščati 6 do 12 ur po okužbi, doseže vrh po 20 do 72 urah in ostane povišana več dni po koncu okužbe. Normalne vrednosti doseže navadno v 3 do 7 dneh. Razpolovni čas CRP v plazmi je približno 24 ur, vendar se nastajanje CRP v jetrih po navadi nadaljuje še več dni po odstranitvi povzročitelja vnetja. Ker je koncentracija CRP navadno zvišana pri bakterijskih okužbah, ne pa pri virusnih okužbah, ga lahko uporabljamo kot temeljno preiskavo za razločevanje bakterijskih in virusnih okužb. Vendar je lahko koncentracija CRP pri bakterijskih okužbah normalna. In nasprotno: lahko je zelo povišana pri virusnih okužbah, kjer pride do obsežne poškodbe tkiv (herpesvirusi, adenovirusi). 5 Višje koncentracije CRP kažejo na bakterijsko okužbo, niso pa zanjo specifične. Koncentracija CRP je lahko povišana tudi pri nekaterih virusnih okužbah, miokardnem infarktu, pljučni emboliji, sistemskih boleznih veziva, po kirurškem posegu ali pri nekaterih rakavih boleznih. Pri ocenjevanju numerične vrednosti CRP je zelo pomembna časovnica, ker je v zgodnji fazi poteka okužbe, ki se pozneje lahko izkaže za zelo nevarno, CRP lahko še normalen. Posebno moramo biti pozorni pri bolnikih z jetrno cirozo, pri katerih je lahko porast koncentracije CRP ob bakterijskih okužbah nižji kot pri osebah brez kronične jetrne bolezni. 6 Pri sepsi je koncentracija CRP praviloma višja od 50 mg/l. Pri osebah s kliničnimi merili za sepso CRP, ki je večji od 50 mg/l, z 98,5-odstotno občutljivostjo in 75-odstotno specifičnostjo kaže na sepso. Aalto in sod. pa postavljajo mejno vrednost CRP za sepso še više; v njihovi raziskavi je imela vrednost CRP 125 mg/l 85-odstotno občutljivost, 81-odstotno specifičnost in 97-odstotno pozitivno napovedno vrednost v prid sepse. Negativna napovedna vrednost pa je bila majhna (42 %). Vrednosti so bile povezane s težo bolezni. 7 Ugarte in sodelavci so ugotovili najnižjo koncentracijo CRP pri bolnikih s SIRS (66 mg/l), višjo pri bolnikih z dokazano sepso (108 mg/l) in najvišjo pri bolnikih s septičnim šokom (126 mg/l). Koncentracija CRP, določena ob sprejemu, ima lahko pomembno napovedno vrednost pri bolnikih s sepso. Višje vrednosti najdemo navadno pri bolnikih z neugodnim izidom bolezni. 8 Verjetno pa absolutna koncentracija CRP ob enkratni meritvi ni odločilna, pomembnejše je nadzorovanje njegove koncentracije in znižanje vrednosti med antibiotičnim zdravljenjem. Nadzorovanje CRP ima tudi praktične posledice, saj je normalizacija ali odsotnost porasta lahko eno od meril za ukinitev protimikrobnega zdravila. Pentraksin 3 (PTX3) je beljakovina, katere koncentracija se poveča v provnetni fazi sepse in je strukturno podobna CRP. PTX3 ima diagnostično in prognostično vlogo. Višje koncentracije spremljajo hudo sepso in septični šok. Ima pa majhno specifičnost; poveča se tudi pri različnih vnetnih neinfekcijskih boleznih in nima prednosti pred CRP. 9 PCT je vnetni protein akutne faze vnetja. PCT je polipeptid, sestavljen iz 116 aminokislin, njegova molekulska masa pa znaša 13 kd. Aminokislinsko zaporedje je istovetno s prohormonom kalcitonina, ki nastaja v celicah C ščitnice. Specifična znotrajcelična proteaza cepi PCT v kalcitonin, katakalcin in N-terminalni odsek, kar pa se ne dogaja s serumskim PCT, katerega nastanek sproži vnetje. Ob sistemskih bakterijskih okužbah najdemo v krvi bolnika povišano koncentracijo nespremenjenega PCT, v serumu zdravih oseb pa koncentracija PCT ni merljiva oziroma je nižja od 0,1 ng/ml. V nasprotju od kalcitonina je PCT stabilna beljakovina z razpolovnim časom od 25 do 30 ur. PCT nastaja v celicah številnih organov. Z raziskavo na živalskem modelu sepse so našli 25

26 mrna, ki kodira nastanek kalcitonina, v pljučih, jetrih, ledvicah, možganih, trebušni slinavki, ozkem črevesju in v srcu. Pri ljudeh so nedvoumno dokazali, da ob prisotnosti posrednikov vnetja PCT nastaja in se splavlja iz maščobnih celic. 10 Poti izločanja PCT niso povsem pojasnjene; verjetno ga razgradijo proteolitični encimi. Izločanje skozi ledvice nima pomembne vloge, kar dokazujejo klinični podatki, da se PCT tudi pri bolnikih z odpovedjo ledvic v organizmu ne kopiči. V primerjavi z nekaterimi starejšimi označevalci vnetja, kot je CRP, njegova koncentracija pri sistemskih okužbah poraste hitreje. Po intravenskem vbrizganju endotoksina po Gramu negativne bakterije se je pri zdravih prostovoljcih v treh do šestih urah koncentracija serumskega PCT značilno povečala. V serumu je bil zaznaven že dve uri po vbrizganju, vrh je koncentracija dosegla v osmih urah. V dveh do treh dneh se je koncentracija PCT v serumu spet znižala pod mejno vrednost 0,5 ng/ml. Pred povečanjem koncentracije PCT so se v serumu značilno zvišale tudi vrednosti citokinov (IL-6, TNF-alfa), ki so verjetno vpleteni v njegovo nastajanje. Koncentracije citokinov so se znižale pred PCT. 11 Nastajanje PCT je v tesni zvezi z aktivnostjo vnetja in s provnetnimi citokini, kar so dokazale tudi klinične raziskave. Pri sepsi in septičnem šoku povečanje koncentracije PCT sledi povečanju IL-6 in TNF-alfa. Koncentracija PCT lahko v primerih neobvladane okužbe ostaja visoka več dni in tudi tednov, v nasprotju s citokini, pri katerih navadno spremljamo izrazita nihanja v koncentraciji po negativni povratni zvezi. Prav zato je PCT bolj ustrezen kazalnik za spremljanje okužbe oziroma odziva na zdravljenje. Zmerno povečanje koncentracije PCT opažamo tudi pri politravmatiziranih in kirurških bolnikih. Povišano koncentracijo PCT pričakujemo predvsem po obsežnejših kirurških posegih, kot so operacije na srcu, v prsni votlini ali v trebuhu. Če pa PCT preseže 1,5 ng/ml, to z večjo verjetnostjo napoveduje dodaten zaplet oziroma okužbo. Povečanje koncentracije PCT opažamo tudi pri bolnikih v prvih dneh po presaditvi organov, predvsem jeter in ledvic. Koncentracije so v teh primerih lahko nekoliko višje, praviloma pa ne presežejo 3 do 5 ng/ml. Pri šoku, ki ni posledica okužbe, se koncentracija PCT sicer poveča, vendar so koncentracije v teh primerih nižje kot pri septičnem šoku. Pri rakavih boleznih, alergijah, sistemskih vezivno-tkivnih boleznih in različnih virusnih okužbah ne glede na navzoče sistemske znake vnetja PCT praviloma ne preseže mejne vrednosti 0,5 ng/ml. Samo v posameznih primerih avtorji pri bolnikih z vaskulitisom opisujejo povišano koncentracijo PCT, nikoli pa čez 3,3 ng/ml. Izjema so lahko tudi nekateri tumorji, kot so C-celični karcinom ščitnice, drobnocelični karcinom pljuč in bronhialni tumor, v celicah katerih so dokazali PCT. 10 Pri bolnikih s sepso se koncentracija serumskega PCT močno poveča brez sprememb v serumski koncentraciji kalcitonina. Poleg bakterijskih okužb spremlja povišana koncentracija PCT tudi sistemske okužbe z glivami in nekaterimi paraziti. V primerih hude sepse ali septičnega šoka lahko njegova serumska koncentracija za več stokrat preseže mejno vrednost 0,5 ng/ml. Stopnja povečanja PCT je v neposredni povezavi z resnostjo sepse oziroma s prizadetostjo posameznih organskih sistemov. Določanje in spremljanje serumske koncentracije PCT ima tako diagnostične kot tudi terapevtske posledice. Burnkhorst s sod. je odkril pomembne razlike v serumskih koncentracijah PCT med skupinami bolnikov s sepso, hudo sepso in septičnim šokom. Povprečna koncentracija PCT v serumu bolnikov s sepso je bila 0,53 + 2,89 ng/ml, pri bolnikih s hudo sepso 6,91 + 3,87 ng/ml in pri bolnikih s septičnim šokom 12,89 + 4,38 ng/ 26

27 ml. Povišana koncentracija PCT v serumu ima v primerjavi z drugimi laboratorijskimi označevalci sepse, kot so CRP ali levkociti v periferni venski krvi, večjo občutljivost, specifičnost in pozitivno napovedno vrednost, pa tudi negativno napovedno vrednost za diagnozo sepse. 12 Tudi metaanaliza, ki vključuje raziskave s primerjavo PCT in CRP, dokazuje, da je občutljivost PCT v primerjavi z občutljivostjo CRP za diagnozo sepse pomembno višja. Koncentracija PCT se na začetku sistemske bakterijske okužbe hitro poveča in se ob umirjanju vnetja, skladno s kliničnim izboljšanjem, tudi hitro normalizira. S spremljanjem PCT lahko ocenimo aktivnost vnetja in napovemo razplet sistemske okužbe. Če visoka koncentracija PCT v serumu vztraja, je to neugoden znak, ki ga spremlja velika smrtnost. 13 V raziskavi, ki so jo opravili Al-Nawas in sod., je bila povprečna serumska koncentracija PCT ob sprejemu pri preživelih bolnikih s sepso 4,4 ng/ml, pri umrlih pa 15,2 ng/ml. Razlika je bila statistično pomembna. 14 Do podobnih sklepov so prišli tudi Hausfater in sod., ki so pri umrlih bolnikih s sepso odkrili višjo koncentracijo PCT kot pri preživelih. Na drugi strani ima PCT visoko negativno vrednost za diagnozo sepse: vrednost pod 0,5 ng/ml z veliko verjetnostjo izključuje sepso. 15 Z dnevnim spremljanjem koncentracije PCT lahko vodimo in nadziramo protimikrobno zdravljenje. V obsežni raziskavi PRORATA so avtorji dokazali, da je bil čas antibiotičnega zdravljenja bolnikov s sepso značilno krajši, če so protimikrobno zdravljenje uravnavali s spremljanjem koncentracije PCT, v primerjavi s skupino, ki so jo zdravili po ustaljeni praksi (10,3 dneva proti 13,3 dneva). 16 Beljakovine komplementa Beljakovine komplementa pospešujejo fagocitozo mikroorganizmov z vezavo fragmentov C3 na njihovo površino. Aktivacija komplementnega sistema polega tega sproži tvorbo provnetnih označevalcev, kot je C5a, ki ima pri bolnikih s sepso lahko diagnostično vlogo. Višje koncentracije najdemo pri bolnikih s težjim potekom sepse. Poleg posameznih komponent komplementa C3, C4 in C5a lahko rutinsko merimo tudi celotno aktivnost komplementnega sistema (CH50), vendar je specifičnost omenjenih označevalcev za diagnozo sepse zelo nizka in jih zato rutinsko v ta namen ne uporabljajo. Poleg tega ima C5a ob provnetnem odzivu tudi protivnetni odziv in v določeni fazi sepse zavira fagocitozo.17 LEVKOCITI IN OZNAČEVALCI NA POVRŠINI AKTIVIRANIH LEVKOCITOV Bakterijska okužba je po posrednikih (adrenalin, kortizol, IL-6) eden od najmočnejših dražljajev za splavljanje levkocitov iz kostnega mozga v kri. Pri bakterijskih okužbah prevladujejo nevtrofilni granulociti, pri virusnih pa limfociti in monociti. Vendar je specifičnost omenjenih laboratorijskih kazalcev za bakterijsko okužbo razmeroma majhna, saj sta levkocitoza in nevtrofilija lahko prisotni tako pri virusnih okužbah kakor tudi pri številnih drugih neinfekcijskih boleznih (sistemske bolezni veziva, rak, pljučna embolija, srčni infarkt, operacija, opekline, vnetje trebušne slinavke, zdravila ipd.). Posamezne raziskave navajajo večjo verjetnost bakterijske okužbe, če je koncentracija nevtrofilcev ³ 10, /L ali če je število nesegmentiranih nevtrofilcev ³ 1, /L, kot če imamo samo povišano število levkocitov > /L. Ob bakterijski okužbi lahko pride do degenerativnih sprememb v citoplazmi nevtrofilnih granulocitov, kot so 27

28 toksične granulacije in vakuolizacija citoplazme. Opisane spremembe so pogostejše pri hudih okužbah. 18 Na površini aktiviranih nevtrofilnih levkocitov lahko pri bolnikih s sepso s pretočno citometrijo določamo tudi nekatere receptorje, kot je CD64, ki ima visoko afiniteto za del Fc imunoglobulinov. Pri zdravi osebi je koncentracija CD64 na površini nevtrofilcev zanemarljiva. CD64 ima za diagnozo sepse v primerjavi s PCT primerljivo občutljivost in višjo specifičnost. Višje koncentracije CD64 običajno najdemo pri bolnikih s hudo sepso in septičnim šokom. 19 Na površini nevtrofilcev lahko določamo tudi integrin CD11b, ki omogoča vezavo levkocitov na endotelijsko površino žil in pomembno poraste pri sistemskih bakterijskih okužbah. Nekateri avtorji dokazujejo, da ima sočasno določanje CD64 in CD11b pomembno višjo občutljivost za diagnozo sepse v primerjavi z določanjem posameznih molekul. 20 Pri bakterijskih ali glivnih okužbah pride do aktivacije sprožilnih receptorjev na površini mieloičnih celic (TREM-1). TREM-1 lahko določamo tudi v topni obliki v plazmi, bronhoalveolarnemu izpirku, seču in likvorju. Metaanaliza 11 raziskav, v katere je bilo vključenih 1795 bolnikov s sepso, je pokazala, da je bila občutljivost TREM-1 za diagnozo sepse 79 %, specifičnost 80 %, pozitivna napovedna vrednost 86 % in negativna napovedna vrednost 70 %. 21 Pomemben receptor na površini monocitov in makrofagov je CD14, ki veže lipopolisaharid (LPS). Z vezavo elementov bakterijske stene na CD14 se sproži imunski odziv organizma in provnetna faza sepse. Podtip receptorja CD14, ki ga imenujemo presepsin, lahko v topni obliki določamo tudi v serumu. Presepsin je v nizki koncentraciji prisoten v serumu zdravih oseb, pri bolnikih s sepso pa pomembno poraste. Občutljivost presepsina za diagnozo sepse je 71 do 72 %, specifičnost 70 do 86 % in negativna napovedna vrednost 52 do 71 %. S presepsinom lahko ocenjujemo težo sepse in prognozo. Višje koncentracije presepsina imajo bolniki s hujšim potekom sepse; višja koncentracija ob sprejemu napoveduje slabši izid in višjo smrtnost. 22 PROTIVNETNI CITOKINI Med potekom sepse se sproščajo tudi številni protivnetni mediatorji, ki nevtralizirajo biološke elemente bakterij, zavrejo sintezo ali sproščanje vnetnih citokinov ter uravnavajo celični odziv. Najpomembnejši protivnetni posredniki so IL-4, IL-10, IL-13 ter topni receptor za IL-1. Pri sepsi so v serumu najprej zvišani citokini, ki spodbujajo vnetje, pozneje pa protivnetni citokini. Podatki iz literature kažejo, da razmerje med pro- in protivnetnimi mediatorji vpliva na preživetje bolnikov s sepso. Visoko serumsko koncentracijo IL-10 in visoko razmerje IL-10 : TNF-alfa spremlja visoka umrljivost. Znižanje IL-10 in znižanje razmerja IL-10 : TNF-alfa v prvih 48 urah po začetku zdravljenja sepse pa kaže na ugoden izid okužbe. 23 Slaba stran citokinov je v njihovi kratki razpolovni dobi in v nihanju serumske koncentracije. Postopki določanja so dragi in zamudni. Vprašljiva je tudi njihova specifičnost za bakterijsko okužbo oziroma za okužbe sploh. 28

29 BIOLOŠKI OZNAČEVALCI OKVARE ORGANOV V okviru hude sepse in septičnega šoka prihaja do odpovedi posameznih ali več organov, kar lahko ocenjujemo z laboratorijskimi označevalci. Te vključujejo tudi točkovni prognostični modeli, kot sta APACHE (acute physiology and chronic health evaluation) ali SOFA (sequential organ failure assessment score). Laboratorijski kazalci za oceno okvare organov imajo sicer visoko občutljivost, so pa popolnoma nespecifični za diagnozo sepse. Eden od najpomembnejših označevalcev okvare organov, ki ga rutinsko določamo pri bolnikih s sepso, je laktat. Laktat je proizvod anaerobnega metabolizma in pri bolnikih s sepso poraste zaradi zmanjšane prekrvavitve organov in hipoksije. Dodatno na porast vpliva tudi okrnjeno delovanje jeter in zmanjšano odstranjevanje laktata. So pa še drugi razlogi za porast laktata pri bolnikih s sepso, ki niso popolnoma jasni. Ocenjujejo, da koncentracija laktata nad 4 mmol/l napoveduje težji potek sepse, ki zahteva agresivnejši pristop k zdravljenju. Čeprav nekateri dokazujejo, da že nižje koncentracije pri hemodinamsko stabilnem bolniku (2 4 mmol/l) spremlja več zapletov in višja smrtnost. S spremljanjem koncentracije laktata lahko ocenjujemo odziv na zdravljenje. Ob ugodnem odzivu se laktat niža za 20 % vsaki dve uri v prvih osmih urah. Laktat ima prognostično vlogo; vztrajanje visoke koncentracije spremlja višja smrtnost bolnikov s hudo sepso ali septičnim šokom. 24 Sepsa je bolezen mikrocirkulacije; okvara in aktivacija endotelija je eden od ključnih elementov v njeni patogenezi. Številne beljakovine, ki se sproščajo v kri ob aktivaciji endotelija žil, pri bolnikih s sepso značilno porastejo. Gre za molekule, kot so angiopoetin, endokan, topne adhezijske molekule in adrenomedulin (ADM). Po objavljenih podatkih ima med njimi ADM lahko pomembno, predvsem prognostično vlogo. Višje koncentracije spremljajo hujši potek sepse. Je pa občutljivost testa za diagnozo sepse relativno slaba (53 %). 25 Pomemben dogodek, ki spremlja aktivacijo endotelija, je porabnostna koagulopatija z inhibicijo fibrinolize in odlaganjem fibrina na nivoju mikrocirkulacije, kar dodatno vodi v hipoksijo in okvaro tkiv. Označevalec, ki ga najpogosteje uporabljamo za določanje fragmentov fibrina, je D-dimer, ki je pri bolnikih s sepso praviloma povišan, vendar za diagnozo sepse popolnoma nespecifičen. Lahko pa s kombinacijo laboratorijskih meril diseminirane znotrajžilne koagulacije (znižano število trombocitov, podaljšan protrombinski čas, povišana koncentracija fibrinogena) in povišanega D-dimerja napovemo težji potek sepse in slabšo prognozo. SKLEP Laboratorijskega označevalca, s katerim bi zanesljivo potrdili diagnozo sepse, ocenjevali težo bolezni, prognozo ter nadzorovali uspešnost in čas protimikrobnega zdravljenja, žal nimamo. Nekateri označevalci sepse so del klinične prakse, večinoma pa jih določamo le v sklopu različnih raziskav. Med uporabnimi biološkimi označevalci, ki imajo diagnostično in nekateri tudi prognostično vlogo, so predvsem CRP, PCT, presepsin in v nekaterih okoljih še TREM-1 in CD64. Ob prisotnosti kliničnih simptomov in znakov sepse okužbo dokončno potrdimo z osamitvijo mikrobov iz krvi. Osamitev povzročitelja 29

30 je pomembna tudi zaradi določanja občutljivosti bakterij za antibiotike in usmerjenega zdravljenja. LITERATURA 1. Pavon A, Binquet C, Kara F, Martinet O, Ganster F, Navellou JC, et al. Profile of the risk of death after septic shock in the present era: an epidemiologic study. Crit Care Med 2013; 41: Pierrakos C, Vincent JL. Sepsis biomarkers: a review. Critical Care 2010; 14: R Batfalsky A, Lohr A, Heussen N, Neunhoeffer F, Orlikowsky TW. Diagnostic value of an interleukin-6 bedside test in term and preterm neonates at the time of clinical suspicion of early- and late-onset bacterial infection. Neonatology. 2012; 102: Bozza FA, Salluh JI, Japiassu AM, Soares M, Assis EF, Gomes RN, et al. Cytokine profiles as markers of disease severity in sepsis: a multiplex analysis. Crit Care 2007; 11: R Gendrel D, Raymond J, Coste J, et al. Comparison of procalcitonin with C-reactive protein, interleukin-6 and interferonalpha for differentiation of bacterial vs viral infections. Pediatr Infect Dis J 1999; 18: Duclos TW. Function of C-reactive protein. Ann Intern Med 2000; 32: Aalto H, Takala A, Kautiainen H, et al. Laboratory markers of systemic inflammation as predictors of bloodstream infection in acutely ill patients admitted to hospital in medical emergency. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23: Ugarte H, Silva E, Mercan D, et al. Procalcitonin used as a marker of infection in the intensive care unit. Crit Care Med 1999; 27: Mauri T, Bellani G, Patroniti N, Coppadoro A, Peri G, Cuccovillo I, et al. Persisting high levels of plasma pentraxin 3 over the first days after severe sepsis and septic shock onset are associated with mortality. Intensive Care Med 2010; 36: Meisner M. Procalcitonin Biochemistry and Clinical Diagnosis. Bremen: UNI-MED, Dandona P, Nix D, Wilson MF, Aljada A, Love J, Assicot M, et al. Procalcitonin increase after endotoxin injection in normal subject. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79: Burnkhorst FM, Wegscheider K, Forycki ZF, Brunkhorst R. Procalcitonin for early diagnosis and differentiation of SIRS, sepsis, severe sepsis, and septic shock. Intensive Care Med 2000; 26: Uzzan B, Cohen R, Nicolas P, Cucherat M, Perret GY. Procalcitonin as a diagnostic test for sepsis in critically ill adults and after surgery or trauma: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 2006; 34: Al-Nawas B, Krammer I, Shah PM. Procalcitonin in diagnosis of severe infections. Eur J Med Res 1996; 1: Hausfater P, Garric S, Ben Ayed S, Rosenheim M, Bernard M, Riou B. Usefulness of procalcitonin as a marker of systemic infection in emergency department patients: A prospective study. Clin Infect Dis 2002; 34: Bouadma L, Luyt CE, Tubach F, Cracco C, Alvarez A, Schwebel C, et al. Use of procalcitonin to reduce patients' exposure to antibiotics in intensive care units (PRORATA trial): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2010; 375: Flierl MA, Rittirsch D, Nadeau BA, Day DE, Zetoune FS, Sarma JV, et al. Functions of the complement components C3 and C5 during sepsis. FASEB J 2008; 22: Tonin I, Vidmar M. Pomen C-reaktivnega proteina (CRP) v diagnostiki akutno nastale vročine brez žariščnih znakov bolezni pri otrocih [Prešernova naloga]. Ljubljana: Medicinska fakulteta Ljubljana; Cardelli P, Ferraironi M, Amodeo R, Tabacco F, De Blasi RA, Nicoletti M, et al. Evaluation of neutrophil CD64 expression and procalcitonin as useful markers in early diagnosis of sepsis. Int J Immunopathol Pharmacol 2008; 21: Genel F, Atlihan F, Gulez N, Kazanci E, Vergin C, Terek DT, et al. Evaluation of adhesion molecules CD64, CD11b and CD62L in neutrophils and monocytes of peripheral blood for early diagnosis of neonatal infection. World J Pediatr 2012; 8: Y. Wu, F. Wang, X. Fan, Bao R, Bo L, Li J, et al. Accuracy of plasma strem-1 for sepsis diagnosis in systemic inflammatory patients: a systematic review and meta-analysis. Critical Care 2012; 16: R S. Masson, P. Caironi, E. Spanuth, Thomae R, Panigada M, Sangiorgi G, et al. Presepsin (soluble CD14 subtype) and procalcitonin levels for mortality prediction in sepsis: data from the Albumin Italian Outcome Sepsis trial, Critical Care2014; 18: R Gogos CA, Drosou E, Bassaris HP, Skoutelis A. Pro- versus anti-inflammatory cytokine profile in patients with severe sepsis: a marker for prognosis and future therapeutic options. J Infect Dis 2000; 181: Wacharasint P, Nakada TA, Boyd JH, et al. Normal-range blood lactate concentration in septic shock is prognostic and predictive. Shock 2012; 38: Henriquez Camacho C, Losa J. Biomarkers for sepsis. Bio Med Research International 2014; 2014:

31 OPREDELITEV POVZROČITELJA SEPSE: HEMOKULTURA ALI KAJ DRUGEGA DETERMINATION OF ETIOLOGICAL AGENT OF SEPSIS: BLOOD CULTURE OR OTHER METHODS Prof.dr. Manica Mueller Premru, dr.med; asist. Mateja Pirš, dr.med Inštitut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška 4, 1000 Ljubljana IZVLEČEK Sepsa je ena od najbolj resnih invazivnih bakterijskih okužb. Čim hitrejša identifikacija povzročitelja sepse in določitev njegove občutljivosti za antibiotike sta ključnega pomena. Prisotnost bakterij v krvi dokazujemo z mikrobiološko preiskavo hemokulturo, ki pomeni zlati standard. Diagnostiko sepse bi lahko izboljšale in pospešile molekularne metode za dokazovanje bakterij in gliv direktno iz vzorca krvi. Te metode se uveljavljajo. Takšna testa sta npr. SeptiFast in evbakterijska PCR s komercialnim testom SepsiTest ali z interno metodo. Mogoča je tudi kombinacija PCR in masne spektrometrije PCR-ESI-MS. Na področju hemokultur so se v zadnjih letih pojavile nove metode za identifikacijo bakterij neposredno iz pozitivnih hemokultur, ko že imamo razmaz, obarvan po Gramu, npr. kit MALDI -TOF Sepsityper, fluorescentna hibridizacija in situ, tehnologija multipleks PCR Filmarray in druge. Na podlagi te identifikacije bi lahko že pred pridobitvijo kulture in preliminarnega antibiograma uvedli antibiotik, za katerega je bakterijska vrsta predvidoma občutljiva. Tudi na gojišču identificiramo bakterije z metodo masne spektrometrije že po 3 do 8 urah rasti. V letih od 2009 do 2013 je bilo na Inštitutu za mikrobiologijo in imunologijo pozitivnih med 10 in 11 % hemokultur bolnikov iz osrednjeslovenske regije. Najpogosteje smo dokazali bakterije Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, enterokoke in druge. Hemokultura ostaja uveljavljena metoda za diagnostiko sepse; molekularne metode jo za zdaj dopolnjujejo. Ključne besede: sepsa; bakteriemija; povzročitelji; dokaz s hemokulturo; neposreden dokaz z molekularnimi metodami; neposredna identifikacija iz pozitivnih hemokultur ABSTRACT Sepsis is one of the most serious invasive bacterial infections. Identification of the etiological agent and its antimicrobial susceptibility is crucial. Blood culture represents the gold standard in detection of bacteremia. Diagnostics could be improved by molecular methods directly from the blood sample. Such tests are SeptiFast and broad-range PCR with commercial SepsiTest or with in-house method, or the combination of PCR and mass spectrometry PCR-ESI-MS. In recent years, in positive blood culture workup, improvement has been made in the speed of bacterial identification, when gram stain is already available, with MALDI-TOF Sepsityper kit, fluorescent in-situ hybridization, multiplex PCR Filmarray and the others. On the base of 31

32 this identification, more focused antimicrobial therapy could be introduced even before culture and preliminary results of antimicrobial susceptibility testing are available. Moreover, with the method of mass spectrometry bacteria can be identified in culture in just 3 to 8 hours of growth. In the years to 11 % blood cultures of patients in the central Slovenian region were positive at the Institute of microbiology and immunology, the most frequent etiologic agents were Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, enterococci, etc. Blood culture remains the main method for detection of bacteremia, molecular tests can be used as supplemental method. Keywords: sepsis; bacteremia; etiological agents; detection by blood culture; direct detection by molecular methods; direct identification from positive blood cultures UVOD Sepsa je ena od najbolj resnih invazivnih bakterijskih okužb. Je na 10. mestu med vzroki smrti v razvitih državah. 1 Diagnoza sepse je klinična. Bakteriemija se pogosto pojavi v okviru bakterijske okužbe pri bolnikih s pljučnico, pri bolnikih s pielonefritisom, z okužbami ran itd. 2 7 Sepsa nastopi, ko se bakterije v krvi razmnožujejo, se širijo v tkiva in aktivirajo imunski sistem Žal pa bakteriemijo dokažemo le pri približno 50 % septičnih bolnikov. 1 Prisotnost bakterij v krvi dokazujemo z mikrobiološko preiskavo hemokulturo in z drugimi metodami. 2 4 Poleg hemokultur je pri bolnikih s sepso treba odvzeti tudi druge kužnine z mesta, ki je vir okužbe (izmeček ali aspirat sapnice, urin, bris rane itd.). Mogoči povzročitelji bakteriemije in sepse so lahko vsi mikrobi, ki jih najdemo pri ljudeh, najpogostejši pa so: Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae in drugi streptokoki ter enterokoki, druge enterobakterije, Pseudomonas aeruginosa itd Polimikrobna bakteriemija je redka. Bouza s sod. jo opisuje v 11 %, 5 Weinstein pa v 5 do 22 %. 6 Čim hitrejša identifikacija povzročitelja sepse in določitev njegove občutljivosti za antibiotike sta ključnega pomena. Kumar in sod. poročajo, da vsaka ura, v kateri bolnik v septičnem šoku še ne prejme ustreznega antibiotika, zmanjša preživetje za 7,6 %. Zato je zelo pomembna tudi hitra mikrobiološka diagnostika in če bakterija za izkustveno (empirično) predpisan antibiotik ni občutljiva čimprejšnje ustrezno (optimalno) antibiotično zdravljenje. 13 Namen prispevka je opisati metode za dokaz bakteriemije oziroma sepse in prikazati bakterijske izolate, pridobljene iz krvi bolnikov v osrednjeslovenski regiji v letih METODE Hemokultura je metoda kultiviranja vzorca krvi na gojiščih za aerobne in anaerobne bakterije in glive ter metoda izolacije povzročitelja. Hemokultura pomeni zlati standard. 2 4 Direktna inokulacija krvi na trdna gojišča namreč ni ustrezna, ker je bakterij v krvi bolnikov s sepso običajno malo: pri odraslih bolnikih od 10 do 100 bakterijskih celic, ki tvorijo kolonije (CFU, colony-forming units) na mililiter krvi, pri otrocih pa do 1000 CFU/mL krvi. Za to, da inokuliramo kri na gojišča, in jih inkubiramo, z namenom, 14, 15 da bi se bakterije namnožile, potrebujemo od nekaj ur do nekaj dni. 32

33 Molekularne metode za dokazovanje povzročiteljev sepse neposredno iz krvi Diagnostiko sepse bi lahko izboljšale in pospešile molekularne metode za dokazovanje bakterij in gliv neposredno iz vzorca krvi. Te metode se uveljavljajo. V primeru njihove uporabe krvi ni treba inokulirati na gojišča in čakati na bakterijsko rast. Taka testa sta npr. SeptiFast (Roche, ZDA) 16 in SepsiTest (Molzym, Nemčija). 17 Test SeptiFast temelji na metodi multipleks verižne reakcije s polimerazo (PCR, polymerase chain reaction) v realnem času. Za preiskavo potrebujemo kri, ki jo pošiljamo v epruveti z antikoagulantom K-EDTA. V vzorcu dokazujemo 20 najpogostejših bakterijskih in glivnih vrst, poleg tega lahko dokažemo še gene meca in vana/b. Za izvedbo testa potrebujemo nekaj ur. 16 Alternativno lahko uporabimo metodo pomnoževanja in sekvenciranja dela gena za 16S ribosomsko RNK (16S rrnk, t. i. evbakterijski PCR) s testom SepsiTest 17 ali z interno metodo. Mogoča je tudi kombinacija PCR in masne spektrometrije PCR-ESI- MS (Abbott Laboratories). 18 Warhurst s sod. je primerjal SeptiFast s hemokulturami pri 922 septičnih epizodah bolnikov v intenzivnih enotah, ki so večinoma že prejemali antibiotike. Pozitiven rezultat je dobil pogosteje kot s hemokulturo (144 ali 15,6 % proti 80 ali 8,7 % bolnikov). Občutljivost SeptiFast v primerjavi s hemokulturo pa je bila le 0,59, saj je dobil pozitiven rezultat le pri dobri polovici tistih, ki so imeli pozitivno hemokulturo, specifičnost je bila 0, Postopek hemokulture Hemokultura ostaja uveljavljena metoda za diagnostiko sepse; molekularne metode jo za zdaj dopolnjujejo. Ob tem moramo upoštevati navodila za hemokulture. Pomemben je pravilen odvzem krvi, ki je mora biti dovolj: pri odraslih od 8 do 10 ml na stekleničko in pri otrocih od 1 do 3 ml na stekleničko (odvisno od možnosti za odvzem, hemokulturnega sistema, pri otrocih od starosti oziroma telesne teže). Kri odvzamemo ob porastu telesne temperature, aseptično iz periferne vene in po potrebi tudi iz žilnega katetra, po možnosti pred uvedbo antibiotika. Ker bakterije v krvi niso prisotne ves čas, bolnikom praviloma odvzamemo po 2 do 3 vzorce krvi za hemokulturo v 30-minutnih intervalih ali pogosteje Ob enem odvzemu pri odraslem bolniku nacepimo aerobno in anaerobno stekleničko. Na spremnem listu navedemo bolnikove podatke, značilnosti vzorca, morebitno antibiotično zdravljenje, diagnozo, bolnikove osnovne bolezni, potovanja itd. V laboratorij jih dostavimo čimprej, najbolje v do 2 urah po odvzemu pri sobni temperaturi. Hemokulturne stekleničke v laboratoriju vstavimo v komercialen avtomatiziran računalniško voden sistem, ki ga uporabljamo: sistem BacT/ALERT (biomerieux, Francija) ali BACTEC (Becton Dickinson, ZDA), ki zazna bakterijsko rast. Vzorce inkubiramo 5 dni. Gojišča sistemov BacT/ALERT in BACTEC imajo vgrajene snovi, ki omogočajo rast bakterij tudi v primeru bolnikov, ki so dobivali antibiotike že pred odvzemom krvi za hemokulture. Za otroke uporabljamo samo eno, otroško stekleničko, za katero je potreben manjši volumen krvi. 15 Kadar je bakterij v krvi veliko, so hemokulture pozitivne že na dan sprejema v laboratorij. Pri več kot 90 % 14, 15 pozitivnih hemokultur aparat sporoči rast v prvih 48 urah. Informacije o rasti mikrobov pošljemo na oddelke, tako da sporočimo rezultat neposrednega razmaza, obarvanega po Gramu. Vsebino pozitivne hemokulturne stekleničke zasejemo na gojišča, ki omogočajo rast aerobnim in anaerobnim bakterijam 33

34 in istočasno na gojišča za preliminarno določanje njihove občutljivosti za antibiotike (t. i. direktni antibiogram). Neposredna identifikacija bakterij iz pozitivnih hemokultur V zadnjih letih so se pojavile nove metode na področju identifikacije bakterij neposredno iz pozitivnih hemokultur (po dogovoru s klinikom), ko že imamo razmaz, obarvan po Gramu. Prva možnost je uporaba masne spektrometrije MALDI -TOF MS (matrix-assisted laser desorption ionization time-of-flight mass spectrometry), Sepsityper kit (MALDI- TOF, Bruker Daltonics, ZDA). 20 S to metodo dokažemo več kot 70 % vseh povzročiteljev; test traja približno eno uro. Druga možnost je uporaba fluorescentne hibridizacije in situ (PNA FISH), s katero lahko dokažemo S. aureus in koagulazno negativne stafilokoke (KNS), Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa in nekatere glive. 21 Tretja možnost je tehnologija Filmarray multipleks PCR (BioFire Diagnostics) (BCID panel kit, s katerim lahko določimo 24 mikroorganizmov, tudi gene za odpornost meca, vana/b in gene, ki kodirajo najpogostejše karbapenemaze) ali metoda Verigene (Nanosphere) (kiti za po Gramu pozitivne in za po Gramu negativne bakterije, s katerimi dokazujemo tudi gene za encime KPC, NDM, CTX-M, VIM, IMP in OXA. 21 Kultivacija, identifikacija in antibiogram Če nimamo možnosti za neposredno identifikacijo, lahko večino bakterij z zasejanih gojišč z metodo masne spektrometrije (MALDI-TOF, Bruker Daltonics, ZDA) identificiramo že po 3 do 8 urah rasti na gojišču. Na tak način lahko precej skrajšamo čas do identifikacije: s 24 do 48 ur na 3 do 8 ur; celoten čas od sprejema vzorca do identifikacije in antibiograma (če je hemokultura pozitivna v 12 urah po odvzemu) ter do optimizacije antibiotičnega zdravljenja pa je okrog 20 ur. 21, 22 Redko (kadar z metodo masne spektrometrije ne dobimo rezultata, npr. nekateri streptokoki) bakterije identificiramo s fenotipskimi metodami, npr. z avtomatiziranim sistemom Vitek2 (biomerieux, Francija). 22, 23 Če nam s temi metodami bakterij ne uspe identificirati, za določitev bakterijske vrste uporabimo molekularno metodo sekvenciranja dela gena za 16S rrnk. 24 Za določanje občutljivosti bakterij za antibiotike nimamo hitrih metod razen molekularnih testov za določanje izbranih genov za odpornost. Direktni antibiogram iz vsebine pozitivne hemokulturne stekleničke lahko običajno odčitamo že po 8 urah rasti (preliminarni antibiogram). Prezgodnje odčitavanje lahko da nezanesljive in zavajajoče rezultate. Standardizirani antibiogram naredimo s Kirby-Bauerjevo difuzijsko metodo oz. z določitvijo minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) v skladu z evropskimi smernicami EUCAST (European Committee for antimicrobial susceptibility testing). 25 REZULTATI V letu 2009 smo na Inštitutu za mikrobiologijo in imunologijo prejeli hemokulture 8027 bolnikov iz osrednjeslovenske regije (Univerzitetni klinični center Ljubljana, Onkološki inštitut), leta 2010 hemokulture 7974 bolnikov, leta 2011 hemokulture 8398 bolnikov (dodatno še Splošna bolnišnica Trbovlje), leta 2012 hemokulture 8970 bolnikov in leta 2013 hemokulture 9292 bolnikov. Pozitivnih je bilo med 10 in 11 % hemokultur (všteti 34

35 tudi KNS) (Tabela 1). Bakterije, osamljene iz pozitivnih hemokultur, prikazujemo v Tabeli 2. Delež večkratno odpornih izolatov je prikazan v Tabeli 3. Izolatov gliv ne prikazujemo. RAZPRAVLJANJE Hemokultura je še vedno najbolj pogosta mikrobiološka metoda v diagnostiki sepse, ker je preprosta kri inokuliramo na gojišče ob bolniku, vzorec nato inkubiramo v avtomatiziranih hemokulturnih sistemih, ki zaznavajo rast bakterij. Vendar zaradi tega rezultata ni mogoče dobiti takoj. Poleg tega ima pozitivne hemokulture le 50 % bolnikov, ki imajo klinično diagnozo sepse. 1 Na pozitiven rezultat poleg ustrezno izbranih indikacij in pravočasnega odvzema pred začetkom antibiotičnega zdravljenja najbolj vplivata število odvzetih hemokultur in količina krvi. Občutljivost ene same hemokulture pri bolnikih z bakteriemijo je le 80 %, občutljivost treh hemokultur, če je krvi dovolj in če so bile odvzete v pravem času, pa je 99 %. 9, 10 En sam vzorec ni sprejemljiv tudi zato, ker onemogoča ločevanje povzročiteljev od kontaminantov. Še sprejemljiv delež kontaminantov je do 3 % od vseh odvzetih hemokultur. 2-7 V naši raziskavi je bilo pozitivnih od 10 do 11 % odvzetih hemokultur. Število bolnikov s pozitivno hemokulturo ali pozitivnimi hemokulturami je rastlo od 1354 do Po Gramu pozitivnih aerobnih bakterij (brez KNS) je bilo 42,9 %, po Gramu negativnih 50,4 %, anaerobnih pa 6,6 %. Najpogostejša povzročitelja sepse v vseh letih sta bila E. coli (od 23 do 27,4 %, od tega 5,7 do 7,9 % ESBL-pozitivnih) in S. aureus (od 13 do 15,5 %, od tega 8,2 do 15,1 % MRSA), sledili so S. pneumoniae, Klebsiella spp., P. aeruginosa, enterokoki itd. Povzročitelji so pripadali številnim različnim bakterijskim vrstam, molekularni testi pa dokazujejo samo omejeno število bakterijskih vrst. KNS so bili v večini primerov kontaminanti, zato smo jih prikazali posebej. Kontaminiranih je bilo manj kot 3 % odvzetih hemokultur (Tabela 1 3). Molekularne metode za dokazovanje bakterij in gliv neposredno iz vzorca krvi, kot sta testa SeptiFast in SepsiTest, alternativno evbakterijski PCR z interno metodo (občutljivost 30 bakterij/ml), ki se uveljavljajo, bi lahko diagnostiko sepse še izboljšale in pospešile, vendar bi morale biti bolj občutljive in cenovno dostopnejše Z metodami, kot je SeptiFast, bi dokazali tudi proti meticilinu odporne S. aureus (MRSA, methicillin resistant S. aureus), ki jih je bilo od 8 do 15 %, in proti vankomicinu odporne enterokoke (VRE, vancomycin resistant enterococci), ki jih je bilo od 2 do 8,6 % (Tabela 3). Priporočene so kot dodatni test poleg hemokultur pri bolnikih, ki so dobivali antibiotike že pred odvzemom hemokultur, predvsem pri bolnikih v enotah za intenzivno zdravljenje in transplantacijskih centrih. Z uvedbo metode masne spektrometrije (MALDI-TOF, Bruker Daltonics, ZDA) se je identifikacija povzročiteljev sepse zelo pospešila. Hitra identifikacija bakterij neposredno iz vsebine pozitivne hemokulturne stekleničke s kitom Sepsityper nam v primerjavi z neposrednim razmazom, obarvanim po Gramu, omogoča ločevanje npr. različnih vrst enterobakterij od P. aeruginosa, streptokokov od enterokokov, S. aureus od KNS, ki so večinoma kontaminanti, in določitev anaerobov. Ti podatki nam pomagajo, da že pred pridobitvijo kulture in antibiograma uvedemo antibiotik, za katerega je bakterijska vrsta predvidoma občutljiva (ob tem upoštevamo intrinzično odpornost in 35

36 kumulativne podatke o deležu pridobljeno odpornih izolatov). Molekularne metode, kot sta Filmarray BCID in Verigene, sočasno zaznavajo tudi nekatere gene za odpornost, in sicer meca, vana/b, gene za encime CTX-M, ki so najpogostejše beta laktamaze razširjenega spektra (ESBL, extended-spectrum beta-lactamase), in gene, ki kodirajo 20, 21 najpogostejše karbapenemaze. Z metodo masne spektrometrije identificiramo bakterije takoj tudi, ko jih osamimo v kulturi. S tem smo skrajšali čas identifikacije skupaj za 24 do 48 ur (kolikor smo v preteklosti potrebovali za osamitev bakterij v kulturi in klasično fenotipsko identifikacijo). Prav tako z masno spektrometrijo natančno identificiramo večje število bakterijskih vrst kot s klasično identifikacijo. 22, 23 Molekularna metoda sekvenciranja dela gena za 16S rrnk pa nam omogoči natančno identifikacijo bakterij na podlagi njihovega genoma, kadar s fenotipskimi metodami ne dobimo ustrezne identifikacije. 24 SKLEP Po več kot stoletju uporabe hemokultur potrebujemo zaradi njihove premajhne občutljivosti in zaradi relativno dolgega časa, potrebnega za pridobitev rezultata, nove metode za mikrobiološko diagnostiko sepse. Pomemben korak je bil narejen pri hitrejši identifikaciji bakterij iz že pozitivnih hemokultur s pomočjo masne spektrometrije. Vendar je v tem primeru še vedno potrebna rast bakterij v hemokulturi. Najpomembnejši korak, ki bi skrajšal čas in povečal občutljivost, bi bil detekcija bakterij z evbakterijskim PCR ali z multipleks PCR v realnem času (ki bi dokazal tudi najpomembnejše gene za odpornost). Te metode bi dopolnjevale hemokulturo, vendar so za zdaj še premalo občutljive in preveč drage. Poleg tega zanje nimamo zlatega standarda za interpretacijo rezultatov. Literatura 1. Norrby-Teglund A, Low DE. Sepsis. In: Finch RG, Greenwood D, Norrby SR, Whitley RJ, eds. Antibiotic and chemotherapy. 8th ed. London: Churchill Livingstone; p Bryan CS. Clinical implications of positive blood cultures. Clin Microbiol Rev 1989; 2: American Society for Microbiology. Cumitech 1 B: Blood cultures III. 2005: Clinical Laboratory Standards Institute. Principles and procedures for blood cultures. M-47. Villanova, PA, Bouza E, Perez-Molina J, Munoz P. Report of ESGNI-001 and ESGNI-002 studies. Bloodstream infections in Europe. Clin Microbiol Infect 1999; 5 Suppl 2: Weinstein MP, Towns ML, Quartey SM, Mirrett S, Reimer LG, Parmigiani G, et al. The clinical significance of positive blood cultures in the 1990s: a prospective comprehensive evaluation of the microbiology, epidemiology, and outcome of bacteremia and fungemia in adults. Clin Infect Dis 1997; 24: Washington JA. Blood cultures: an overview. Eur J Clin Microbiol 1989; 8: Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA, et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM consensus conference committee. American college of chest physicians/society of critical care medicine. Chest 1992; 101: Levy MM, Fink MP, Marshall JC, Abraham E, Angus D, Cook D, et al SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Intensive Care Med 2003; 29: Alberti C, Brun-Buisson C, Goodman SV, Guidici D, Granton J, Moreno R et al. Infuence of systemic inflammatory response syndrome and sepsis on outcome of critically ill infected patients. Am J Resp Crit Care Med 2003; 168: Van der Poll T, Opal SM. Host-pathogen interactions in sepsis. Lancet Infect Dis 2008; 8: American College of chest physicians/society of critical care medicine consensus conference: definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 1992; 20: Kumar A, Roberts D, Wood KE, et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006; 34: Fluckiger U, Zimmerli W, Sax H, Frei A, Widmer AF. Clinical impact of an infectious disease service on the management of bloodstream infection. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000; 19:

37 15. Lelievre H, Gimenez M, Vandenesch F, Reinhardt A, Lenhardt D, Just HM, et al. Multicenter clinical comparison of resin-containing bottles with standard aerobic and anaerobic bottles for culture of microorganisms from blood. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997; 16: Yanagihara K, Kitagawa Y, Tomonaga M, Tsukasaki K, Kohno S, Seki M, et al. Evaluation of pathogen detection from clinical samples by real-time polymerase chain reaction using a sepsis pathogen DNA detection kit. Crit Care 2010; 14: R159. Epub 2010 Aug Wellinghausen N, Kochem AJ, Disque C, Mühl H, Gebert S, Winter J, et al. Diagnosis of bacteremia in whole-blood samples by use of commercial universal 16S rrna gene-based PCR and sequence analysis. J Clin Microbiol 2009; 47: Laffler TG, Cummins LL, McClain CM, Quinn CD, Toro MA, Carolan HE, et al. Enhanced diagnostic yields of bacteremia and candidemia in blood specimens by PCR-electrospray ionization mass spectrometry. JCM 2013; 51: Warhurst G, Maddi S, Dunn G, Ghrew M, Chadwick P, Alexander P, et al. Diagnostic accuracy of SeptiFast multipathogen real-time PCR in the setting of suspected healthcare-associated bloodstream infection. Intensive Care Med 2015; 41: Buchan BW, Riebe KM, Ledeboer NA. Comparison of the MALDI biotyper system using Sepsityper specimen processing to routine microbiological methods for identification of bacteria from positive blood cultures. JCM 2012; 50: Bauer KA, Perez KK, Forrest GN, Goff DA. Review of rapid diagnostic tests used by antimicrobial stewardship programs. CID 2014; 59 (Suppl 3): S van Veen SQ, Claas ECJ, Kuijper EJ. High-throughput identification of bacteria and yeast by matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry in conventional medical microbiology laboratories. J Clin Microbiol 2010; 48: Loonen AJM, Jansz AR, Stalpers J. An evaluation of three processing methods and the effect of reduced culture times for faster direct identification of pathogens from BacT/ALERT blood cultures by MALDI-TOF MS. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2012; 31: Harris KA, Hartley JC. Development of broad-range 16S rdna PCR for use in the routine diagnostic clinical microbiology service. J Med Microbiol 2003; 52: EUCAST. European guidelines for antimicrobial susceptibility testing Tabela 1. Število bolnikov, ki so jim odvzeli hemokulture, število hemokultur, število (%) pozitivnih hemokultur, število bolnikov s pozitivno hemokulturo ali pozitivnimi hemokulturami v osrednjeslovenski regiji v letih od 2009 do Število bolnikov, ki so jim odvzeli hemokulture Število hemokultur Število (%) pozitivnih hemokultur 2505 (10,6) 2595 (11) 2663 (10,6) 2635 (10) 2910 (10,5) Število bolnikov s pozitivno hemokulturo Tabela 2. Bakterijski izolati iz hemokultur v osrednjeslovenski regiji v letih od 2009 do Upoštevan je prvi izolat bakterijske vrste na bolnika. Izolat Skupaj Po Gramu pozitivne bakterije (brez KNS) 593 (46,5) 528 (43,6) 544 (42,3) 532 (40,1) 630 (42,3) 2827 (42,9) Staphylococcus aureus 189 (14,8) 188 (15,5) 184 (14,3) 172 (13) 196 (13,2) 929 (14,1) Streptococcus pneumoniae 89 (7) 78 (6,4) 83 (6,5) 74 (5,6) 95 (6,4) 419 (6,4) Streptococcus alfa hemolitični 78 (6,1) 66 (5,5) 78 (6,1) 77 (5,8) 78 (5,2) 377 (5,7) Streptococcus agalactiae 20 (1,6) 21 (1,7) 19 (1,5) 16 (1,2) 27 (1,8) 103 (1,6) Streptococcus pyogenes 15 (1,2) 11 (0,9) 10 (0,8) 24 (1,8) 16 (1,1) 76 (1,2) 37

38 Izolat Skupaj Streptococcus betahemolitični sk. 13 (1) 16 (1,3) 15 (1,2) 11 (0,8) 13 (0,9) 68 (1) C, F, G Enterococcus faecalis 64 (5) 46 (3,8) 49 (3,8) 47 (3,5) 51 (3,4) 257 (3,9) Enterococcus faecium 35 (2,7) 28 (2,3) 41 (3,2) 44 (3,3) 51 (3,4) 199 (3) Listeria monocytogenes 4 (0,3) 3 (0,2) 0 (0) 2 (0,2) 5 (0,3) 14 (0,2) Druge po Gramu pozitivne bakterije 86 (6,7) 71 (5,9) 65 (5,1) 65 (4,9) 98 (6,6) 385 (5,8) Po Gramu negativne (53) 759 (51) bakterije (47,2) (49,3) (51,5) (50,4) Escherichia coli 297 (23,3) 302 (24,9) 329 (25,6) 363 (27,4) 401 (26,9) 1692 (25,7) Klebsiella pneumoniae in K. oxytoca 100 (7,8) 99 (8,2) 107 (8,3) 115 (8,7) 114 (7,7) 535 (8,1) Enterobacter cloacae in E. aerogenes 34 (2,7) 44 (3,6) 35 (2,7) 34 (2,6) 33 (2,2) 180 (2,7) Proteus mirabilis 26 (2) 33 (2,7) 34 (2,6) 32 (2,4) 39 (2,6) 164 (2,5) Salmonella non-typhi 7 (0,5) 4 (0,3) 5 (0,4) 3 (0,2) 2 (0,1) 21 (0,3) Salmonella Typhi 1 (0,1) 2 (0,2) 0 (0) 1 (0,1) 0 (0) 4 (0,1) Druge enterobakterije 38 (3) 34 (2,8) 48 (3,7) 55 (4,1) 62 (4,2) 237 (3,6) Pseudomonas aeruginosa 47 (3,7) 38 (3,1) 50 (3,9) 51 (3,8) 57 (3,8) 243 (3,7) Acinetobacter baumannii 16 (1,3) 4 (0,3) 10 (0,8) 6 (0,5) 8 (0,5) 44 (0,7) Stenotrophomonas maltophilia 8 (0,6) 6 (0,5) 17 (1,3) 6 (0,5) 6 (0,4) 43 (0,7) Drugi nefermentativni po Gramu negativni 14 (1,1) 12 (1) 9 (0,7) 14 (1,1) 22 (1,5) 71 (1,1) bacili Haemophilus influenzae in parainfluenzae 11 (0,9) 9 (0,7) 5 (0,4) 7 (0,5) 6 (0,4) 38 (0,6) Neisseria meningitidis 2 (0,2) 4 (0,3) 4 (0,3) 4 (0,3) 4 (0,3) 18 (0,3) HACEK 1 (0,1) 1 (0,1) 3 (0,2) 1 (0,1) 2 (0,1) 8 (0,1) Drugi po Gramu negativni bacili 0 (0) 5 (0,4) 6 (0,5) 11 (0,8) 3 (0,2) 25 (0,4) Anaerobi 81 (6,3) 86 (7,1) 80 (6,2) 92 (6,9) 99 (6,7) 438 (6,6) Skupaj brez KNS (100) (100) (100) (100) (100) (100) * KNS

39 Tabela 3. Večkratno odporni bakterijski izolati iz hemokultur v osrednjeslovenski regiji v letih od 2009 do Upoštevan je prvi izolat bakterijske vrste na bolnika. Izolat Skupaj Staphylococcus aureus MRSA 24 (12,7) 30 (16) 15 (8,2) 26 (15,1) 22 (11,2) 117 (12,6) Streptococcus pneumoniae PNSP (odporen proti penicilinu po merilih 12 (13,5) 11 (14,1) 13 (15,7) 7 (9,5) 8 (8,4) 51 (12,2) za meningitis, MIK 0,06 mg/ml) Enterococcus faecium VRE 3 (8,6) 1 (3,6) 0 (0) 0 (0) 1 (2) 5 (2,5) Escherichia coli ESBL 17 (5,7) 20 (6,6) 26 (7,9) 23 (6,3) 28 (7) 114 (6,7) Klebsiella pneumoniae ESBL 25 (34,2) 15 (18,5) 23 (25,8) 21 (24,7) 16 (17,4) 100 (23,8) Acinetobacter baumannii odporen 5 (31,3) 3 (75) 6 (60) 4 (66,7) 6 (75) 24 (54,5) proti karbapenemom Pseudomonas aeruginosa odporen proti 3 (6,4) 1 (2,6) 5 (10) 7 (13,7) 3 (5,3) 19 (7,8) antipsevdomonasnim betalaktamom Vsi 89 (7) 81 (6,7) 88 (6,8) 88 (6,6) 84 (5,6) 430 (6,5) 39

40 NEPREKINJENO ODMERJANJE ANTIBIOTIKOV PRI SEPSI CONTINUOUS INFUSION OF ANTIBIOTICS IN SEPSIS Prim. asist. dr. Igor Muzlovič, dr. med. Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, Univerzitetni klinični center Ljubljana POVZETEK Izbira ustreznega antibiotika pri sepsi je ključnega pomena. Za dober klinični učinek sta pomembna odmerek in način odmerjanja antibiotika. Betalaktamski antibiotiki so pri zdravljenju sepse na prvem mestu, saj učinkujejo na številne mikroorganizme in imajo malo neželenih učinkov. Njihov učinek je odvisen od časa, ko je koncentracija antibiotika v serumu nad minimalno inhibitorno koncentracijo povzročitelja. Čeprav so nekatere retrospektivne in opazovalne raziskave pokazale boljšo klinično učinkovitost odmerjanja antibiotikov v neprekinjeni infuziji pri bolnikih s sepso, pa pregledi objavljenih rezultatov randomiziranih kontroliranih raziskav tega niso potrdili. V nedavno objavljenih randomiziranih kontroliranih raziskavah so pri odmerjanju v neprekinjeni infuziji ugotovili boljši klinični uspeh in manjšo smrtnost. V raziskave so bile vključene heterogene skupine, število vključenih bolnikov pa je bilo majhno, kar vpliva na kvaliteto raziskav. Neprekinjeno odmerjanje antibiotika pri bolnikih s sepso je verjetno učinkovitejše takrat, ko okužbo povzročajo manj občutljivi mikroorganizmi. Ključne besede: sepsa, neprekinjena infuzija, betalaktamski antibiotiki ABSTRACT Although selecting the appropriate antimicrobial in terms of spectrum of activity is certainly the mainstay of antimicrobial therapy in sepsis, the choice of correct dose and dosing is also very important in ensuring clinical cure. β-lactam antibiotics are among the first-line therapies for critically ill patients, because of their broad antimicrobial spectrum and low toxicity. They are time-dependent antimicrobials whose activity is mainly related to the duration of time the free drug level exceeds the pathogen minimal inhibitory concentration. Although some retrospective and observation studies of continuous infusion of antibiotics have found better clinical success in patients treated for sepsis, meta-analysis of randomised controlled studies have found no advantage comparing intermittent dosing. Recent randomised control trials have found some advantage according clinical success and mortality but the number of included patients was too small and the designs of the trials, including heterogenic group of patients, are of moderate quality. Continuous infusion of beta-lactam antibiotics is likely to be beneficial in critically ill patients with sepsis due to less susceptible microorganisms. Key words: sepsis, continuous infusion, beta-lactam antibiotics UVOD Sepsa je klinični sindrom, ki ga povzroči okužba. Poteka lahko v različnih oblikah, od blage sepse do hude sepse in septičnega šoka. Smrtnost bolezni je visoka, posebno, 40

41 ko gre za hudo sepso in septični šok ter lahko preseže 50 %. Število bolnikov s sepso narašča iz leta v leto. Po podatkih študije, objavljene leta 2013, je med letoma 1998 in 2009 število primerov sepse na prebivalcev naraslo z 12,6 na Zaradi visoke smrtnosti je, poleg podpornega zdravljenja, nujno hitro in učinkovito antibiotično zdravljenje. V poteku sepse se pojavijo v organizmu številne patofiziološke spremembe, ki vplivajo na farmakokinetiko in farmakodinamiko antibiotika. Intenzivno tekočinsko zdravljenje poveča volumsko obremenitev bolnika. S tem se poveča prehod tekočine v tretji prostor, kar poveča volumen distribucije (V d ). Zaradi tega pride ob normalnem delovanju ledvic do povečanega izločanja tekočine in s tem tudi antibiotika, posledično pa se koncentracija antibiotikov zmanjša. Pri okvari različnih organov, predvsem ledvic in jeter, pa je izločanje tekočin in s tem tudi antibiotikov upočasnjeno, zato se njihova koncentracija v krvi in tkivih poveča. Delovanje aminoglikozidov je odvisno od njihove maksimalne serumske koncentracije (C max ), ki pa se ob povečanem V d lahko zmanjša do te mere, da ne zagotavlja uspeha zdravljenja. Pri morebitni okvari ledvic se zaradi zmanjšanega izločanja zdravila lahko poveča njegova serumska koncentracija, s tem pa se poveča tudi možnost neželenih učinkov. Učinkovitost ciprofloksacina je odvisna tako od C max kot tudi od časa, ko je koncentracija antibiotika (C T ) nad minimalno inhibitorno koncentracijo (MIK) (angl. time-dependent C T > MIK ). Vd ne vpliva bistveno na serumsko koncentracijo ciprofloksacina. Delovanje vankomicina je odvisno od C T > MIK, zato je treba odmerke ob povečanem V d povečati, ob okvari ledvic pa zmanjšati. Zaradi nezadostnega prehajanja nekaterih antibiotikov v določene organe, na primer slabšega prehoda vankomicina v pljučno tkivo, moramo pretehtati zamenjavo antibiotika. 2 FARMAKOKINETIKA BETALAKTAMSKIH ANTIBIOTIKOV Betalaktamske antibiotike (BL) najpogosteje uporabljamo pri zdravljenju sepse. Učinkovitost BL in karbapenemov je odvisna od C T > MIC, ta pa je odvisen od serumske koncentracije antibiotika, ki je odraz velikosti odmerka in V d. BL so hidrofilna zdravila, ki imajo majhen V d in slabo prodirajo v znotrajcelični prostor. Izločajo se predvsem skozi ledvice. Pri septičnih bolnikih je V d povečan zaradi premika tekočin iz kapilar v medcelični prostor, hipoalbuminemije in terapevtskih posegov, kot so: dovajanje tekočine, mehansko predihavanje, zunajtelesni krvni obtok in kirurške drenaže. Povečan V d zmanjša koncentracijo antibiotika, podaljša pa razpolovni čas. Ledvični očistek antibiotika je odvisen od funkcije ledvic. Če ne gre za okvaro ledvic, se ob povečanem izločanju tekočin in ob uporabi vazopresornih zdravil poveča očistek kreatinina in s tem tudi izločanje hidrofilnih antibiotikov. Očistek antibiotika se lahko poveča tudi za %. Povečano izločanje zmanjša koncentracijo antibiotika in s tem njegovo učinkovitost. Zaradi povečanega V d na začetku sepse in septičnega šoka je treba odmerke BL povečati ali začeti odmerjanje v neprekinjeni infuziji. Za zadovoljivo učinkovitost BL pri bolnikih s hudo sepso ali septičnim šokom mora biti koncentracija v serumu štirikrat večja od MIK. C T > MIK BL je bolj pomemben kot njihova 41

42 C max. Višje koncentracije antibiotika ne izboljšajo njegove učinkovitosti. Pri nezapletenih okužbah in neokrnjeni imunosti bolnika je 40 do 50 % C T > MIK med dvema odmerkoma dovolj za učinkovito zdravljenje. Pri življenjsko ogroženih bolnikih se je izkazalo, da je ta čas večinoma prekratek in da je bil klinični učinek boljši takrat, ko je bil C T > MIK 100 %, torej takrat, ko je bila koncentracija antibiotika med dvema zaporednima odmerkoma ves čas nad MIK in ko je bila koncentracija v ravnotežju(angl. steady-state - C ss ) najmanj 2,5-krat višja od MIK. Tako visoke koncentracije antibiotika zmanjšajo možnost pojava odpornih mikroorganizmov. Z neprekinjenim odmerjanjem BL obdržimo C T > MIK ves čas med dvema zaporednima odmerkoma. To je pomembno predvsem pri mejno občutljivih mikroorganizmih in pri bolnikih, kjer gre za spremenjen V d in povečano izločanje. Ker okužbe pri življenjsko ogroženih bolnikih pogosto povzročajo tudi bakterije z višjimi MIK, obstaja možnost, da je razmerje C ss in MIK manjše od 2,5. V raziskavah, v katerih so primerjali neprekinjeno in intervalno odmerjanje BL (piperacilin/tazobaktam, ceftazidim), niso našli bistvenih razlik glede izida bolezni, poraba antibiotikov pa je bila pri neprekinjenem odmerjanju manjša. Prednost neprekinjenega zdravljenja se je pokazala takrat, ko so okužbe povzročale bakterije z visokimi MIK. Pri bolnikih s sepso je bilo klinično izboljšanje hitrejše takrat, ko so piperacilin odmerjali v neprekinjeni infuziji, ob tem pa so porabili tudi manj antibiotika. 3 V prospektivni multicentrični raziskavi v štirih belgijskih enotah za intenzivno zdravljenje (EIZ) so primerjali serumsko koncentracijo BL (piperacilin/tazobaktam, ceftazidim, cefepim in meropenem) in MIK povzročiteljev. Ob intervalnem odmerjanju s standardnimi odmerki so merili koncentracijo antibiotikov po začetnem odmerku. Ugotovili so, da so bili odmerki pri MIK, ki so bile blizu zgornje meje občutljivosti, ustrezni le pri uporabi meropenema (v 75 % primerov). Manj ustrezni so bili odmerki ceftazidima (v 28 % primerov), cefepima (v 16 % primerov) in piperacilina/tazobaktama (v 44 % primerov). Ugotovili so, da je standardno odmerjanje BL neustrezno, ko gre za hudo sepso in septični šok. 4 V preglednem članku o farmakokinetiki BL pri bolnikih s sepso so avtorji ugotovili, da obstaja velika razlika med V d pri normalnih ljudeh in V d pri tistih, ki prebolevajo sepso. Zbrali so podatke o farmakokinetiki meropenema, imipenema, piperacilina, cefpiroma, cefepima in ceftazidima. Ugotovili so, da so bile razlike v V d in očistku zdravila tudi do dvakrat višje pri bolnikih s sepso kot pri bolnikih, ki sepse niso imeli. Farmakokinetične vrednosti BL so bile bistveno bolj predvidljive, ko je šlo za neprekinjeno odmerjanje. Prav tako so ugotovili, da je bila prodornost antibiotikov v tkiva manjša pri bolnikih, ki so bili kritično bolni oziroma septični. 5 V prospektivni multicentrični dvojno slepi randomizirani kontrolirani raziskavi so avtorji primerjali neprekinjeno in intervalno odmerjanje BL (piperacilina/tazobaktama, meropenema, tikarcilina/klavulanata) pri 60 bolnikih, ki so se zdravili v EIZ. Ugotovili so, da je bila pri neprekinjenem odmerjanju antibiotikov plazemska koncentracija zdravila višja od MIK pri 82 % bolnikov, medtem ko je bila pri intervalnem odmerjanju višja le v 29 % primerov. Značilno boljše je bilo klinično izboljšanje pri neprekinjenem odmerjanju (70 % proti 43 %). Neprekinjeno odmerjanje pa ni značilno vplivalo niti na čas zdravljenja v EIZ niti na preživetje. Sklenili so, da so z neprekinjenim odmerjanjem BL dosegali višje plazemske koncentracije kot z intervalnim odmerjanjem, ob tem pa dosegli tudi boljši klinični uspeh. 6 42

43 V raziskavi Udyja in sod. so merili koncentracijo piperacilina ob povečanem očistku kreatinina ( 130 ml/min na 1,73 m 2 ). Ugotovili so, da je bila koncentracija antibiotika pred naslednjim odmerkom (angl. trough) manjša od MIK v 82 % primerov in manjša od štirikratne vrednosti MIK v 72 % primerov. Sklenili so, da je povečan očistek kreatinina pomemben dejavnik, ki nakazuje subterapevtske koncentracije antibiotika pri bolnikih s sepso. Kljub temu, da je farmakokinetika BL sorazmerna z očistkom kreatinina, ne moremo natančno predvideti koncentracije antibiotika samo glede na očistek kreatinina. 7 Casu in sod. so merili koncentracijo BL (ceftazidima, cefepima, piperacilina in meropenema) pri bolnikih, ki so bili sprejeti v EIZ. Upoštevali so rezultate dvakratnih meritev pri istem bolniku. Izbrali so bolnike, okužene s Pseudomonas aeruginosa. Ugotovili so, da obstaja sorazmerje med povečanim očistkom kreatinina in deležem časa, ko je bila koncentracija antibiotika štirikrat večja od MIK. Pri obeh meritvah so ugotovili premajhno koncentracijo antibiotika v %. Sklenili so, da kljub sorazmerju med koncentracijo BL in očistkom kreatinina ne moremo zanesljivo predvideti dejanske koncentracije antibiotika v serumu in da bi morali v EIZ rutinsko določati terapevtske koncentracije antibiotikov. 8 Nadomestno zdravljenje ledvične odpovedi odstranjuje predvsem hidrofilne antibiotike in tiste, ki so manj vezani na beljakovine. Očistek je odvisen od načina nadomestnega zdravljenja, pretoka krvi, materiala v čistilcih in površine čistilca. V študiji Robertsa in sod. so pri bolnikih, ki so imeli neprekinjeno nadomestno ledvično zdravljenje, ugotovili ustrezno koncentracijo antibiotika le pri 30,6 % bolnikov. Pri 19,4 % bolnikov so morali odmerke povečati, pri 50 % pa zmanjšati. 9 V podobni raziskavi Robertsa in sod. so merili serumsko koncentracijo antibiotika pri bolnikih, ki so prejemali neprekinjeno nadomestno ledvično zdravljenje. Ugotovili so, da je bil pri vseh bolnikih dosežen cilj 100 % C T > MIK. Rezultati so bili drugačni, ko so za cilj določili, da je koncentracija antibiotika štirikrat > MIK 100 % dozirnega intervala. Cilj so dosegli le pri 76 % bolnikov, ki so prejemali meropenem, in pri 86 % bolnikov, ki so prejemali piperacilin. 10 Pri kritično bolnem je prehod antibiotika v tkiva spremenjen, zato serumska koncentracija antibiotika največkrat ne odraža dejanske tkivne koncentracije. Z mikrodializo so ugotavljali koncentracijo piperacilina v plazmi in v skeletni mišici ter podkožnem maščevju. Ugotovili so, da je bila koncentracija v tkivu pri bolniku s septičnim šokom tudi do desetkrat nižja od plazemske. 11 Odmerjanje meropenema v neprekinjeni infuziji dosega višje plazemske koncentracije in posledično tudi višje tkivne koncentracije. To je pomembno predvsem takrat, ko imajo bakterije velik MIK za antibiotik. 12 HIPOALBUMINEMIJA IN FARMAKOKINETIKA ANTIBIOTIKOV Pri kritično bolnih je pogosta zmanjšana koncentracija albuminov. Koncentracija albuminov lahko pade tudi na 50 % normalne serumske koncentracije. To močno poveča koncentracijo nevezanih antibiotikov, za katere je sicer značilna visoka vezava na beljakovine. Tako se poveča njihov V d in s tem tudi izločanje, kar v končni fazi lahko pripelje do znižane koncentracije antibiotika. Tako spremenjena farmakokinetika vpliva tudi na farmakodinamiko. V d in očistek ceftriaksona (vezava na beljakovine med 85 in 95 %) se ob hipoalbuminemiji lahko povečata na dvakratno vrednost, kar vpliva na farmakodinamiko zdravila. Podobno se zgodi tudi z ertapenemom (vezava na 43

44 albumine med 85 in 95 %). V takih primerih ne moremo doseči cilja, da je koncentracija antibiotika med dvema intervaloma odmerjanja vsaj 40 % časa nad MIK povzročitelja. Podobna odstopanja od ciljne koncentracije lahko opazimo tudi pri drugih antibiotikih: teikoplaninu, aztreonamu, fucidinski kislini in daptomicinu. O antibiotikih, katerih učinek je odvisen od C max, je za zdaj na voljo premalo podatkov, na podlagi katerih bi lahko sklepali o farmakodinamičnem učinku ob hipoalbuminemiji. 13 UČINEK NEPREKINJENE INFUZIJE ANTIBIOTIKA V raziskavi Robertsa in sod. so primerjali učinek neprekinjenega in učinek intervalnega odmerjanja piperacilina s tazobaktamom pri bolnikih s sepso. Uporabili so začetni odmerek 4 g piperacilina z 0,5 g tazobaktama (v 20 minutah) in nadaljevali z neprekinjeno infuzijo 8 g piperacilina z 1 g tazobaktama na 24 ur. Naslednji dan so odmerek povečali. Klinični uspeh je bil s tem načinom odmerjanja boljši od standardnega intervalnega načina predvsem pri bolnikih s sepso, ki so jo povzročale bakterije z višjimi MIK. 14 V preglednem članku Robertsa in sod. so avtorji zbrali rezultate raziskav, ki so primerjale neprekinjeno in intervalno odmerjanje BL. Sklenili so, da način odmerjanja antibiotika ni vplival na preživetje bolnikov. Poudarili so, da so bili v raziskave vključeni večinoma manj kritično bolni. 15 Teo in sod. so v pregledu rezultatov 29 raziskav (18 randomiziranih kontroliranih in 11 opazovalnih), ki so primerjale neprekinjeno in intervalno odmerjanje antibiotikov pri kritično bolnih, ugotovili, da se je z neprekinjenim odmerjanjem izboljšal klinični uspeh in zmanjšala smrtnost bolnikov. Statistično značilni so bili predvsem rezultati nerandomiziranih raziskav, ne pa rezultati randomiziranih kontroliranih raziskav. 16 Ena redkih prospektivnih randomiziranih raziskav, ki je dokazala boljšo klinično učinkovitost neprekinjenega odmerjanja antibiotikov pri kritično bolnih, je bila raziskava Dulhuntyja in sod. 6 SKLEP Večina raziskav poudarja večjo učinkovitost neprekinjene infuzije antibiotika pri kritično bolnih v EIZ. Podatki prihajajo predvsem iz nerandomiziranih in nekontroliranih raziskav. Te raziskave so večinoma zmerne kvalitete. Prav tako je bila kvaliteta randomiziranih kontroliranih raziskav slabša, le v dveh raziskavah je bila uporabljena metodologija»dvojno slepe raziskave«. V večini objavljenih raziskavah so spremljali farmakokinetiko in farmakodinamiko antibiotikov pri neprekinjenem odmerjanju, medtem ko klinična učinkovitost v večini primerov ni bila glavni cilj raziskav. Bolniki v EIZ večinoma prebolevajo okužbe, povzročene tudi z večkratno odpornimi bakterijami, ki imajo MIK na zgornji meji občutljivosti. Pri teh bolnikih je treba čim prej začeti ustrezno antibiotično zdravljenje. Neprekinjeno odmerjanje BL antibiotikov se je izkazalo za primernejši način zdravljenja teh bolnikov. 17 Žal so bili podatki o uspešnosti takšnega načina zdravljenja pridobljeni večinoma z retrospektivnimi nekontroliranimi raziskavami in manj z randomiziranimi kontroliranimi raziskavami, ki so bile najpogosteje slabo načrtovane. Glede na to, da je na voljo malo objavljenih podatkov o uporabi neprekinjenega odmerjanja antibiotika pri bolnikih s sepso in septičnim šokom, moramo počakati na rezultate obsežne, dobro načrtovane randomizirane kontrolirane 44

45 raziskave BLIG II (angl. Beta-Lactam Infusion Group), katere rezultate pričakujemo leta v letošnjem letu. 18 Literatura 1. Walkey AJ, Wiener RS, Lindenauer PK. Utilization patterns and outcomes associated with central venous catheter in septic shock: a population-based study. Crit Care Med 2013; 41: Van Herendael B, Jeurissen A, Tulkens PM, Vlieghe E, Verbrugghe W, Jorens PG, et al. Continuous infusion of antibiotics in the critically ill: The new holy grail for beta-lactams and vancomycin? Annals of Intensive Care 2012; 2: Rafati MR, Rouini MR, Mojtahedzadeh M, Najafi A, Tavakoli H, Gholami K, et al. Clinical efficacy of continuous infusion of piperacillin compared with intermittent dosing in septic critically ill patients. Int J Antimicrob Agents 2006; 28: Taccone FS1, Laterre PF, Dugernier T, Spapen H, Delattre I, Wittebole X, et al. Insufficient β-lactam concentrations in the early phase of severe sepsis and septic shock. Crit Care 2010; 14: R Gonçalves-Pereira J, Póvoa P. Antibiotics in critically ill patients: a systematic review of the pharmacokinetics of β-lactams. Crit Care 2011; 15: R Dulhunty JM, Roberts JA, Davis JS, Webb SAR, Bellomo R, Gomersall C, et al. Continuous infusion of beta-lactam antibiotics in severe sepsis: a multicenter double-blind, randomized controlled trial. Clin Infect Dis 2013; 56: Udy AA, Varghese JM, Altukroni M, Briscoe S, McWhinney BC, Ungerer JP, et al. Subtherapeutic initial β-lactam concentrations in select critically ill patients: association between augmented renal clearance and low trough drug concentrations. Chest 2012; 142: Casu GS, Hites M, Jacobs F, Cotton F, Wolff F, Beumier M, et al. Can changes in renal function predict variations in β-lactam concentrations in septic patients? Int J Antimicrob Agents 2013; 42: Roberts JA, Ulldemolins M, Roberts MS, McWhinney B, Ungerer J, Paterson DL, et al. Therapeutic drug monitoring of beta-lactams in critically ill patients: proof of concept. Int J Antimicrob Agents 2010; 36: Roberts DM, Roberts JA, Roberts MS, Liu X, Nair P, Cole L, et al. Renal Replacement Therapy Study Investigators. Variability of antibiotic concentrations in critically ill patients receiving continuous renal replacement therapy: a multicentre pharmacokinetic study. Crit Care Med 2012; 40: Joukhadar C, Frossard M, Mayer BX, Brunner M, Klein N, Siostrzonek P, et al. Impaired target site penetration of betalactams may account for therapeutic failure in patients with septic shock. Crit Care Med 2001; 29: Roberts JA, Kirkpatrick CM, Roberts MS, Robertson TA, Dalley AJ, Lipman J. Meropenem dosing in critically ill patients with sepsis and without renal dysfunction: intermittent bolus versus continuous administration? Monte Carlo dosing simulations and subcutaneous tissue distribution. J Antimicrob Chemother 2009; 64: Ulldemolins M1, Roberts JA, Rello J, Paterson DL, Lipman J. The effects of hypoalbuminaemia on optimizing antibacterial dosing in critically ill patients. Clin Pharmacokinet 2011; 50: Roberts JA, Roberts MS, Robertson TA, Dalley AJ, Lipman J. Piperacillin penetration into tissue of critically ill patients with sepsis--bolus versus continuous administration? Crit Care Med 2009; 37: Roberts JA, Webb S, Paterson D, Ho KM, Lipman J. A systematic review on clinical benefits of continuous administration of beta-lactam antibiotics. Crit Care Med 2009; 37: Teo J, Liew Y, Lee W, Kwa AL. Prolonged infusion versus intermittent boluses of beta-lactam antibiotics for treatment of acute infections: a meta-analysis. [Review] International Journal of Antimicrobial Agents 2014; 43: Vitrat V, Hautefeuille S, Janssen C, Bougon D, Sirodot M, Pagani L. Optimizing antimicrobial therapy in critically ill patients. Infect Drug Resist 2014; 7: Dulhunty JM, Roberts JA, Davis JS, Webb SA, Bellomo R, Gomersall C, et al. A protocol for a multicentre randomised controlled trial of continuous beta-lactam infusion compared with intermittent beta-lactam dosing in critically ill patients with severe sepsis: the BLING II study. Crit Care Resusc 2013; 15:

46 SEPSA PRI BOLNIKIH Z IMUNSKO MOTNJO SEPSIS IN IMMUNOCOMPROMISED PATIENTS izr. prof. dr. Janez Tomažič, dr. med.; Vovko Tomaž, dr. med. Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, Univerzitetni klinični center Ljubljana, 1525 Ljubljana IZVLEČEK Smrtnost, povezana s sepso, posebno s hudo sepso in septičnim šokom, ostaja velika (okrog 30 %). Zadnjih 20 let se število bolnikov z imunskimi motnjami stalno povečuje; imunska pomanjkljivost je napovedni dejavnik, ki je vse pogosteje povezan s povečano smrtnostjo zaradi hude sepse in septičnega šoka. V članku so opisani bolniki s sepso glede na vrsto imunske motnje. Ključne besede: sepsa, bolniki z imunsko motnjo ABSTRACT The mortality associated with sepsis, especially with severe sepsis and septic shock, remains high (around 30 %). The rate of immunocompromised patients has increased steadily for last 20 years and immunodeficiency is a prognostic factor that is more and more often identified as associated with the increased mortality attributed to severe sepsis and septic shock. The article aims to describe immunocompromised patients with sepsis according to the type of immunosuppressive disease. Key words: sepsis, immunocompromised patients UVOD Imunska motnja (IM) je lahko prirojena, pogosteje pa je pridobljena zaradi različnih bolezni, slabe prehranjenosti in uporabe zdravil, ki zavirajo imunski sistem. Posebej pozorni moramo biti pri bolnikih s hudimi IM, kot so: osebe po presaditvi krvotvornih matičnih celic (PKMC) posebno še, če imajo bolezen presadka proti gostitelju, osebe po presaditvi čvrstih organov (posebno pri/po zavrnitveni reakciji), bolniki z rakavimi boleznimi (posebno akutna levkemija [nevtropenija!]), bolniki z visoko malignimi limfomi, bolniki z zelo razširjenimi metastatskimi karcinomi, osebe, ki prejemajo citostatike (nevtropenija!) in/ali biološka zdravila ter glukokortikoide, bolniki z imunskimi/vnetnimi/presnovnimi kroničnimi boleznimi, ki se zdravijo z različnimi imunosupresivnimi zdravili (npr. glukokortikoidi, imunomodulatorji, biološkimi zdravili), bolniki po odstranitvi vranice, bolniki s hudimi okvarami komplementa, 46

47 bolniki s HIV/aidsom, bolniki s prirojenimi IM. Pri teh osebah je večja nevarnost hudih bakterijskih, glivnih, virusnih in drugih okužb. Najpogosteje so prizadeta dihala in obnosne votline, pogosto tudi črevesje in koža. Pristop k bolniku z IM in okužbo ima nekaj posebnosti: 1, 2 Prepoznava okužbe je pogosto zapoznela zaradi skromne ali neznačilne klinične slike ob motnji imunskega odziva gostitelja, Pri tovrstnih bolnikih se moramo pogosteje odločiti za sprejem v bolnišnico, Večkrat se odločimo za širši nabor mikrobioloških preiskav (sum na oportunistične okužbe, ki jo včasih težko dokažemo; okužbe povzročene z več mikrobi). Pomembno je sodelovanje z mikrobiologom, ki ga opozorimo na možnost redkejših povzročiteljev, Pogosteje in hitreje (v zgodnjem obdobju bolezni) opravimo invazivne diagnostične preiskave, Okužbo lahko zamenjamo z zavrnitveno reakcijo ali z boleznijo presadka proti gostitelju, Protimikrobna zdravila lahko spremenijo koncentracijo kalcinevrinskih zaviralcev (npr. ciklospirina, takrolimusa), Pogosteje se odločimo za zdravljenje z baktericidnimi antibiotiki, ki jih dajemo v največjih odmerkih ali jih odmerjamo pogosteje kot običajno. Večkrat uporabljamo tudi kombinacije protimikrobnih učinkovin, Pozanimati se moramo, ali je bolnik prejemal kemoprofilakso, ker obstaja nevarnost okužbe z manj pogostimi mikrobi. Ti so odporni proti učinkovinam, ki jih je bolnik prejemal za zaščito, Ker so tovrstni bolniki pogosto v stiku z zdravstvom in pogosto prejemajo protimikrobne učinkovine, moramo biti posebno pozorni, ali so morda kolonizirani z večkratno odpornimi (angl. multi-drug resistance MDR) bakterijami, Pomemben je tudi podatek o cepljenju (npr. proti pnevmokoku, virusu influence itd.). Zgodnje, čim bolj ustrezno izkustveno protimikrobno zdravljenje bolnika s sepso še posebno to velja za hudo sepso in septični šok pri bolniku z IM je zelo pomembno za ugoden izid bolezni. Pri bolnikih z IM okužbe pogosto ne moremo anatomsko umestiti, zato je zelo pomembno, da poznamo povezanost IM z verjetnimi povzročitelji okužb. Na tem temelji izkustveno zdravljenje tovrstnih bolnikov (Tabela 1). V nadaljnjem, zgodnjem poteku okužbe je zelo pomembno usmerjeno protimikrobno zdravljenje, za katerega potrebujemo hitro in učinkovito mikrobiološko in slikovno diagnostiko. S tem se izognemo mogočim neželenim učinkom širokospektralnih protimikrobnih zdravil, součinkovanju zdravil, okužbam, ki jih povzroča Clostridium difficile, razvoju mikrobne odpornosti itd

48 NEKATERI POMEMBNI SPECIFIČNI SINDROMI Koža Celulitis navadno povzročajo stafilokoki in streptokoki; pri bolnikih s hudo IM, npr. nevtropenijo (< 500 nevtrofilcev/mm 3 ), so lahko povzročitelji tudi neobičajni mikrobi (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, glive). Pri tovrstnih bolnikih se lahko celulitis hitro širi. Sicer omejene okužbe kože se lahko pri bolniki z levkemijo hitro širijo tudi v globino, kar se lahko konča z amputacijo prizadete okončine. Pri tovrstnih bolnikih so lahko makule ali papule prvi znak bakterijske ali glivne sepse. Pri nevtropeničnem gostitelju makule hitro napredujejo v gangrenozno ektimo. To so neboleče, okrogle, nekrotične kožne spremembe s centralno črno eskaro, ki jo obdaja eritem. Najpogostejši povzročitelj je P. aeruginosa, mogoče pa so tudi druge bakterije. Okužbe pri nevtropeničnih bolnikih so navadno povezane z določenimi mikroorganizmi (Tabela 2), proti katerim je uperjeno tudi izkustveno protimikrobno zdravljenje. Zgodnje zdravljenje preprečuje nastanek nekroz in izgubo tkiva. 2, 4 Okužbe prebavil Citostatiki pogosto okvarijo gostiteljevo lokalno obrambo, zato se v ustih naredijo razjede in razvijejo okužbe z ustno floro (aerobne in anaerobne bakterije). Lahko pride do bakteriemije s zelenečimi streptokoki. Pri tovrstnih bolnikih se lahko v ustih razvijejo okužbe mehkih in čvrstih tkiv z Bacteroides spp. in Fusobacterium spp. (noma, cancrum oris) ali hude oblike mukozitisa, ki ga povzroča virus herpesa simpleksa (HSV). Vnetje požiralnika se kaže kot bolečina v prsnici pri požiranju in je najpogosteje posledica okužbe s HSV in kandidoze. Pri nevtropeničnih bolnikih se lahko pojavi kandidoza jeter in vnetje cekuma (tiflitis), za katerega so značilne vročina, bolečina v desnem spodnjem kvadrantu in krvava driska. Pri vseh bolnikih z IM, ki prejemajo antibiotike in dobijo drisko, je treba pomisliti na simptomatsko okužbo s C. difficile. 2, 4 Okužbe osrednjega živčevja Če se pri bolnikih z zelo hudo IM pojavi meningitis, moramo poleg upoštevanja običajnih povzročiteljev pomisliti predvsem na kriptokokno in listerijsko okužbo. Meningitis pri bolnikih brez vranice ali z drugimi okvarami protitelesne imunosti najpogosteje povzročajo bakterije s kapsulo (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae in Neisseria meningitidis). Diferencialna diagnoza okužb osrednjega živčevja (OŽ) je po spremembah na slikovnih preiskavah prikazana v Tabeli 3. 2, 4 Okužbe dihal Pri bolniku z IM in pljučnico je pri poskusu etiološke opredelitve pogosto potreben bronhoalveolarni izpirek (včasih tudi endoskopska biopsija pri torakostomiji ali odprti pljučni biopsiji), v katerem iščemo poleg običajnih bakterijskih povzročiteljev še mikoplazme, klamidije, legionele, glive (npr. Pneumocystis jirovecii, aspergile), Mycobacterium tuberculosis, virus citomegalije (CMV), nokardije itd. Med glivami so nevarni predvsem aspergili (Aspergillus fumigatus in flavus), ki lahko povzročijo invazivno bolezen s prizadetostjo žil (tromboze, embolije). Značilnosti vzorca infiltrata/infiltratov na pljučih pri tovrstnih bolnikih so pomembne pri izbiri diagnostičnih postopkov in izkustvenega zdravljenja (Tabela 4). Rentgenogram pljuč lahko razkrije nove žariščne 48

49 zgostitve ali vozliče. Med računalniško tomografsko (CT) preiskavo se prikaže značilen opozorilni znak v obliki kolobarja (halo) z manjšimi kepastimi zgostitvami, obdanimi z»megličasto senco«(3. do 5. dan vročine); sledi mu znak v obliki polmeseca, ki odseva delni razpad (kavitacijo) zgostitve (okrog 7. dne vročine). Aspergili pogosto prizadenejo tudi obnosne votline in OŽ. Difuzne intersticijske zgostitve najpogosteje izkazujejo pljučnico, ki jo povzročajo atipične bakterije, virusi, gliva P. jirovecii, paraziti ali mikobakterije. Pri bolniku s tovrstnimi spremembami na rentgenogramu pljuč, ki je v dihalni stiski, se med diagnostično obravnavo odločimo za izkustveno zdravljenje s TMP/ SMX in kinoloni. Pri vozličastih zgostitvah pa se izkustveno odločimo za protiglivno zdravljenje. Pljuča lahko poškodujejo tudi sami citostatiki, na primer bleomicin, ali pa pride do radiacijskega oz. z zdravili povzročenega pnevmonitisa. 2, 4 Febrilna nevtropenija (FN) Vročina pri nevtropeničnih bolnikih (< 0,5 nevtrofilca 10 9 /L) je urgentno stanje, ki zahteva takojšnje ukrepanje. Pri bolnikih s krvnim rakom (FN se razvije pri več kot 80 %) in bolnikih s čvrstimi tumorji, kjer je potrebna intenzivna citotoksična kemoterapija (FN se razvije pri 10 do 40 %), je sepsa glavni vzrok smrti. 5, 6 Pri bolnikih z znotrajžilnimi osrednjimi venskimi katetri FN pogosto povzroča katetrska ali s katetrom povezana bakteriemija; incidenca je približno 10 20/1000 nevtropeničnih dni. 7 Lahko pride tudi do translokacije črevesnih patogenov; posebno je to nevarno pri koloniziranih bolnikih (npr. enterobakterije, ki izločajo β-laktamaze razširjenega spektra; enterokoki, odporni proti vankomicinu itd.). Pri več kot 50 % bolnikov s FN ali bakteriemijo se razvije sepsa. Huda sepsa in septični šok se lahko pojavita v % oziroma 5 10 % bolnikov s FN. 8, 9 Nevarnostni dejavniki razvoja hude sepse so prikazani v Tabeli 5. Nevtropenični bolniki so dovzetni za okužbe s številnimi bakterijami, tako s po Gramu pozitivnimi (60 70 %) kot s po Gramu negativnimi, ki jih najdemo predvsem na koži ali v črevesju. Zgodnje protibakterijsko zdravljenje (najbolje prvo uro po pojavu prvih simptomov in znakov sepse) je ključno za preprečevanje smrti; 10 najbolj nevarna je podaljšana poglobljena nevtropenija (> 10 dni; < 0,1 nevtrofilca 10 9 /L). Glede na rezultate nedavne prospektivne raziskave je pri bolnikih s krvnim rakom in hudo sepso smrtnost 35 %, pri septičnem šoku 47 %, pri večorganski odpovedi pa 85 %. 11 Pri FN moramo misliti tudi na glive, redkeje na druge vzroke vročine. Pojavnost FN se bo povečevala, ker je vse več starejših bolnikov, ki jih intenzivno zdravimo. Obvladovanje FN pa bo vse težje, ker je vse več bolnikov, ki imajo okužbe, povzročene z odpornimi mikroorganizmi. 12 Zdravljenje bolnikov s FN (Tabela 6) Vsak bolnik s FN ima svoje posebnosti. Zelo pomemben je podatek o nedavnih okužbah in nedavni izpostavljenosti antibiotikom. Za začetno izkustveno zdravljenje je koristnih nekaj priporočil: Pomembna je epidemiologija in odpornost mikrobov proti antibiotikom v bolnišnici, kjer se bolnik zdravi, Nedavno zdravljenje s protimikrobnimi zdravili; morebitna kolonizacija z odpornimi mikroorganizmi, Prisotnost znotrajžilnih katetrov, nedavni kirurški posegi, Alergije na protimikrobna zdravila, 49

50 Ali je bolnik predhodno prejemal kemoprofilakso s fluorokinoloni (ciprofloksacinom ali levofloksacinom) in/ali azoli (flukonazolom, posakonazolom), ki zmanjšajo obolevnost in smrtnost bolnikov s hujšo nevtropenijo brez vročine, toda s pričakovano dolgotrajnejšo nevtropenijo, Začetni režim zdravljenja naj vsebuje antibiotike, ki delujejo proti po Gramu pozitivnim in po Gramu negativnim bakterijam, z delovanjem proti Pseudomonas spp.. Če bolniki niso neposredno življenjsko ogroženi ali kolonizirani z odpornimi bakterijami, se pri izkustvenem zdravljenju načeloma izogibamo karbapenemom zaradi nevarnosti indukcije karbapenemaz, Aminoglikozidi in drugi antibiotiki, ki ne delujejo dobro proti po Gramu pozitivnim bakterijam (na primer ciprofloksacin ali aztreonam), niso primerni. Aminoglikozidni antibiotik lahko dodamo pri bolniku s hudo sepso ali septičnim šokom, vendar nima vpliva na boljše preživetje bolnikov in ga spremlja več zapletov (nefrotoksičnost), Antibiotik, ki deluje proti stafilokokom, odpornim proti meticilinu (MRSA), na primer vankomicin, dodamo pri bolnikih, pri katerih osamimo MRSA iz kužnin ali ki imajo okužen znotrajžilni kateter, Bolnike z manjšim tveganjem, pri katerih je pričakovano trajanje nevtropenije krajše od 10 dni in ki nimajo dodatnih zdravstvenih težav (na primer hipotenzije, prizadetih pljuč ali bolečin v trebuhu), lahko zdravimo z oralnim antibiotikom širokega spektra (ciprofloksacin 750 mg vsakih 12 ur v kombinaciji z amoksicilinom s klavulansko kislino 875/125 mg vsakih 12 ur). Pozneje lahko začetni režim zdravljenja spremenimo glede na mikrobiološke izvide kultur. Najpomembnejše so hemokulture, zaradi slabe občutljivosti in zamudnosti rezultatov pa si pot utirajo tudi nove molekularne metode. Protimikrobna zdravila lahko ukinemo, ko je bolnik vsaj 48 ur brez vročine in ima koncentracijo nevtrofilcev večjo od 0, /L. Če je koncentracija nevtrofilcev manjša od 0, /L, lahko protimikrobno zdravilo ukinemo, ko je bolnik stabilen, ima majhno tveganje hudih okužb in je brez vročine vsaj pet do sedem dni. Če je koncentracija nevtrofilcev manjša od 0, /L in obstaja nevarnost hude okužbe, nadaljujemo protimikrobno zdravljenje ves čas trajanja nevtropenije, nekateri avtorji pa svetujejo tudi nadaljevanje z antibiotično zaščito. 13 Glede na priporočila združenja ECIL (European Conference on Infectious in Leukemia) lahko antibiotik ob nedokazani okužbi že po 72 urah intravenskega zdravljenja ukinemo, če je bolnik vsaj 48 ur brez vročine in je hemodinamsko stabilen, in sicer ne glede na koncentracijo nevtrofilcev ali trajanje nevtropenije. V primeru vztrajanja nevtropenije pa je treba bolnika opazovati v bolnišnici še 24 do 48 ur in nato nadaljevati 14, 15 kemoprofilakso. Če nevtropenični bolnik ostaja vročičen kljub 4- do 7-dnevnemu antibiotičnemu zdravljenju, moramo v zdravljenje dodati protiglivno zdravilo (ehinokandin, liposomalni amfotericin B) (Tabela 6). Večinoma so povzročitelji aspergili, ki najpogosteje povzročijo invazivno pljučnico (sledita sinuzitis in okužba OŽ). Hitra diagnostika temelji na preiskavi pljuč s CT visoke ločljivosti (značilen znak v obliki kolobarja»halo«, znak v obliki polmeseca ali kavitacija) in na galaktomananskem testu v serumu (treba ga je ponavljati vsake 3 do 7 dni) ali v bronhoalveolarnem izpirku. Nekateri se namesto izbire 50

51 protiglivnega izkustvenega zdravljenja odločajo za usmerjeno zdravljenje na temelju hitre slikovne in mikrobiološke diagnostike. 2, 4 Invazivne glivne okužbe Bolniki s hudimi IM so dovzetni za invazivne glivne okužbe. Najpogostejši povzročitelji okužb so kandide, aspergili in kriptokoki. Kandidemijo ali tkivno invazivne okužbe (okužbe globokih tkiv in organov na primer mikotične anevrizme, endokarditis, meningitis itd.) imajo najpogosteje bolniki, ki se zdravijo v EIZ, aspergilozo imajo najpogosteje nevtropenični bolniki, kriptokokozo pa bolniki z aidsom Imunoglobulini Številni bolniki s plazmocitomom ali kronično limfatično levkemijo (KLL) imajo znižano koncentracijo imunoglobulinov, prejemniki alogenih krvotvornih matičnih celic pa imajo hipogamaglobulinemijo v času takoj po presaditvi. Pri bolnikih z zelo znižano koncentracijo imunoglobulinov (IgG < 4g/L) priporočamo njihovo nadomeščanje. 12 SKLEP Pri bolniku z IM moramo biti še posebej pozorni na simptome in znake morebitne sepse/hude sepse/septičnega šoka in v primeru tovrstnega suma takoj uvesti izkustveno protimikrobno zdravljenje ob hitri mikrobiološki in drugi potrebni diagnostiki. Bolj ko je bolnik prizadet, hujšo ko ima imunsko motnjo, hitreje in bolj preudarno moramo izbrati empirično zdravljenje, ki ga v idealnih razmerah hitro zamenjamo za usmerjeno protimikrobno zdravljenje. Literatura 1. Segal BH, Freifeld AG, Baden LR, et al. Prevention and treatment of cancer-related infections. J Natl Compr Canc Netw. 2008; 6: Finberg R. Infections in patients with cancer. In: Longo DL Fauci AS, Braunwald E, eds. Harrison's principles of internal medicine. 18th ed. New York: McGraw Hill; p Wallis D. Infection risk and biologics: current update. Curr Opin Reumatol. 2014; 26: NCCN clinical practice guidelines in oncology. Dosegljivo na: 5. Bos MM, Smeets LS, Dumay I, et al. Bloodstream infections in patients with or without cancer in a large community hospital. Infection. 2013; 41 (5): Flowers CR, Seidenfeld J, Bow EJ, et al. Antimicrobial prophylaxis and outpatient management of fever and neutropenia in adults treated for malignancy: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2013; 31 (6): Apostolopoulou E, Raftopoulos V, Terzis K, et al. Infection Probability Score, APACHE II and KARNOFSKY scoring systems as predictors of bloodstream infection onset in hematology-oncology patients. BMC Infect Dis. 2010; 10: Andrews PJ, Avenell A, Noble DW, et al. Randomised trial of glutamine, selenium, or both, to supplement parenteral nutrition for critically ill patients. BMJ. 2011; 342: d Legrand M, Max A, Peigne V, et al. Survival in neutropenic patients with severe sepsis or septic shock. Crit Care Med. 2012; 40 (1): Mokart D, Saillard C, Sannini A, et al. Neutropenic cancer patients with severe sepsis: need for antibiotics in the first hour. Intensive Care Med. 2014; 40 (8): Azoulay E, Mokart D, Pène F, et al. Outcomes of critically ill patients with hematologic malignancies: prospective multicenter data from France and Belgium--a groupe de recherche respiratoire en réanimation onco-hématologique study. J Clin Oncol. 2013; 31 (22): Penack O, Becker C, Buchheidt D, et al. Management of sepsis in neutropenic patients: 2014 updated guidelines from the Infectious Diseases Working Party of the German Society of Hematology and Medical Oncology (AGIHO). Ann Hematol. 2014; 93 (7): Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2011; 52 (4): Averbuch D, Orasch C, Cordonnier C, et al. European guidelines for empirical antibacterial therapy for febrile neutropenic patients in the era of growing resistance: summary of the th European Conference on Infections in Leukemia. Haematologica. 2013; 98 (12):

52 15. Jereb M. Okužbe pri nevtropeničnem bolniku. In: Tomažič J, Strle F. Infekcijske bolezni. Združenje za infektologijo, Slovensko zdravniško društvo, Tiskarna Povše, Ljubljana 2014/2015, p Pfaller MA, Pappas PG, Wingard JR. Invasive fungal pathogens: Current epidemiological trends. Clin Infect Dis. 2006; 43 (suppl 1): S Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, et al. Treatment of aspergillosis: Clinical practice guidelines of the Infectious diseases society of America. Clin Infect Dis. 2008; 46: Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2009; 48: Marr K, Bow E, Chiller T, et al. Fungal infection prevention after hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2009; 44: Tabela 1. Okužbe, ki so povezane s posameznimi imunskimi motnjami. 2 Nespecifična obramba Vnetni odzivi okvara kašlja Okvara gostitelja zvišan ph v želodcu izguba kožne integritete vsadki izguba normalne bakterijske flore Okvarjeno odstranjevanje bakterij nevtropenija okvara kemotakse slabo izpiranje nenormalni izločki okvara adhezije levkocitov / Bolezen ali zdravljenje, povezano z okvaro zlom rebra, živčnomišična okvara, huda splošna oslabelost aklorhidrija, blokada histamina penetrirajoča poškodba, atletska noga opeklina znotrajžilni kateter srčna zaklopka umetni sklep antibiotično zdravljenje okužbe sečil cistična fibroza krvne rakave bolezni, citotoksična kemoterapija, aplastična anemija, okužba s HIV Chédiak-Higashijev sindrom, Jobov sindrom, proteinsko-kalorična podhranjenost Običajni povzročitelji okužb bakterije, ki povzročajo pljučnico, aerobna in anaerobna ustna flora Salmonella spp., črevesni mikrobi Staphylococcus spp., Streptococcus spp. Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus spp., Streptococcus spp., GNB, KNS KNS, Staphylococcus aureus, Streptococcus spp. Staphylococcus spp., Streptococcus spp., GNB Clostridium difficile, Candida spp. Escherichia coli P. aeruginosa. enterobakterije, Pseudomonas spp., Staphylococcus spp., Aspergillus spp., Candida spp. S. aureus, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, GNB bakterije, ki povzročajo kožne in sistemske okužbe, gingivitis 52

53 Vnetni odzivi Prirojena (naravna) imunost okvara fagocitoze Okvara gostitelja odstranitev vranice / okvara znotrajceličnega ubijanja / Okvara sestave komplementa C3 Bolezen ali zdravljenje, povezano z okvaro SLE, KML, megaloblastna anemija kronična granulomatozna bolezen Chédiak-Higashijev sindrom, okvara receptorja za IFNc, pomanjkanje IL-12 in okvara receptorja za IL-12 prirojena jetrna bolezen, SLE, nefrotski sindrom Običajni povzročitelji okužb Streptococcus pneumoniae, H. influenzae S. pneumoniae in drugi streptokoki, H. influenzae, Neisseria meningitidis, Capnocytophaga spp., Babesia microti, Salmonella spp. katalaza pozitivne bakterije in glive, stafilokoki, E. coli, Klebsiella spp., P. aeruginosa, Aspergillus spp., Nocardia spp. S. aureus, S. pyogenes, Mycobacterium spp., Salmonella spp. S. aureus, S. pneumoniae, Pseudomonas spp., Proteus spp. C5 prirojeno Neisseria spp., GNB C6, C7, C8 prirojeno, SLE N. meningitidis, N. gonorrhoeae alternativna S. pneumoniae, anemija srpastih celic pot Salmonella spp. * tolični receptor 4 prirojeno GNB * kinaza 4, povezana z receptorjem S. pneumoniae, prirojeno za IL-1 (IRAK) S. aureus, druge bakterije N. meningitidis, druge * lektin, ki se veže na manan prirojeno bakterije 53

54 Pridobljena (adaptivna) imunost Pridobljena (adaptivna) imunost Okvara gostitelja pomanjkanje/motnje delovanja limfocitov T pomanjkanje/ okvara delovanja celic B pomanjkanje/ okvara delovanja celic T in B Bolezen ali zdravljenje, povezano z okvaro aplazija priželjca, hipoplazija priželjca, Hodgkinova bolezen, sarkoidoza, lepromatozna gobavost aids mukokutana kandidoza, pomanjkanje purinske nukleozidne fosforilaze, Burtonova na X vezana agamaglobulinemija, agamaglobulinemija, kronična limfatična levkemija, multipli mielom selektivno pomanjkanje IgM selektivno pomanjkanje IgA splošna variabilna hipogamaglobulinemija ataxia-teleangiectasia huda kombinirana imunska okvara Wiskott-Aldrichov sindrom na X-vezan hiper IgM sindrom Običajni povzročitelji okužb Listeria monocytogenes, mikobakterije, Candida spp., Aspergillus spp., Cryptococcus neoformans, HSV, VZV Pneumocystis jirovecii, CMV, HSV, mikobakterije, C. neoformans, Candida spp. Candida spp. glive, virusi S. pneumoniae, drugi streptokoki, H. influenzae, N. meningitidis, S. aureus, Klebsiella pneumoniae, E. coli, Giardia lamblia, P. jirovecii, enterovirusi S. pneumoniae, H. influenzae, E. coli. G. lamblia, virusi hepatitisov, S. pneumoniae, H. influenzae. P. jirovecii, CMV, S. pneumoniae, H. influenzae, različne druge bakterije S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus, virus rdečk, G. lamblia S. aureus, S. pneumoniae, H. influenzae, C. albicans, P. jirovecii, VZV, virus rdečk, CMV Okužbe, vezane na okvare celic T in B P. jirovecii, CMV, Cryptosporidium parvum 54

55 GNB: po Gramu negativne bakterije; KNS: koagulazno negativni stafilokoki; HIV: humani virus imunske pomanjkljivosti; SLE: sistemski eritematozni lupus; KML: kronična mieloična levkemija; HSV: virus herpesa simpleksa; VZV: virus varicella zoster; CMV: virus citomegalije; * zaradi prirojenih pomanjkljivosti so moteni signali, ki jih tovrstne molekule pošiljajo imunskemu sistemu. Tabela 2. Mikroorganizmi, ki najpogosteje povzročajo okužbe pri nevtropeničnih bolnikih. Po Gramu pozitivni koki Staphylococcus aureus Streptococcus alfa hemolitični Streptococcus spp. Enterococcus spp. Staphylococcus epidermidis itd. Po Gramu pozitivni bacili difteroidi Bacillus JK* * Pogosto povezani z znotrajžilnimi katetri. Po Gramu negativni bacili Escherichia coli Klebsiella spp. Pseudomonas spp.* Enterobacter spp. Serratia spp. Acinetobacter spp.* Citrobacter spp. itd. Glive Aspergillus spp. Candida spp. Tabela 3. Diferencialna diagnoza okužb osrednjega živčevja pri bolnikih z imunskimi motnjami glede na slikovne preiskave in vrsto imunske pomanjkljivosti. Spremembe na CT ali MRI Podaljšana nevtropenija Temeljne pomanjkljivosti Okvare celične imunosti* masivne ali kepaste spremembe možganski absces z aspergili, možganski absces z Nocardio spp., možganski absces s Cryptococcus spp. toksoplazmoza, EBV-LPB difuzni encefalitis PML (virus JC) okužbe, ki jih povzročajo VZV, CMV, HSV, HHV-6, virus JC, listerija CT: računalniška tomografija; MRI: magnetna resonanca; EBV: virus Epstein-Barr; LPB: limfoproliferativna bolezen; PML: progresivna multifokalna levkoencefalopatija; VZV: virus varicella zoster; CMV: virus citomegalije; HSV: virus herpesa simpleksa; HHV-6: humani herpesvirus tipa 6; * citotoksična kemoterapija, visoki odmerki glukokortikoidov. 55

56 Tabela 4. Diferencialna diagnoza pljučnih infiltratov pri bolnikih z imunsko motnjo. Zgostitve Infekcijski vzroki Neinfekcijski vzroki omejeni po Gramu pozitivne in po Gramu lokalna krvavitev, embolija, tumor (lokalizirani) negativne bakterije, legionele, mikobakterije vozliči glive (Aspergillus, Mucor), Nocardia, Legionella micdadei limfom, drugi tumorji, PTLB difuzni virusi (posebno CMV), klamidije, Pneumocystis jirovecii, toksoplazma, mikobakterije 56 srčno popuščanje, radiacijski pnevmonitis, poškodba pljuč, povzročena z zdravili, difuzna alveolarna krvavitev po PKMC, LIP CMV: virus citomegalije; PTLB: posttransplantacijska limfoproliferativna bolezen; PKMC: presaditev krvotvornih matičnih celic; LIP: limfocitni intersticijski pnevmonitis. Tabela 5. Nevarnostni dejavniki razvoja hude sepse in septičnega šoka pri FN.12 Huda sepsa in FN hipofosfatemija (< 0,8 mmol/l) hipoproteinemija (< 62 g/l) FN: febrilna nevtropenija. Septični šok in FN okužba dihal tahipneja povečana koncentracija prokalcitonina ( 1,5 ng/ml) povečana koncentracija laktata zmanjšana koncentracija bikarbonata (< 17 mmol/l) zmanjšana aktivnost antitrombina (< 70 %) zmanjšana koncentracija faktorja VIIa (< 0,8 ng/ml) Tabela 6. Izkustveno protimikrobno zdravljenje nevtropeničnega bolnika z vročino. Ukrep Antibiotik Način Odmerjanje piperacilin/tazobaktam ali iv. 4,5 g/8 h ceftazidim ali iv. 2 g/8 h cefepim ali iv. 2 g/12 h Izkustveno imipenem ali iv. 500 mg/6 h zdravljenje meropenem iv. 1 g/8 h bakterijskih okužb + gentamicin1 iv. 5 mg/kg + vankomicin2 iv. 1 g/12 h ciprofloksacin po mg/12 h plus amoksicilin s klavulansko kislino3 po. 875/125 mg/12 h kaspofungin iv. 70 mg prvi dan, nato 50 mg/24 h mikafungin iv. 100 mg/24 h Izkustveno zdravljenje anidulafungin iv. 200 mg prvi dan, nato 100 mg/24 h glivnih liposomalni amfotericin B iv. 3 5 mg/kg/24 h okužb 6 mg/kg/12 h prvi dan, nato 4 mg/ vorikonazol4 iv. kg/12 h posakonazol4 po. 200 mg/6 h

57 Iv.: intravensko. Po.: per os. 1 Lahko tudi tobramicin, netilmicin, amikacin. Trdnih dokazov, da kombinirano zdravljenje izboljša izid okužbe, nimamo. Za aminoglikozid se lahko odločimo na podlagi predhodnih mikrobioloških izvidov in pri zelo ogroženih bolnikih npr. s hudo sepso, septičnim šokom. 2 Ob sumu na okužbo znotrajžilnega katetra; ob predhodni poselitvi z odpornimi po Gramu pozitivnimi mikroorganizmi; pri hemodinamsko nestabilnemu bolniku ali ob mukozitisu. 3 Za ambulantno peroralno zdravljenje se odločimo pri bolniku z majhno nevarnostjo hudih okužb. Kinolon lahko izberemo, če ga bolnik ni dobival profilaktično. 4 Ob utemeljenem sumu na invazivno aspergilozo; ne v primerih profilakse z azoli. 57

58 KDAJ ZAČETI IN KONČATI ANTIBIOTIČNO ZDRAVLJENJE PRI BOLNIKU S SEPSO? WHEN TO START AND STOP ANTIBIOTIC THERAPY IN PATIENTS WITH SEPSIS Doc. dr. Daša Stupica, dr. med. Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Japljeva 2, 1525, dasa.stupica@kclj.si POVZETEK Sepsa je klinični sindrom, ki je posledica sistemskega vnetnega odziva na okužbo. Zgodnje zdravljenje s tekočino in antibiotiki je temelj obravnave bolnika s hudo sepso in septičnim šokom. Z antibiotičnim zdravljenjem moramo začeti čim prej, če se le da, prvo uro po sumu na sepso. Odločitev o trajanju antibiotičnega zdravljenja sepse temelji na klinični presoji. Nezapleteno bakterijsko sepso praviloma zdravimo 7 do 10 dni, le v primeru določenih povzročiteljev in/ali značilnosti bolnika trajanje zdravljenja podaljšamo. Ključne besede: sepsa, bakteriemija, antibiotično zdravljenje ABSTRACT Sepsis is a clinical syndrome that results from systemic inflammatory response to infection. The early administration of fluids and antibiotics is the cornerstone of management for patients with severe sepsis and septic shock. Antibiotics should be administered as soon as possible, i.e. within the first hour after suspicion of sepsis. The decision on treatment duration of sepsis should follow clinical judgement. The suggested duration of therapy is typically 7 to 10 days; longer courses may be appropriate when certain microbes are causing infection and/ or in patients with certain conditions. Key words: sepsis, bacteremia, antibiotic treatment/therapy UVOD Sepsa je klinični sindrom, ki je posledica sistemskega vnetnega odziva na (verjetno ali potrjeno) okužbo. Po teži ločimo sepso, hudo sepso in septični šok. Če sepsa povzroči motnjo v delovanju organov ali njihovo zmanjšano prekrvitev (zaradi hipotenzije), govorimo o hudi sepsi. Če nam hipotenzije, ki je posledica sepse, ne uspe odpraviti z ustreznim tekočinskim zdravljenjem, gre za septični šok. Zgodnje zdravljenje s tekočino in antibiotiki je temelj obravnave bolnika s hudo sepso in septičnim šokom. Z antibiotičnim zdravljenjem moramo začeti čim prej, če se le da, prvo uro po sumu na sepso. Odločitev o trajanju (nadaljevanju, spremembi ali ukinitvi) protimikrobnega zdravljenja naj sloni na klinični presoji in kliničnih podatkih. Zavedati se moramo, da pomemben delež hemokultur tudi pri bolnikih s sepso ostane negativnih, čeprav imajo bolniki zelo verjetno bakterijsko ali glivno okužbo. Glede trajanja zdravljenja sepse 58

59 nimamo zanesljivih podatkov, ki bi jasno potrjevali zadostnost oziroma uspešnost priporočenega 7- do 10-dnevnega antibiotičnega zdravljenja bakterijske sepse. 1 Kdaj pri bolniku s sepso uvedemo antibiotik? Smernice za obravnavo hude sepse in septičnega šoka 1 močno priporočajo začetek učinkovitega intravenskega protimikrobnega zdravljenja prvo uro po prepoznavi hude sepse in septičnega šoka. Rezultati več raziskav kažejo, da je odlašanje začetka ustreznega antibiotičnega zdravljenja pri septičnem šoku povezano z večjo obolevnostjo in smrtnostjo. 2 Številni podatki podpirajo čimprejšnjo uvedbo antibiotikov pri bolnikih s hudo sepso z ali brez septičnega šoka, saj so imeli bakteriemični bolniki, ki so zgodaj prejeli ustrezno protimikrobno zdravljenje, boljše preživetje. 3, 4 Večinoma so imeli za ustrezno protimikrobno zdravljenje, ki je bilo in vitro učinkovito proti osamljenemu povzročitelju in uvedeno 24 do 48 ur po začetku bakteriemije ali hude sepse. Kumar s sod. poroča, da je bilo odmerjanje ustreznega antibiotika prvo uro po nastopu hipotenzije zaradi septičnega šoka povezano z 80-odstotno stopnjo preživetja ob odpustu iz bolnišnice. 2 V prvih 6 urah po nastopu hipotenzije se je verjetnost preživetja bolnikov, ki niso prejeli ustreznega antibiotika, zmanjšala za povprečno 7,6 % na uro. Da lahko začnemo bolnike s sepso čim prej ustrezno zdraviti, moramo to resno stanje najprej prepoznati. Moore s sod. je dokazal pomembno zmanjšanje s sepso povezane smrtnosti (s 35 na 23 %) ob uporabi preprostega tristopenjskega sredstva za prepoznavo sepse. 5 Za podobno koristnega se je izkazal pripomoček za triažiranje sepse, ki so ga za uporabo na urgenci izdelali v terciarni bolnišnici v Kanadi. 6 Z njegovo uporabo so za 21 % skrajšali čas do odmerjanja antibiotika pri bolnikih s sepso. Pripomoček temelji na izmeri zvišane ali znižane telesne temperature (> 38 C ali < 36 C) ter prisotnosti vsaj treh od navedenih znakov: sprememba mentalnega stanja, frekvenca srca > 90/ min, saturacija hemoglobina na sobnem zraku < 90 %, hiperglikemija (> 7,7 mmol/l ob odsotnosti sladkorne bolezni), frekvenca dihanja > 20/min in/ali marmorirana koža. Bolnike, ki so izpolnjevali ta merila, so obravnavali prednostno zaradi suma na sepso. Izkustveno protimikrobno zdravljenje naj bo usmerjeno proti mogočim povzročiteljem (bakterijskim, glivnim in/ali virusnim) in naj dosega zadostne koncentracije v tkivih, v katerih je po našem mnenju izvor sepse. Pri nevtropeničnih bolnikih ali ob sumu na večkratno odporne bakterijske povzročitelje sepse (Acinetobacter spp. in Pseudomonas spp.) včasih izberemo kombinacijo izkustvenih antibiotikov. Izbira širokospektralnega izkustvenega antibiotika temelji na dokazih, da je neustrezno začetno zdravljenje (to je protimikrobno zdravljenje, ki nima učinka na pozneje opredeljenega povzročitelja okužbe) povezano z večjo obolevnostjo in smrtnostjo bolnikov s sepso. 2, 4, 7 Protimikrobno zdravljenje vsak dan preverjamo in ga po potrebi spreminjamo po principu sestopanja (deeskalacija) do najučinkovitejše monoterapije, takoj ko je znana občutljivosti povzročitelja za antibiotike. Namen takšnega pristopa je zmanjšati selekcijski pritisk na bakterijsko mikrobioto in stroške zdravljenja, vendar podatki kažejo, da rutinsko deeskalacijo izvajamo le pri približno 40 % bolnikov s sepso. 8 Koliko časa zdravimo bolnika s sepso? Glede uvedbe protimikrobnega zdravljenja sepse imamo precej dokazov, ki govorijo v prid čimprejšnjega začetka. Za to, koliko časa naj traja zdravljenje sepse, pa nimamo 59

60 jasnih priporočil, saj podobno kot velja tudi za druge infekcijske bolezni skoraj ni randomiziranih raziskav, v katerih bi primerjali ustreznost (mikrobiološko in/ ali klinično uspešnost, varnost) različnega trajanja protimikrobnega zdravljenja. Na odločitev o trajanju protimikrobnega zdravljenja vplivajo vrsta povzročitelja sepse, izvor sepse, prisotnost septičnih zasevkov, klinični potek sepse oziroma odziv na zdravljenje ter bolnikovi dejavniki predvsem njegovo imunsko stanje. Pri bolniku skušamo čim prej odkriti žarišče okužbe in ga, če je le mogoče, omejiti, drenirati oziroma s čim manj invazivnim posegom odstraniti. Če so izvor okužbe žilni pristopi, jih odstranimo, takoj ko lahko zagotovimo druge. Avtorji mednarodnih smernic za obravnavo hude sepse in septičnega šoka priporočajo, naj zdravljenje sepse traja 7 do 10 dni, razen pri bolnikih, ki se počasi klinično odzivajo na zdravljenje, imajo nerazrešeno/neodstranljivo žarišče okužbe, bakteriemijo, povzročeno s Staphylococcus aureus, ter nekatere glivne in virusne okužbe ali so imunsko oslabeli. 1 Pri tovrstnih bolnikih svetujejo podaljšanje zdravljenja, vendar ne navajajo natančnejše časovne opredelitve. Bolniki s sistemskim vnetnim odzivom, ki ni posledica okužbe, ne potrebujejo protimikrobnega zdravljenja. Če ne potrdimo okužbe, moramo protimikrobno zdravljenje ukiniti, sicer tvegamo nastanek okužbe z mikrobom, odpornim proti antibiotikom, in druge neželene sopojave. Pri odločanju o ukinitvi izkustvenih antibiotikov pri bolnikih, za katere smo sprva sumili, da imajo sepso, pozneje pa okužba ni bila potrjena, si lahko pomagamo z nizko vrednostjo prokalcitonina ali podobnih bioloških označevalcev, kot je C-reaktivni protein. Prokalcitonin se je izkazal kot uspešen pripomoček za varno zmanjšanje porabe antibiotikov oziroma omejitev nepotrebne rabe antibiotikov, nimamo pa dokaza, da takšen pristop zavira nastanek protimikrobne odpornosti ali zmanjša tveganje driske, ki jo povzroča Clostridium difficile. 9 Staphylococcus aureus sepsa Za nezapleteno S. aureus sepso priporočajo vsaj 14-dnevno zdravljenje s protistafilokoknim antibiotikom, čeprav takšna priporočila ne temeljijo na formalnem preizkušanju trajanja antibiotičnega zdravljenja v kliničnih raziskavah. Zadnja desetletja je bilo ustaljeno 4- do 6-tedensko zdravljenje S. aureus sepse predvsem zaradi možnosti neprepoznanega endokarditisa ali drugih zapletov, kot so septični zasevki v globokih tkivih. 10 Metaanaliza 11 raziskav, v katerih so ocenjevali uspešnost kratkotrajnega, to je manj kot 14- dnevnega zdravljenja S. aureus bakteriemije povezane z žilnimi katetri, je pokazala, da je imelo kar 6 % bolnikov pozne zaplete, kot so relaps ali okužba globokih tkiv. 11 Strokovnjaki Infectious Diseases Society of America (IDSA) v svojih smernicah priporočajo, naj trajanje zdravljenja nezapletene S. aureus sepse z učinkovitim antibiotikom traja vsaj 14 dni. 12 Med merili za nezapleteno sepso navajajo: izključitev endokarditisa, odsotnost vsadkov, negativne kontrolne hemokulture, odvzete 2 do 4 dni po prvem odvzemu, izboljšanje v 72 urah po uvedbi ustreznega antibiotika in odsotnost znakov za oddaljeno žarišče okužbe. Prisotnost kateregakoli od navedenih dejavnikov je povečala tveganje zapletene S. aureus sepso. 13 Chong s sod. je v prospektivni opazovalni raziskavi 111 bolnikov z nezapleteno S. aureus sepso ugotovil, da so imeli bolniki, zdravljeni manj kot 14 dni, pogosteje (7,9 %) relaps okužbe kot bolniki, ki so antibiotik prejemali vsaj 14 dni. Tudi primarna bakteriemija je bila v nasprotju s tisto z znanim izvorom povezana z večjo verjetnostjo neuspeha zdravljenja, vendar ta razlika ni bila 60

61 značilna. 14 Trenutno poteka multicentrična randomizirana raziskava, ki ima namen določiti optimalno trajanje S. aureus sepse. 15 Nevtropenični bolnik Pri nevtropeničnih bolnikih s hudo sepso ali septičnim šokom je priporočljivo čimprejšnje širokospektralno izkustveno antibiotično zdravljenje, ki ga pozneje usmerjamo glede na klinični potek in mikrobiološke podatke. 16 Čeprav nimamo na voljo randomiziranih kliničnih raziskav, ki bi dajale prednost tovrstnemu pristopu pred eskalacijskim pristopom, kjer začnemo zdravljenje z ozkospektralnimi antibiotiki in nato v primeru poslabšanja bolnikovega stanja ali ob dokazu odpornega povzročitelja zdravljenje razširimo. Mokart s sod. je ugotovil, da so pristop sestopanja z izkustvenega širokospektralnega antibiotičnega zdravljenja uporabili pri 44 %(44/101) nevtropeničnih rakavih bolnikov, ki so jih zaradi hude sepse vsaj 48 ur zdravili v enoti za intenzivno zdravljenje; 68 % jih je imelo ob sestopu še vedno prisotno nevtropenijo. Ukrep ni imel negativnega vpliva na kratkoročno (po 30 dneh) in dolgoročno (po enem letu) preživetje bolnikov. 17 Pri nevtropeničnih bolnikih s klinično ali mikrobiološko opredeljeno okužbo je trajanje zdravljenja odvisno od povzročitelja in mesta okužbe. Ustrezen antibiotik naj prejemajo vsaj toliko časa, kot traja nevtropenija, oziroma glede na klinični potek tudi dlje. Če je koncentracija nevtrofilcev manjša od 0, /L, lahko protimikrobno zdravilo ukinemo, ko je bolnik stabilen, ima majhno tveganje za nastanek hudih okužb in je brez vročine vsaj 5 do 7 dni. Če je koncentracija nevtrofilcev manjša od 0, /L in obstaja nevarnost hude okužbe, nadaljujemo protimikrobno zdravljenje ves čas nevtropenije; nekateri avtorji svetujejo, da v tem primeru nadaljujemo antibiotično zaščito. 16 Na drugi strani je stališče strokovnjakov European Conference on Infectious in Leukemia (ECIL), da lahko antibiotik ob nedokazani okužbi že po 72 urah intravenskega zdravljenja ukinemo, če je bolnik vsaj 48 ur brez vročine in hemodinamsko stabilen, ne glede na koncentracijo nevtrofilcev ali trajanje nevtropenije. Pomembno pa je, da bolnika v primeru vztrajanja nevtropenije vsaj še 24 do 48 ur opazujemo v bolnišnici in nato nadaljujemo kemoprofilakso. 18 Pseudomonas aeruginosa sepsa Za P. aeruginosa bakteriemijo svetujejo zdravljenje z enim intravenskim protipsevdomonasnim antibiotikom, za katerega je bakterija občutljiva, nikoli pa z aminoglikozidom v monoterapiji. Trajanje zdravljenja je odvisno predvsem od primarnega mesta okužbe. V primeru, da je izvor okužbe v osrednjem žilnem katetru ali urinskem katetru, lahko antibiotično zdravljenje končamo po 7 10 dneh, če smo kateter odstranili in se je bolnik dobro odzval na zdravljenje. Pri nevtropeničnem bolniku pa ima P. aeruginosa bakteriemija posebej veliko smrtnost. 19 Nekateri strokovnjaki kljub pomanjkanju prepričljivih dokazov, ki bi podpirali to prakso, prve tri do pet dni bolnike zdravijo s kombinacijo dveh protipsevdomonasnih antibiotikov iz različnih razredov, za katera je osamljena bakterija občutljiva. Zdravljenje nato nadaljujejo z monoterapijo, običajno vsaj 14 dni ali dlje, dokler se koncentracija nevtrofilcev ne popravi. 61

62 Enterococcus spp. sepsa Čeprav v mednarodnih smernicah razen S. aureus ne poudarjajo drugih bakterijskih povzročiteljev, zaradi katerih bi podaljšali splošno priporočeno 7- do 10-dnevno zdravljenje sepse, pa uveljavljeni učbeniki za nezapleteno enterokokno bakteriemijo priporočajo 14-dnevno antibiotično zdravljenje. 20 Glivna sepsa Najpogostejši povzročitelj glivne sepse so glive iz rodu Candida. 21 Bolniki s Candida sepso so pogosto zdravljeni prepozno, 22 saj je zelo težko prepoznati pravi trenutek za začetek ustreznega protiglivnega zdravljenja. Zapoznelo zdravljenje sicer vodi v večjo smrtnost pri tovrstnih bolnikih, vendar izkustveni pristop (protiglivno zdravljenje bolnikov z dejavniki tveganja invazivne kandidoze, pri katerih vztraja vročina kljub širokospektralnemu antibiotičnemu zdravljenju) in predbolezenski pristop (angl. pre-emptive therapy, to je zdravljenje bolnikov z mikrobiološko potrjeno kandidozo brez dokaza invazivne glivne okužbe) verjetno nista upravičena zaradi nepoznavanja zanesljivih pokazateljev za časovno ustrezen začetek protiglivnega zdravljenja. 23 Vedno pa zdravimo bolnike s kandidemijo, to je bolnike, pri katerih kandido osamimo iz krvi. 24 Za kandidemijo je priporočeno zdravljenje, ki traja vsaj 14 dni od konca kandidemije. Določimo ga lahko z dnevnim sledenjem hemokulture do negativnega izvida. V primeru potrditve organske prizadetosti protiglivno zdravljenje podaljšamo glede na mesto okužbe. 23 SKLEP Rezultati raziskav jasno podpirajo koristnost čim prejšnjega začetka zdravljenja sepse. Pogosto pa nimamo jasnih priporočil, kako dolgo naj traja zdravljenje sepse, saj skoraj ni randomiziranih raziskav, v katerih bi primerjali ustreznost različnega trajanja protimikrobnega zdravljenja sepse povzročene z različnimi mikroorganizmi. LITERATURA 1. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, Annane D, Gerlach H, Opal SM, et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: Crit Care Med 2013; 41: Kumar A, Roberts D, Wood KE, Light B, Parrillo JE, Sharma S, et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006; 34: Ferrer R, Artigas A, Suarez D, Palencia E, Levy MM, Arenzana A, et al. Effectiveness of treatments for severe sepsis: a prospective, multicenter, observational study. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: Leibovici L, Shraga I, Drucker M, Konigsberger H, Samra Z, Pitlik SD. The benefit of appropriate empirical antibiotic treatment in patients with bloodstream infection. J Intern Med 1998; 244: Moore LJ, Jones SL, Kreiner LA, McKinley B, Sucher JF, Todd SR, et al. Validation of a screening tool for the early identification of sepsis. J Trauma 2009; 66: Patocka C, Turner J, Xue X, Segal E. Evaluation of an emergency department triage screening tool for suspected severe sepsis and septic shock. J Health Qual 2014; 36: Ibrahim EH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ, Kollef MH. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting. Chest 2000; 118: Heenen S, Jacobs F, Vincent JL. Antibiotic strategies in severe nosocomial sepsis: why do we not de-escalate more often? Crit Care Med 2012; 40: Heyland DK, Johnson AP, Reynolds SC, Muscedere J. Procalcitonin for reduced antibiotic exposure in the critical care setting: A systematic review and an economic evaluation. Crit Care Med 2011; 39: Nolan CM, Beaty HN. Staphylococcus aureus bacteremia. Am J Med 1976; 60: Jernigan JA, Farr BM. Short-course therapy of catheter-related Staphylococcus aureus bacteremia. A meta-analysis. Ann Intern Med 1993; 119:

63 12. Liu C, Bayer A, Cosgrove SE, Daum RS, Fridkin SK, Gorwitz RJ, et al. Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children. Clin Infect Dis 2011; 52: Fowler VG, Olsen MK, Corey GR, Woods CW, Cabell CH, Reller LB, et al. Clinical identifiers of complicated Staphylococcus aureus bacteremia. Arch Intern Med 2003; 163: Chong YP, Moon SM, Bang KM, Park HJ, Park SY, Kim MN, et al. Treatment duration for uncomplicated Staphylococcus aureus bacteremia to prevent relapse: analysis of a prospective observational cohort study. Antimicrob Agents Chemother 2013; 57: ClinicalTrials.gov website. Treatment algorithm to reduce the use of vancomycin in adults with blood stream infection (bacteremia). Dosegljivo na: nk= Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, Boeckh MJ, Ito JI, Mullen CA, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2011; 52: Mokart D, Slehofer G, Lambert J, Sannini A, Chow-Chine L, Brun JP, et al. De-escalation of antimicrobial treatment in neutropenic patients with severe sepsis: results from an observational study. Intens Care Med 2014; 40: Averbuch D, Orasch C, Cordonnier C, Livermore DM, Mikulska M, Viscoli C, et al. European guidelines for empirical antibacterial therapy for febrile neutropenic patients in the era of growing resistance: summary of the th European Conference on Infections in Leukemia. Haematologica 2013; 98: Kuikka A, Valtonen VV. Factors associated with improved outcome of Pseudomonas aeruginosa bacteremia in a Finnish university hospital. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1998; 17: Cesar AA, Murray BE. Enterococcus Species, Streptococcus bovis Group, and Leuconostoc species. In: V Mandell GL, ed. Principles and practice of infectious diseases. Philadelphia: Churchill Livingstone; p Kett DH, Azoulay E, Echeverria PM, Vincent JL. Candida bloodstream infections in intensive care units: analysis of the extended prevalence of infection in intensive care unit study. Crit Care Med 2011; 39: Garey KW, Rege M, Pai MP, Mingo DE, Suda KJ, Turpin RS, et al. Time to initiation of fluconazole therapy impacts mortality in patients with candidemia: a multi-institutional study. Clin Infect Dis 2006; 43: Cornely OA, Bassetti M, Calandra T, Garbino J, Kullberg BJ, Lortholary O, et al. ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: non-neutropenic adult patients. Clin Microbiol Infect 2012; 18: Edwards JE, Bodey GP, Bowden RA, Büchner T, de Pauw BE, Filler SG, et al. International conference for the development of a consensus on the management and prevention of severe candidal infections. Clin Infect Dis 1997; 25:

64 CILJI NADZORA NAD PREDPISOVANJEM PROTIMIKROBNIH ZDRAVIL ZMANJŠANJE PORABE ALI PRAVILNO ZDRAVLJENJE? THE AIM OF THE ANTIBIOTIC STEWARDSHIP TO DECREASE OR TO IMPROVE PRESCRIBING? Izr. prof. Bojana Beović, dr. med. Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, Japljeva 2, 1525 Ljubljana, UKC Ljubljana; IZVLEČEK Nadzorovana raba antibiotikov po definiciji pomeni izbiro najprimernejšega antibiotika v najbolj ustreznem odmerku in določitev najbolj ustrezne dolžine zdravljenja. Ti dejavniki zagotavljajo najboljši klinični izid bolezni in sočasno najmanj neželenih učinkov antibiotika vključno z najmanjšo možnostjo za razvoj protimikrobne odpornosti. Primerjave porabe antibiotikov v enotah za intenzivno zdravljenje nakazujejo, da bi bilo mogoče predpisovanje antibiotikov marsikje zmanjšati. Ukrepi nadzorovane rabe antibiotikov so le izjemoma slabo vplivale na izide zdravljenja. Ker lahko predhodno antibiotično zdravljenje poslabša učinkovitost izkustvenega antibiotičnega zdravljenja pri bolnikih s hudo sepso, je v enotah za intenzivno zdravljenje še posebej pomembno, da bolniki ne dobivajo antibiotikov po nepotrebnem. Med ukrepe, ki so posebej pomembni za predpisovanje antibiotikov v enotah za intenzivno zdravljenje, spadajo: odmerjanje, ki upošteva spremenjene farmakokinetične in farmakodinamične lastnosti antibiotikov, ustrezno trajanje zdravljenja in deeskalacija. Zaradi zapletenosti antibiotičnega zdravljenja v enotah za intenzivno zdravljenje se vedno bolj uveljavlja timski pristop, ki vključuje strokovnjake, usposobljene za protimikrobno zdravljenje. Ključne besede: nadzorovana raba antibiotikov, oddelki za intenzivno zdravljenje ABSTRACT Antibiotic stewardship (AS) is a practice that ensures the optimal selection of an antimicrobial therapy that leads to the best clinical outcome while producing the fewest toxic effects and the lowest risk for subsequent resistance. Comparison of the data on antibiotic consumption in intensive care unit suggests that a decrease of consumption would be advisable in several units. AS interventions very rarely produce negative outcomes. Since previous antibiotic treatment may have adverse effect on the efficacy of the empirical treatment of patients with severe sepsis, it is of utmost importance that the patients in intensive care unit do not receive antibiotics without proper indication. Important AS interventions in intensive care units include antibiotic dosing which takes into account the changes of the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of antibiotics in intensive care, the appropriate duration of treatment and de-escalation. Complexity of antimicrobial treatment in intensive care units warrants team approach, which includes specially trained professionals. Key words: antibiotic stewardship, intensive care units 64

65 UVOD Angleški izraz antibiotic stewardship (AS) v slovenščino najpogosteje prevajamo z izrazom nadzorovana raba antibiotikov. Po definiciji pomeni AS izbiro najprimernejšega antibiotika v najbolj ustreznem odmerku in določitev najbolj ustrezne dolžine zdravljenja. Ti dejavniki zagotavljajo najboljši klinični izid bolezni in sočasno najmanj neželenih učinkov antibiotika vključno z najmanjšo možnostjo za razvoj protimikrobne odpornosti. 1 Definicija AS že sama po sebi odgovarja na dilemo, omenjeno v naslovu. Res pa je, da antibiotike zaradi slepega zaupanja v njihovo učinkovitost in navidezno varnost že desetletja predpisujejo brez posebnega premisleka in pretirano. Zato neustrezno rabo antibiotikov najpogosteje enačimo s pretirano rabo, ukrepi za izboljšanje predpisovanja antibiotikov pa so pogosto usmerjeni v zmanjševanje predpisovanja. PRIMERJAVE PORABE ANTIBIOTIKOV NA ODDELKIH ZA INTENZIVNO ZDRAVLJENJE O pretirani rabi antibiotikov v nekaterih okoljih govorijo že mednarodne primerjave predpisovanja. Po podatkih Evropskega nadzora nad porabo antibiotikov (European surveillance of antibiotic consumption, ESAC) je poraba antibiotikov zunaj bolnišnic v Evropi zelo različna. Na Nizozemskem so v letu 2013 tisoč prebivalcem predpisali 10,8 definiranega dnevnega odmerka (defined daily doses, DDD) antibiotikov na dan. Tudi na Švedskem, Danskem, Norveškem, v Nemčiji in Sloveniji je bila ambulantna poraba precej pod 20 DDD na tisoč prebivalcev dnevno, medtem ko so v Franciji, Grčiji, na Cipru in v Italiji predpisali skoraj ali celo več kot 30 DDD na 1000 prebivalcev na dan (2). Razlike nedvomno kažejo na to, da je mogoče porabo marsikje krepko zmanjšati. Manj je znanega o porabi antibiotikov v bolnišnicah, toda tudi tam so opazne velike razlike, ki prav tako pomenijo priložnosti za zmanjšanje porabe (2). Podatkov o predpisovanju antibiotikov v enotah za intenzivno zdravljenje (EIZ) je še manj. Velika evropska raziskava, v katero so vključili 35 bolnišnic iz osmih držav, je pokazala zelo različno porabo antibiotikov: med 34,8 in 499,2 DDD na 100 bolniškooskrbnih dni (BOD) z mediano 125,4 DDD na 100 BOD (3). Rezultati nedavne nemške raziskave, v katero je bilo vključenih 98 EIZ v letih 2007 do 2011, so pokazali, da je bila poraba antibiotikov v povprečju 130,5 DDD na 100 BOD, z razponom od 46,3 do 221,6 DDD na 100 BOD (4). Madžari so leta 2012 poročali o porabi antibiotikov v 44 od 100 EIZ v letu 2006; poraba je bila zelo različna in se je gibala med 27,9 in 167,8 DDD na 100 BOD (5). Zadnji objavljeni slovenski podatki so iz obdobja 2005 do 2009; takrat je bila poraba antibiotikov v EIZ v povprečju 173,5 DDD na 100 BOD. Posebno širok je bil razpon porabe: od 42,6 v internistični EIZ ene od splošnih bolnišnic do 497,6 DDD na 100 BOD v EIZ kirurških bolnikov, prav tako v eni od slovenskih splošnih bolnišnic (6). Velike razlike med EIZ gotovo nastanejo zaradi različnih bolnikov, ki jih oddelki obravnavajo, mednarodne primerjave pa nakazujejo, da je predpisovanje na oddelkih z veliko porabo mogoče zmanjšati. 65

66 VPLIV ZMANJŠANEGA PREDPISOVANJA ANTIBIOTIKOV NA KLINIČNE IZIDE V RAZISKAVAH Med številnimi raziskavami, ki so ugotavljale učinke zmanjšanega predpisovanja antibiotikov, je le malo takih, ki so ocenjevale vpliv na izide zdravljenja. V prvem Cochranovem sistematičnem pregledu raziskav, ki so se ukvarjale z učinkom intervencij za izboljšanje predpisovanja antibiotikov v bolnišnicah in so bile objavljene od leta 1980 do novembra 2003, jih je le 9 od 66 ocenjevalo klinične izide. Pri dveh od devetih je bil učinek negativen, pri treh ugoden, pri ostalih štirih pa učinka ni bilo. K tem raziskavam lahko prištejemo tudi raziskave, ki so ugotavljale vpliv na pogostnost okužb z bakterijo Clostridium difficile. V treh od petih raziskav so ugotovili, da je bil ukrep uspešen, pri dveh spremembe ni bilo (7). V obeh raziskavah, ki sta dali negativne rezultate, je šlo za vlogo kliničnega farmacevta pri izbiri antibiotičnega zdravljenja. V prvi raziskavi, objavljeni leta 1997, je ukrep povzročil večje število ponovnih sprejemov, v drugi raziskavi, objavljeni leta 1983, pa so se povečali stroški zdravljenja. Poznejši sistematični Cochranov pregled, ki je vključeval raziskave, objavljene med 1980 in decembrom 2006, je analiziral devet raziskav. V njih so ocenjevali klinični učinek zmanjšanega predpisovanja antibiotikov; smrtnost se v nobeni raziskavi ni povečala (8). S sistematičnim pregledom 24 raziskav so ocenili ukrepe AS v EIZ (9). V sedmih raziskavah, ki so merile pogostnost bolnišničnih okužb, niso ugotovili nobenega vpliva AS, v eni od raziskav pa so med njenim potekom diagnosticirali več okužb, kar so pripisali boljši prepoznavi. Sedemnajst raziskav je ugotavljalo vpliv ukrepov na dolžino bolnišničnega zdravljenja; nekateri so ugotovili, da učinka ni, v šestih raziskavah pa je bilo bolnišnično zdravljenje krajše. Čeprav so vpliv na smrtnost merile skoraj vse raziskave, ni nobena od njih ugotovila vpliva na smrtnost kot primarnega učinka AS. Smrtnost se ni spremenila, le v eni od raziskav so ugotavljali manjšo smrtnost bolnikov z bolnišničnimi okužbami. POMEMBNOST ANTIBIOTIKOV NA ODDELKIH ZA INTENZIVNO ZDRAVLJENJE Pri hudo bolnih osebah, predvsem bolnikih s sepso ali bolnišnično pljučnico, se je izkazalo, da je neustrezno izkustveno antibiotično zdravljenje povezano z večjo smrtnostjo. Dejavnik, ki je najbolj vplival na neustreznost izkustvenega antibiotičnega zdravljenja pri kritično bolnih, je bil antibiotično zdravljenje v zadnjih 90 dneh. Zelo verjetna razlaga je vpliv antibiotičnega zdravljenja na bakterijsko floro, ki se je spremenila in postala bolj odporna proti antibiotikom. Zaradi tega je za bolnika v EIZ še posebej pomembno, da ne dobiva antibiotikov po nepotrebnem (10). Med neustrezne indikacije za antibiotik v EIZ spada na primer zdravljenje bakteriurije pri bolniku s stalnim urinskim katetrom brez kliničnih znakov okužbe, zdravljenje na podlagi drugih mikrobioloških izvidov, ki niso bili odvzeti ob kliničnem sumu na okužbo (brisi ran, brisi katetrov in podobno), in zdravljenje, uvedeno zaradi povečanih koncentracij kazalcev vnetja, ki so posledica poškodbe tkiva. Presoja stanja bolnika, ki vključuje njegove osnovne bolezni, klinično sliko okužbe z oceno resnosti stanja in laboratorijske izvide, je nujna za odločitev o antibiotičnem zdravljenju. 66

67 KAKO IZBOLJŠATI PREDPISOVANJE ANTIBIOTIKOV V ENOTAH ZA INTENZIVNO ZDRAVLJENJE Smernice za AS, ki sta jih izdali Ameriško združenje za infektologijo in Ameriško združenje za bolnišnično epidemiologijo, vsebujejo različne ukrepe, ki so pomembni tudi za EIZ. Mednje gotovo spadajo nadzor nad porabo antibiotikov in spremljanje občutljivosti bakterij za antibiotike na oddelku, omejevanje predpisovanja določenih antibiotikov glede na problem odpornosti na oddelku, upoštevanje smernic in kliničnih poti, pomembno je izobraževanje, v pomoč je lahko ustrezna informacijska oprema (11). Posebej v zadnjem času zaradi problemov protimikrobne odpornosti opozarjajo na ustrezne odmerke glede na farmakokinetične in farmakodinamične lastnosti izbranih antibiotikov. Pri kritično bolnih je treba upoštevati povečane prostornine porazdelitve antibiotikov, spremenjene deleže vezave na plazemske beljakovine, motene poti izločanja in različna zdravljenja, ki farmakokinetične razmere dodatno spreminjajo. Raziskave in vitro kažejo na to, da dolgotrajno antibiotično zdravljenje pospešuje razvoj odpornih mikrobov (12). Zaradi tega in zaradi vse več informacij, da je krajše antibiotično zdravljenje enako učinkovito kot daljše, nedavne smernice za obravnavo bolnikov s hudo sepso in septičnim šokom (Surviving sepsis campaign 2012) v večini primerov svetujejo sedem- do desetdnevno zdravljenje, če ne gre za žarišča vnetja, ki jih ni mogoče odstraniti (13). Posebno pomembna metoda AS v EIZ je t. i. deeskalacija. Gre za zožitev protimikrobnega zdravljenja po prejemu mikrobioloških izvidov, s katerimi je bil dokazan povzročitelj okužbe. Največ je znanega o deeskalaciji pri bolnikih z bolnišnično pljučnico, tudi pri bolnikih s pljučnico na umetnem predihavanju, in pri bolnikih z bakteriemijo. Pri bolnikih s sepso Cochranov pregled, objavljen leta 2013, ni dal dokončnega odgovora na vprašanje varnosti ali učinkovitosti deeskalacije. Istega leta pa je izšla prospektivna raziskava, ki je na vzorcu 628 bolnikov pokazala, da je bila deeskalacija povezana z manjšo umrljivostjo bolnikov s hudo sepso in septičnim šokom (14). PREDPISOVANJE ANTIBIOTIKOV V ENOTAH ZA INTENZIVNO ZDRAVLJENJE KOT TIMSKO DELO Vedno huje bolni, pogosto imunsko moteni bolniki, ki so danes hospitalizirani v EIZ, in zaradi protimikrobne odpornosti vse bolj zapleteno antibiotično zdravljenje so razlogi, da so za predpisovanje antibiotikov v EIZ potrebna posebna znanja. V zadnjem času je bilo objavljenih nekaj raziskav, ki kažejo na vlogo specialista infektologa. Različni avtorji poročajo o povečanju upoštevanja smernic, krajšem antibiotičnem zdravljenju, manjši porabi širokospektralnih antibiotikov, krajšem umetnem predihavanju, krajšem zdravljenju v EIT, zmanjšani smrtnosti in manjših stroških zdravljenja, če je bil pri predpisovanju antibiotikov v EIT udeležen infektolog (15 17). Pri bolnikih s sepso, ki jo je povzročila bakterija Staphylococcus aureus, so dokazali, da so osebne konzultacije bolj učinkovite kot telefonske (18). 67

68 SKLEP V okoljih, kjer je raba antibiotikov že dolgo pretirana in kjer okužbe zelo pogosto povzročajo odpornost bakterij proti antibiotikom, je vedno težje govoriti o ukrepih za izboljšanje predpisovanja, saj je izbira omejena le na nekaj še učinkovitih protibakterijskih zdravil, ki jih je treba uporabljati. Zaradi odgovornosti do bolnikov, še posebno ogroženih bolnikov v EIZ, in številnih raziskav, ki dokazujejo koristnost ukrepov AS, pa je vedno bolj nedopustno, da tovrstnih ukrepov ne izvajamo. Literatura 1. McGowan JE Jr. Do intensive hospital antibiotic control programs prevent the spread of antibiotic resistance? Infec Control Hosp Epidemiol 1994; 15: European Surveillance of Antimicrobial Consumption Network (ESAC-Net). Dostopno na: en/activities/surveillance/esac-net/pages/index.aspx (Ddostop ). 3. Hanberger H, Arman D, Gill H, Jindrák V, Kalenic S, Kurcz A, et al. Surveillance of microbial resist ance in European Intensive Care Units: a first report from the Care-ICU programme for improved infection control. Intensive Care Med 2009; 35: Meyer E, Gastmeier P, Deja M, Schwab F. Antibiotic consumption and resistance: Data from Europe and Germany. Int J Med Microbiol 2013; 303: Benko R, Matuzi M, Peto Z, Bogar L, Viola R, Doro P, et al. Variations and determinants of antibiotic consumption in Hungarian adult intensive care units. Pharmacoepidemiol Drug Safety 2012; 21: Jereb M, Čižman M. Predpisovanje antibiotikov na oddelkih za intenzivno zdravljenje s poudarkom na slovenskih razmerah. V: Beović B, Strle F, Tomažič J, eds. Infektološki simpozij Ljubljana: Sekcija za protimikrobno zdravljenje SZD, Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja UKC Ljubljana, Katedra za infekcijske bolezni z epidemiologijo MF Ljubljana; p Davey P, Brown E, Fenelon L, Finch R, Gould I, Hartman G, et al. Interventions to improve antibiotic prescribing practices for hospital inpatients. Cochrane Database Syst Rev 2005; 4: CD Davey P, Brown E, Charani E, Fenelon L, Gould IM, Holmes A, et al. Interventions to improve antibiotic prescribing practices for hospital inpatients. Cochrane Database Syst Rev 2013; 4: CD Kaki R, Elligsen M, Walker S, Simor A, Palmay L, Daneman N. Impact of antimicrobial stewardship in critical care: a systematic review. J Antimicrob Chemother 2011; 66: Kollef M, Sherman G, Ward S, Fraser VJ. Inadequate antimicrobial treatment of infections. A risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest 1999; 115: Dellit TH, Owens RC, McGowan JE Jr, Gerding DN, Weinstein RA, Burke JP, et al. Infectious Diseases Society of America and the Society for Healthcare Epidemiology of America guidelines for developing an institutional program to enhance antimicrobial stewardship. Clin Infect Dis. 2007; 44: Martinez MN, Papich MG, Drusano LG. Dosing regimen matters: the importance of early intervention and rapid attainment of the pharmacokinetic/pharmacodynamic target. Antimicrobial Agents Chemother 2012; 56: Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, Annane D, Gerlach H, Steven M, et al. Surviving sepsis campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock, Intensive Care Med 2013; 39: Garnacho-Montero J, Gutie'rrez-Pizzarraya A, Escoresca-Ortega A, Corcia-Palomo Y, Ferna'ndez-Delgado E, Herrera- Melero I, et al. De-escalation of empirical therapy is associated with lower mortality in patients with severe sepsis and septic shock. Intesive Care Med 2014; 40: Raineri E, Pan A, Mondello P, Acquarolo A, Candiani A, Crema L. Role of the infectious diseases specialist consultant on the appropriateness of antimicrobial therapy prescription in an intensive care unit. Am J Infect Control 2008; 36 (4): Rimawi RH, Mazer MA, Siraj DS, Gooch M, Cook PP. Impact of regular collaboration between infectious diseases and critical care practitioners on antimicrobial utilization and patient outcome. Crit Care Med 2013; 41: Gilbert DN. Influence of an Infectious Diseases Specialist on ICU multidisciplinary rounds. Crit Care Res Pract 2014, Article ID Forsblom E, Ruotsalainen E, Ollgren J, Jaervinen A. Telephone consultation cannot replace bedside infectious disease consultation in the management of Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis 2013; 56:

69 ZDRAVLJENJE SEPSE, KI JO POVZROČA PROTI METICILINU ODPORNI STAPHYLOCOCCUS AUREUS (MRSA), V LETU 2015 TREATMENT OF METHICILLIN-RESISTANT STAPHYLOCOCCUS AUREUS (MRSA) SEPSIS IN YEAR 2015 Doc. dr. Tatjana Lejko Zupanc, dr. med. UKC Ljubljana, Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, Služba za preprečevanje bolnišničnih okužb Ljubljana, Japljeva 2 tatjana.lejko@kclj.si IZVLEČEK Staphylococcus aureus je med najpogostejšimi povzročitelji okužb krvi, proti meticilinu odporni Staphylococcus aureus (MRSA) pa med najpomembnejšimi povzročitelji bolnišnično pridobljene sepse. Odpornost proti meticilinu je povezana z višjo smrtnostjo in s slabšim odzivom na zdravljenje. Kljub problemom in pomanjkljivostim sta vankomicin in daptomicin še vedno zdravili prve izbire za zdravljenje sepse, ki jo povzroča MRSA. Bolnike z nezapleteno bakteriemijo MRSA lahko zdravimo 14 dni od zadnje pozitivne hemokulture, za ostale bolnike je potrebno dolgotrajnejše zdravljenje (4 do 6 tednov). Ključne besede: Staphylococcus aureus, odpornost proti oksacilinu/meticilinu in drugim antibiotikom, zdravljenje okužb, vankomicin, daptomicin, ceftarolin ABSTRACT Staphylococcus aureus is one of the most common cause blood stream infections and methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA) is frequent cause of hospital acquired sepsis. Resistance to methicillin is associated with more frequent failure of therapy and increased mortality. Despite several problems vancomycin and daptomycin are still first-line antibiotic therapies for methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) bacteremia. For patients with uncomplicated MRSA bacteremia, at least 14 days of antibiotic therapy from the first negative culture may be adequate. For others, a longer course (4 to 6 weeks) is recommended. Keywords: Staphylococcus aureus, resistance to oxacillin/methicillin and other antibiotics, treatment of infections, vancomycin, daptomycin, ceftaroline. UVOD Staphylococcus aureus, ki je najpogostejši povzročitelj okužb kože in podkožja, lahko povzroča tudi hude okužbe, kot so sepsa, endokarditis, meningitis in okužbe kosti. Proti meticilinu odporni stafilokok (MRSA) pa je med najpomembnejšimi povzročitelji bolnišnično pridobljenih okužb krvi. V evropski presečni raziskavi pogostnosti 69

70 bolnišničnih okužb je bil S. aureus drugi najpogostejši povzročitelj okužb krvi, in sicer v 15,9 %; od tega je bilo proti meticilinu odpornih 41 % stafilokokov. 1 Odpornost proti meticilinu je povezana z višjo smrtnostjo in s slabšim odzivom na zdravljenje. Smrtnost bolnikov z okužbo MRSA v enotah za intenzivno zdravljenje (EIZ) je bila 29,1-odstotna v primerjavi z 20,5-odstotno smrtnostjo bolnikov, ki so bili okuženi z dobro občutljivim stafilokokom (MSSA) (p < 0,01). Okužba z MRSA je prav tako povečala tveganje celotne bolnišnične smrtnosti. Ob tem se je neodvisno od drugih dejavnikov povečala tudi smrtnost zaradi stafilokokne okužbe, in sicer za 50 %. 2 V nedavno objavljeni raziskavi optimalnega zdravljenja bakteriemije MRSA so od 1876 objavljenih člankov upoštevali le 81 raziskav, ki so zadoščale vključitvenim merilom. Na splošno so ugotavljali, da je bila kvaliteta raziskav, merjena s sistemom GRADE (The Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), v glavnem nizka. V večini raziskav, ki so preučevale zdravljenje bakteriemije MRSA, je vankomicin predstavljal standard zdravljenja. V nobeni od raziskav ni bilo pomembne razlike v učinkovitosti primerjanih antibiotikov pri zdravljenju bakteriemije MRSA. Klinični uspeh je bil v večini raziskav pod 50 % ne glede na vrsto uporabljenega antibiotika. 3 Ti podatki kažejo na to, da zdravljenje z vankomicinom v monoterapiji pogosto vodi do neuspeha, zato uporabljajo pri zdravljenju resnih okužb z MRSA različne strategije: raba hitrih molekularnih mikrobioloških metod za ločevanje odpornih sevov od sevov, občutljivih za betalaktame, za čimprejšnji prehod na bolj učinkovite antibiotike, optimizacija antibiotičnega odmerjanja za doseganje višjih koncentracij vankomicina in daptomicina, zgodnji prehod na alternativne antibiotike, aktivne proti MRSA, v primerih, ko je minimalna inhibitorna koncentracija za vankomicin 2 mg/l, in uporaba antibiotičnih kombinacij. V prispevku opisujem posebnosti in probleme pri uporabi posameznih antibiotikov, primernih za zdravljenje sepse MRSA, in primere nekaterih strategij, ki naj bi izboljšale učinkovitost zdravljenja. DELOVANJE PROTISTAFILOKOKNIH ANTIBIOTIKOV V BIOFILMIH Ker se stafilokokne okužbe pogosto pojavljajo na umetnih snoveh, je pri ugotavljanju učinkovitosti protistafilokoknih antibiotikov pomembna tudi njihova učinkovitost v biofilmih. Raziskave in vitro so pokazale, da sta bila daptomicin in tigeciklin učinkovita proti MRSA v biofilmu, medtem ko sta imela linezolid in vankomicin podobno aktivnost kot negativna kontrola. Daptomicin je po treh dneh najhitreje izkoreninil MRSA iz biofilma. Rifampin, uporabljen v monoterapiji, ni bil učinkovit in je bil povezan s pojavom odpornosti MRSA proti rifampinu. Rifampin v kombinaciji z drugimi antibiotiki pa je bil signifikantno bolj učinkovit kot posamezni antibiotiki. 4 Glikopeptidi Vankomicin in teikoplanin sta glikopeptidna antibiotika. Uporabljamo ju za zdravljenje okužb, ki jih povzroča MRSA. Vankomicin je že vrsto let osnovni antibiotik za zdravljenje okužb, povzročenih z MRSA. Teikoplanin ima daljši razpolovni čas, sicer pa je enako 70

71 nefrotoksičen. Glikopeptidi so časovno odvisni antibiotiki, saj obstaja povezava med izpostavljenostjo bakterij še učinkoviti koncentraciji (24-urna površina pod krivuljo/ minimalna inhibitorna koncentracija AUC/MIK vsaj 400) in kliničnim izidom. Najnižja serumska koncentracija vankomicina v stacionarnem stanju dobro napoveduje učinkovitost zdravljenja. 5 V zadnjih desetletjih je zaradi povečane rabe vankomicina začela naraščati odpornost tudi proti temu antibiotiku. Seve z zmanjšano občutljivostjo lahko razdelimo na tri kategorije: odporni sevi (MIK 16 mg/l), intermediarno občutljivi sevi (MIK < 4 mg/l) in heterogeni sevi, ki imajo MIK pod < 4 mg/l, obenem pa subpopulacije, rastoče pri višjih MIK. Med populacijami S. aureus, ki jih imamo za občutljive, opažajo spremembe vzorca občutljivosti, in sicer premik MIK k višjim vrednostim (»vancomycin creep«). Ta fenomen opažajo pri bolnikih, ki so v zadnjem mesecu prejemali vankomicin, pri tistih, ki so bili že predhodno hospitalizirani, pri bolnikih, ki so bili operirani v zadnjih 6 mesecih, in pri tistih, ki so imeli že pred premestitvijo v EIZ okužbo krvi. 6 Pri zdravljenju bolnikov s sepso MRSA so ugotavljali, da je MIK 1,5 mg/l dejavnik tveganja za terapevtski neuspeh in večjo smrtnost. 7 Tega pa ni potrdila pred kratkim objavljena velika metaanaliza stafilokoknih bakteriemij. V njej so analizirali 38 raziskav, v katere je bilo vključenih 8291 epizod stafilokoknih bakteriemij. Smrtnost bolnikov, pri katerih je imel S. aureus MIK za vankomicin 1,5 mg/l, je bila 26,8 %, medtem ko je bila smrtnost bolnikov, pri katerih so imeli stafilokoki MIK < 1,5 mg/l, 25,8 %. Avtorji niso povsem izključevali mogočega vpliva višjih MIK na izid bolezni. 8 Kljub številnim slabostim vankomicin še vedno pomeni zlati standard za zdravljenje invazivnih okužb, ki jih povzroča MRSA. Da bi izboljšali njegov učinek in zmanjšali neželene učinke, je treba upoštevati nekaj osnovnih pravil: a. določamo najnižjo koncentracijo vankomicina v stacionarnem stanju (po četrtem odmerku), ki mora vedno presegati 7 µmol/l; b. kadar imamo opravka s hudo okužbo, morajo biti najnižje koncentracije v razponu od 10 do 14 µmol/l; c. vzorec krvi odvzamemo največ 30 minut pred naslednjim predvidenim odmerkom vankomicina; d. začetni odmerek vankomicina pri hudih okužbah naj bo 25 do 30 mg/kg telesne teže, hitrost infuzije ne sme presegati 1 g/uro. 9 Kombinacije vankomicina z drugimi antibiotiki Kombinacija vankomicina in rifampicina Sistematični pregled raziskav o učinkovitosti kombinacije vankomicina in rifampicina ni pokazal konsistentne korelacije med raziskavami in vitro in in vivo. Večina raziskav na živalih je pokazala nekoliko boljši učinek kombinacije. Raziskava, ki je preučevala učinek kombinacije pri bolnikih z desnostranskim endokarditisom, pa je pokazala daljše trajanje bakteriemije pri skupini, ki je prejemala kombinacijo. Kombinacijo z rifampicinom moramo uporabljati previdno zaradi precejšnje toksičnosti, medsebojnega učinkovanja zdravil in nastanka odpornosti. Trenutna priporočila navajajo h kombinaciji le pri 10, 11 bolnikih, ki imajo okužbo MRSA na umetnih snoveh. 71

72 Kombinacija vankomicina in gentamicina Prospektivnih raziskav, ki bi primerjale učinkovitost kombinacije vankomicina in gentamicina z monoterapijo, ni. Podatki in vitro kažejo na sinergijo med vankomicinom in gentamicinom, vendar ne pri sevih, ki odražajo visoko odpornost proti gentamicinu (MIK > 500 mg/l). 12 Metaanaliza 8 raziskav, ki so merile nefrotoksičnost vankomicina, pa je pokazala, da je nefrotoksičnost kombinacije za 13 % višja od nefrotoksičnosti monoterapije z vankomicinom (od 6 % do 35 %). 13 Glede na minimalno klinično korist in signifikantno povečano tveganje okvare ledvic je rutinska uporaba kombinacije vankomicina in gentamicina vprašljiva. 14 Kombinacija vankomicina in betalaktamskih antibiotikov Analize in vitro, ki so se ukvarjale z aktivnostmi kombinacij betalaktamskih antibiotikov in vankomicina, so pokazale pomembno sinergistično delovanje. Nedavno objavljena retrospektivna raziskava, v katero je bilo vključenih 80 bolnikov z bakteriemijo MRSA, je pokazala, da je bila mikrobiološka eradikacija uspešna pri 96 % bolnikov, ki so prejemali kombinacijo, v primerjavi z 80 % bolnikov, ki so prejemali vankomicin v monoterapiji (p = 0,021). 15 Kombinacija vankomicina in betalaktama (npr. oksacilina) bi lahko signifikantno izboljšala učinkovitost zdravljenja bakteriemije MRSA. Temu v prid govorijo tudi teoretične predpostavke, vendar ni zanesljivih prospektivnih raziskav. 16 Daptomicin Daptomicin je lipopeptidni antibiotik, registriran za zdravljenje okužb kože in mehkih tkiv, bakteriemije ter desnostranskega infekcijskega endokarditisa, ki ga povzročajo po Gramu pozitivne bakterije. Delovanje daptomicina je hitro baktericidno in odvisno od koncentracije, njegov razpolovni čas je 8 ur, ima pa tudi podaljšan postantibiotični učinek. Večinoma se izloča skozi ledvice. Ima malo součinkovanj. Ni primeren za zdravljenje pljučnic, ker ga inaktivira surfaktant. 17 Pojavljajo se že poročila o zmanjšani občutljivosti S. aureus za daptomicin. Odpornost se lahko razvije med zdravljenjem. Opisani so tudi primeri zmanjšanja občutljivosti za daptomicin med zdravljenjem z vankomicinom, čeprav bolniki nikoli niso prejemali daptomicina. Med zdravljenjem z daptomicinom se je odpornost največkrat razvila pri endokarditisu ter okužbah kosti in umetnih materialov, pri hemodializnih bolnikih, pri okužbah z velikim inokulumom in v primerih, ko je bilo odmerjanje suboptimalno. V primeru predhodne dolgotrajne terapije z vankomicinom in dviga MIK za vankomicin med zdravljenjem je smiselno določiti tudi MIK za daptomicin. 18 Daptomicin se v raziskavah ni obnesel slabše kot standardno zdravljenje stafilokokne bakteriemije in desnostranskega endokarditisa. Pri bolnikih z bakteriemijo MRSA je bil uspeh zdravljenja z daptomicinom 44,4 %, pri bolnikih, ki so prejemali vankomicin, pa 31,8 %. Toda razlika ni bila statistično pomembna. 18 Daptomicin so preizkušali tudi v višjih odmerkih (8 do 10 mg/kg). Takšni odmerki so priporočeni za zdravljenje levostranskega endokarditisa in bakteriemije, ki jo povzroča MRSA, z višjimi MIK za vankomicin. 19 Smernice Infectious Diseases Society of America iz leta 2011 priporočajo daptomicin v visokem odmerku (10 mg/kg/dan) in v kombinaciji s še enim antibiotikom (npr. gentamicin 1 mg/kg i. v. na 8 ur, rifampin 600 mg p. o./i. v. dnevno ali 300 do 450 mg p. o./i. v. dvakrat dnevno, linezolid 600 mg p. o./i. v. dvakrat dnevno, trimetoprim/sulfametoksazol 5 mg/kg i. v. dvakrat dnevno ali betalaktamski antibiotik) za zdravljenje persistentne bakteriemije MRSA oziroma pri 72

73 bolnikih, kjer je bilo začetno zdravljenje z vankomicinom neuspešno. 20 Klinični podatki o uporabi in učinkovitosti daptomicina v kombinaciji z drugimi antibiotiki so omejeni. Večinoma izhajajo iz kliničnih situacij, v katerih so daptomicin v kombinaciji z drugimi antibiotiki uporabljali kot reševalno zdravljenje po neuspehu primarne terapije ali pri bolnikih z relapsom okužbe. Sinergija med betalaktami in daptomicinom ima nekatere posebne značilnosti, in sicer povečano vezavo daptomicina na celično membrano in okrepitev naravne imunosti, ki je posledica delovanja betalaktamov. 21 Linezolid Linezolid je oksazolidinonski antibiotik, ki je registriran za zdravljenje okužb kože in mehkih tkiv ter pljučnice, ki jo povzročajo po Gramu pozitivne bakterije. Ima bakteriostatični učinek. Nekatera opazovanja so kazala na slabšo učinkovitost linezolida pri bakteriemičnih okužbah. V 5 randomiziranih raziskavah, ki so primerjale linezolid in vankomicin, je bilo med 3228 bolniki tudi 58 bolnikov z bakteriemijo MRSA. V tej skupini ni bilo razlike v klinični učinkovitosti med linezolidom in vankomicinom (razmerje obetov 1,5; 95-odstotni interval zaupanja 0,5 4,3). 22 V odprti raziskavi faze III so pri bolnikih z bakteriemijo v povezavi z osrednjimi žilnimi katetri (OŽK) ugotavljali, da je bila smrtnost bolnikov v skupini, ki je prejemala linezolid, višja kot v skupini, ki je prejemala primerjana zdravila. Linezolid zato ni primeren za izkustveno zdravljenje bakteriemij, ki so posledica okužbe OŽK. 23 Trimetoprim-sulfametoksazol (TMP/SMX) TMP/SMX so v randomizirani raziskavi primerjali z vankomicinom, in sicer pri zdravljenju intravenskih narkomanov, ki so imeli bakteriemijo S. aureus. Vankomicin je bil bolj učinkovit kot TMP/SMX (57/58 [98 %] proti 37/43 [86 %] (p < 0,02). 24 V manjši retrospektivni raziskavi so primerjali 38 bolnikov z bakteriemijo MRSA, ki so jih zdravili s TMP/SMX s 76 kontrolami. V tej raziskavi ni bilo pomembnejših razlik med obema skupinama glede klinične učinkovitosti antibiotičnega zdravljenja. 25 Glede na razpoložljive klinične podatke zdravljenje bakteriemije in endokarditisa s TMP/SMX ni priporočljivo. TMP/SMX pa je uporaben za zdravljenje bolj lokaliziranih okužb z MRSA, saj je občutljivost MRSA za TMP/SMX pri nas 99,6 %. 26 Drugi antibiotiki Podatki o učinkovitosti zdravljenja bakteriemije MRSA obstajajo tudi za nekatere druge antibiotike. Dalbavancin je baktericidni lipoglikopeptidni antibiotik, ki ima dolg razpolovni čas in ga odmerjamo enkrat tedensko. Odobren je za zdravljenje okužb kože in mehkih tkiv, tudi tistih, ki jih povzroča MRSA. Rezultati edine randomizirane raziskave kažejo na potencial dalbavancina za zdravljenje po Gramu pozitivne katetrske bakteriemije. V raziskavo pa je bilo vključenih le 14 bolnikov z bakteriemijo MRSA. 27 Podoben lipoglikopeptidni antibiotik je oritavancin, ki se prav tako odmerja enkrat tedensko in je v ZDA odobren za zdravljenje okužb kože in mehkih tkiv. Podatkov o njegovi učinkovitosti za zdravljenje bakteriemije MRSA ni. 28 Telavancin je lipoglikopeptidni antibiotik, odobren za zdravljenje okužb kože, mehkih tkiv in pljučnice. Zelo omejeni podatki kažejo na učinkovitost pri zdravljenju nezapletene bakteriemije MRSA in bakteriemične pljučnice MRSA (3). Ceftarolin je prvi cefalosporinski antibiotik, ki deluje proti MRSA in je odobren za zdravljenje okužbe kože in mehkih tkiv. Podatkov 73

74 za zdravljenje bakteriemije MRSA je malo. V retrospektivni oceni bolnikov, zdravljenih s ceftarolinom, so ugotavljali klinični uspeh pri 78,3 % bolnikov s stafilokokno bakteriemijo; v 92,5 % je šlo za MRSA. 29 V manjši retrospektivni raziskavi (31 bolnikov, od tega 9 bolnikov z endokarditisom) je bil klinični uspeh zdravljenja bakteriemije MRSA s ceftarolinom 74,2 %. 30 Tigeciklin je polsintetični derivat minociklina, prvi iz razreda glicilciklinskih antibiotikov. Zanj je značilna tudi aktivnost proti MRSA. Združeni podatki iz 8 kliničnih raziskav, ki so preučevale učinkovitost tigeciklina za zdravljenje bolnikov z bakteriemijo, so pokazali slabšo učinkovitost tigeciklina za zdravljenje hudih okužb, vendar sta le dva bolnika imela bakteriemijo, povzročeno z MRSA. Klinični podatki zato ne dopuščajo priporočila za uporabo tigeciklina pri zdravljenju bakteriemije MRSA. 31 Trajanje zdravljenja bakteriemije MRSA Bakteriemijo MRSA tradicionalno zdravimo 4 do 6 tednov. Bolnike z nezapletenim potekom bi teoretično lahko zdravili krajši čas, vendar je take bolnike težko identificirati. Za nezapleteno bakteriemijo MRSA imamo po priporočilih stafilokokno bakteriemijo, pri kateri: je izključen infekcijski endokarditis (po priporočilih je ustrezna metoda transezofagealna ehokardiografija); bolnik nima vsadkov iz umetnih snovi (protez); so hemokulture, odvzete v 2 do 4 dneh po začetku ustreznega zdravljenja, negativne; je bolnik brez vročine 72 ur po začetku zdravljenja; ni dokazanih oddaljenih vnetnih žarišč. 32 Raziskave v celoti ne podpirajo priporočila za 14-dnevno zdravljenje nezapletene bakteriemije in še celo kažejo, da je pogostnost ponovitve nesprejemljivo visoka. Seveda so pri zdravljenju stafilokokne bakteriemije pomembni še drugi ukrepi, kot so izključitev oddaljenih vnetnih žarišč, določanje MIK in izključevanje okužb na umetnih snoveh, zato je treba temeljito razmisliti, kdaj lahko bolnika varno zdravimo krajši čas. 3 SKLEP Vankomicin (pri nas pa tudi teikoplanin) in daptomicin ostajata temeljni zdravili za zdravljenje bakteriemije MRSA. Problem so slabi klinični uspehi, zlasti pri bolnikih s povišanimi MIK za vankomicin in pri bolnikih z zapletenimi okužbami, kot je infekcijski endokarditis. Ni prepričljivih dokazov, da dodatek gentamicina, rifampicina ali obeh skupaj pri bolnikih z endokarditisom MRSA na nativni zaklopki izboljša klinični izid, prav tako ni zadostnih dokazov za koristnost kombinacije vankomicina in daptomicina z betalaktami. Kot reševalno zdravljenje prihajata pri nas v poštev linezolid ali ceftarolin, potencialno tudi TMP/SMX, če je mikroorganizem zanj občutljiv. Ustrezna dolžina zdravljenja je 4 do 6 tednov; le izjemoma, ob dokazano nezapletenem poteku, lahko zdravimo z antibiotiki 14 dni od takrat, ko so kontrolne hemokulture negativne. Literatura 1. European Centre for Disease Prevention and Control. Point prevalence survey of healthcare-associated infections and antimicrobial use in European acute care hospitals Stockholm: ECDC; Dosegljivo na: en/publications/publications/healthcare-associated-infections-antimicrobial-use-pps.pdf. Dostop

75 2. Hanberger H, Walther S, Leone M, Barie PS, Rello J, Lipman J, et al. Increased mortality associated with methicillinresistant (MRSA) infection in the intensive care unit: results of the EPIC II study. Int J Antimicrob Agents 2011; 38: Holland TL, Arnold C, Fowler VG Jr. Clinical management of MRSA bacteremia: a review. JAMA 2014; 312: Raad I, Hanna H, Jiang Y, Dvorak T, Reitzel R, Chaiban G, et al. Comparative activities of daptomycin, linezolid, and tigecycline against catheter-related methicillin-resistant Staphylococcus bacteremic isolates embedded in biofilm. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51: Dhand A, Sakoulas G. Reduced vancomycin susceptibility among clinical Staphylococcus aureus isolates ( the MIC creep ): Implications for therapy. F1000 Medicine Reports 2012; 4: Jones RN. Microbiological features of vancomycin in the 21 st century: minimum inhibitory concentration creep, bactericidal/static activity, and applied breakpoints to predict clinical outcomes or detect resistant strains. Clin Infect Dis 2006; 42: S Rybak MJ. The pharmacokinetics and pharmacodynamic properties of vancomycin. Clin Infect Dis 2006; 42: S van Hal J, Lodise TP, Paterson DL. The clinical significance of vancomycin minimum inhibitory concentration in Staphylococcus aureus infections: A systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis 2012; 54: Nadrah K. Priporočila za spremljanje terapevtskih koncentracij vankomicina v krvi pri zdravljenju okužb z MRSA (2009). Dosegljivo na: Dostop Kalil AC, Van Schooneveld TC, Fey PD, Rupp ME. Association between vancomycin minimum inhibitory concentration and mortality among patients with Staphylococcus aureus bloodstream infections: a systematic review and metaanalysis. JAMA 2014; 312: Levine DP, Fromm BS, Reddy BR. Slow response to vancomycin or vancomycin plus rifampin in methicillin-resistant Staphylococcus aureus endocarditis. Ann Intern Med 1991; 115: Nguyen HM, Graber CJ. Limitations of antibiotic options for invasive infections caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus: is combination therapy the answer? J Antimicrob Chemother 2010; 76: Mulazimoglu L, Drenning SD, Muder RR. Vancomycin-gentamycin synergism revisited: effect of gentamycin susceptibility of methicillin-resistant Staphylococcus aureus strains. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: Goetz MB, Sayers J. Nephrotoxicity of vancomycin and aminoglycoside therapy separately and in combination. J Antimicrob Chemother 1993; 32: Dilworth TJ, Ibrahim O, Hall P, Sliwinski J, Walraven C, Mercier RC. β-lactams enhance vancomycin activity against methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia compared to vancomycin alone. Antimicrob Agents Chemother. 2014; 58: McConeghy KW, Bleasdale SC, Rodvold KA. The empirical combination of vancomycin and a β-lactam for staphylococcal bacteremia. Clin Infect Dis 2013; 57: Carpenter CF, Chambers HF. Daptomycin: another novel agent for treating infections due to drug-resistant Grampositive pathogens. Clin Infect Dis 2004; 38: Moise PA, North D, Steenbergen JN, Sakoulas G. Susceptibility relationship between vancomycin and daptomycin in Staphylococcus aureus: Facts and assumptions. Lancet Infect Dis 2009; 9: Fowler VG Jr, Boucher HW, Corey GR, Abrutyn E, Karchmer AW, Rupp ME, et al. Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus aureus. N Engl J Med 2006; 355: Rodvold KA, McConeghy KW. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus therapy: past, present, and future. Clin Infect Dis 2014; 58: S Dhand A, Sakoulas G. Daptomycin in combination with other antibiotics for the treatment of complicated methicillinresistant Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Ther 2014; 36: Shorr AF, Kunkel MJ, Kollef M. Linezolid versus vancomycin for Staphylococcus aureus bacteraemia. J Antimicrob Chemother. 2005; 56: Wilcox MH, Tack KJ, Bouza E, Herr DL, Ruf BR, Ijzerman MM, Croos-Dabrera RV, et al. Complicated skin and skinstructure infections and catheter-related bloodstream infections. Clin Infect Dis. 2009; 48: Markowitz N, Quinn EL, Saravolatz LD. Trimethoprim-sulfamethoxazole compared with vancomycin for the treatment of Staphylococcus aureus infection. Ann Intern Med. 1992; 117: Goldberg E, Paul M, Talker O, Samra Z, Raskin M, Hazzan R, Leibovici L, Bishara J, et al. Co-trimoxazole versus vancomycin for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteraemia. J Antimicrob Chemother. 2010; 65: Inštitut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani. Letno poročilo o občutljivosti bakterij za antibiotike Univerzitetni klinični center Ljubljana dokumenti/00000f bed-letno_porocilo_ukc_2013_v1.pdf. Dostop Raad I, Darouiche R, Vazquez J, Lentnek A, Hachem R, Hanna H, et al. Efficacy and safety of weekly dalbavancin therapy for catheter-related bloodstream infection caused by gram-positive pathogens. Clin Infect Dis 2005; 40: Rodvold KA, McConeghy KW. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus therapy: Past, present, and future. Clin Infect Dis 2014; 58 (S1): S Casapao AM, Davis SL, Barr VO, Klinker KP, Goff DA, Barber KE, et al. Large retrospective evaluation of the effectiveness and safety of ceftaroline fosamil therapy. Antimicrob Agents Chemother. 2014; 58 (5): Polenakovik HM, Pleiman CM. Ceftaroline for methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteraemia: case series and review of the literature. Int J Antimicrob Agents 2013; 42:

76 31. Gardiner D, Dukart G, Cooper A, Babinchak T. Safety and efficacy of intravenous tigecycline in subjects with secondary bacteremia. Clin Infect Dis 2010; 50: Liu C, Bayer A, Cosgrove SE, Daum RS, Fridkin SK, Gorwitz RJ, et al. Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children. Clin Infect Dis 2011; 52: e18 e55. 76

77 PO GRAMU NEGATIVNA SEPSA IN VEČKRATNO ODPORNE BAKTERIJE OZIROMA KAJ NAM JE ŠE OSTALO ZA ZDRAVLJENJE? SEPSIS CAUSED WITH GRAM NEGATIVE BACTERIA AND MULTIDRUG RESISTANT BACTERIAS OR WHAT WE HAVE LEFT FOR TREATMENT? Doc. dr. Mateja Logar, dr. med. Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Japljeva 2, 1525 Ljubljana IZVLEČEK Pojavnost po Gramu negativnih bakterij, odpornih proti številnim antibiotikom, se je v zadnjih desetih letih dramatično povečala, vendar optimalno zdravljenje teh okužb ni dobro opredeljeno, saj nam manjkajo dobri klinični podatki. Kolistin ostaja in vitro najbolj učinkovito zdravilo: deluje proti po Gramu negativnim bakterijam, ki so odporne proti številnim antibiotikom. Pri nekaterih okužbah je ustrezna alternativa za zdravljenje teh okužb tudi tigeciklin, ki je in vitro prav tako učinkovit proti številnim odpornim sevom po Gramu negativnih bakterij. Ostali antibiotiki, s katerimi lahko zdravimo okužbe, ki jih povzročajo po Gramu negativne bakterije, odporne proti številnim antibiotikom, so: aminoglikozidi, rifampicin, trimetoprim/sulfametoksazol, fosfomicin in fluorokinoloni. Uporabljamo jih lahko v monoterapiji ali kot del kombiniranega zdravljenja, ki je bolj učinkovito kot monoterapija. Na obzorju je nekaj novih učinkovin, ki so v poznih fazah kliničnih raziskav oziroma so bile ravno registrirane. V to skupino spadajo: ceftolozan s tazobaktamom, ceftazidim z avibaktamom in plazomicin. Glede na pomanjkanje učinkovitega protimikrobnega zdravljenje okužb, ki jih povzročajo po Gramu negativne bakterije, odporne proti številnim antibiotikom, se moramo truditi, da z ukrepi bolnišnične higiene in premišljeno rabo antibiotikov omejimo širjenje in nastajanje novih sevov odpornih bakterij. Ključne besede: po Gramu negativne bakterije, odporne proti številnim antibiotikom, kolistin, tigeciklin, kombinirano zdravljenje ABSTRACT The prevalence of multidrug resistant Gram-negative bacterial pathogens has increased dramatically during the last 10 years, but the optimal treatment for these infections is not well established due to the relative scarcity of robust clinical data. The colistin remains the most consistently active agent against multidrug resistant Gram-negative pathogens in vitro. Tigecycline, based on its in vitro antibacterial spectrum, could also be considered as a therapeutic option in the treatment of certain infections caused by some multidrug resistant Gram-negative organisms. Other agents, including aminoglycosides, rifampicin, trimethoprim/sulfamethoxazole, fosfomycin and fluoroquinolones, could be considered as 77

78 monotherapy or combination therapy, which appears to be more effective than monotherapy. Some promising new agents are in late-stage of clinical development or just after registration, including ceftolozane-tazobactam, ceftazidime-avibactam and plazomicin. Given the shortage of adequate treatment options, containment of multidrug resistant Gram-negative bacterial pathogens should be pursued through implementation of adequate infection prevention procedures and antimicrobial stewardship to reduce the disease burden and prevent future outbreaks. Key words: multidrug resistant Gram-negative bacterial pathogens, colistin, tigecycline, combination therapy UVOD Okužbe krvi so pomemben vzrok umrljivosti, predvsem kadar potekajo v obliki sepse oziroma hude sepse ali septičnega šoka. 1, 2 V enotah za intenzivno zdravljenje (EIZ) povzročajo sepso najpogosteje po Gramu pozitivne bakterije, ki jim sledijo po Gramu negativne bakterije in glive. 3 Ustrezno izkustveno protimikrobno zdravljenje pomembno vpliva na preživetje bolnikov. 4, 5 Zato želimo po eni strani za bolnika izbrati najbolj učinkovito protimikrobno zdravljenje, po drugi strani pa vemo, da protimikrobna zdravila s širokim spektrom delovanja vplivajo na nastanek odpornosti in povzročijo selekcijski pritisk, ki omogoča razrast odpornih vrst in sevov mikrobov. 6 Odpornost bakterij proti številnim antibiotikom postaja vedno večji problem pri skrbi za kritično bolne. Višja stopnja odpornosti mikrobov pomembno vpliva na smrtnost, umrljivost in stroške zdravljenja v EIZ in tudi na navadnih oddelkih. V zadnjih letih je po vsem svetu vse bolj pogost pojav odpornosti med po Gramu negativnimi bakterijami. Enterobakterije, ki izločajo betalaktamaze z razširjenim spektrom, postajajo vse bolj endemične v EIZ; bakterija Pseudomonas aeruginosa, odporna proti številnim antibiotikom (angl. multi drug resistant MDR), predstavlja kar 15 do 20 % vseh osamljenih psevdomonasov. Velik problem so tudi enterobakterije, ki izločajo karbapenemaze, in MDR Acinetobacter baumannii, saj imamo pri zdravljenju okužb, ki jih povzročajo tovrstne bakterije, zelo omejene možnosti zdravljenja. 7 V UKC Ljubljana je bilo leta 2013 med 20 in 24 % P. aeruginosa in skoraj 40 % A. baumannii, osamljenih iz kliničnih kužnin, odpornih proti karbapenemom. Kar 16 % P. aeruginosa in 50 % A. baumannii so uvrstili med MDR bakterije. 8 Sevi bakterij, ki so odporni proti številnim antibiotikom, sami po sebi niso bolj virulenti kot t. i. občutljivi sevi. Vendar sama odpornost in njen hiter razvoj otežujeta izbiro ustrezne protimikrobne učinkovine, kar lahko vodi v slabši izid zdravljenja. V retrospektivni raziskavi, spremljajoči izid hude sepse in septičnega šoka, ki so ju povzročile po Gramu negativne bakterije, so ugotovili, da je bila umrljivost 29 %. Večja je bila pri tistih, pri katerih izkustveno predpisan antibiotik ni bil ustrezen (43,4 %), manjša pa pri tistih, ki so prejeli ustrezno protimikrobno zdravilo (14,6 %). Kot neodvisen napovedni kazalnik se je izkazala še okužba z MDR bakterijami, ki so bile povezane tudi z veliko verjetnostjo neustrezne izbire izkustvenega zdravljenja. 7 Na razvoj odpornosti in širjenje odpornih sevov v populaciji vplivajo: uporaba protimikrobnih zdravil pri ljudeh in pri živalih, mednarodna potovanja, migracije, uvoz različnih vrst hrane itd. Hitro širjenje predvsem po Gramu negativnih bakterij, ki so odporne proti številnim 78

79 antibiotikom, je vse večji problem pri vsakodnevnih odločitvah o izbiri najustreznejšega protimikrobnega zdravila. 9 Priporočila za zdravljenje okužb, ki jih povzročajo proti številnim antibiotikom odporne bakterije, niso zasnovana na velikih dvojno slepih, randomiziranih raziskavah, ampak gre večinoma za retrospektivne opazovalne kohortne raziskave. V nadaljevanju prikazujemo dandanašnje terapevtske možnosti za zdravljenje okužb, ki jih povzročajo MDR A. baumannii, P. aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Enterobacter spp. in Stenotrophomonas maltophilia. Acinetobacter baumannii A. baumannii je postal v zadnjih dveh desetletjih pomemben povzročitelj bolnišničnih okužb po vsem svetu. Najpogosteje povzroča pljučnice, povezane z umetnim predihavanjem (angl. ventilator associated pneumonia VAP), bakteriemije in okužbe ran. Umrljivost je pri MDR sevih med 16 in 76 % in je višja kot pri občutljivih sevih, kjer se giba med 5 in 53 %, odvisno od mesta okužbe. Za zdravljenje okužb, ki jih povzročajo MDR sevi, najpogosteje uporabljamo kolistin, tigeciklin in sulbaktam v kombinaciji z ampicilinom ali cefoperazonom. Kolistin: spada med polimiksine. Zaradi interakcij z lipidi A v zunanji membrani deluje baktericidno proti večini po Gramu negativnih bakterij (izjeme so Serratia marcescens, Proteus spp. in Providencia spp.). Kolistin je zelo učinkovit proti A. baumannii, vendar nimamo podatkov o njegovi učinkovitosti pri zdravljenju invazivnih okužb: ali zadošča monoterapija ali je treba dodati še druge antibiotike z drugačnim mehanizmom delovanja. 9 V retrospektivni raziskavi so primerjali učinkovitost kolistina in imipenema za zdravljenje VAP. Do klinične ozdravitve je prišlo v 57 % v obeh skupinah, primerljiva je bila tudi umrljivost v času hospitalizacije. 10 Kolistin pa se je izkazal za bistveno slabše zdravilo v primerjavi s kombinacijo ampicilina s sulbaktamom za zdravljenje sepse, vendar so uporabili premajhen odmerek kolistina. 11 Kljub omejenim podatkom lahko sklepamo, da je kolistin verjetno podobno klinično učinkovit kot karbapenemi, če ga uporabljamo v ustreznih odmerkih. 9 V Evropi večinoma uporabljamo kolistin v obliki natrijevega kolistimetata. Ob normalnem ledvičnem delovanju je standardno odmerjanje 1 2 milijona enot vsakih 12 ur i. v. 12 Vendar se je v številnih raziskavah pokazalo, da je takšno odmerjanje verjetno premajhno. Zato v zadnjem obdobju večina avtorjev priporoča višje odmerke (vsaj 2 milijona enot/8 ur). 9 Največji dnevni odmerek po priporočilu proizvajalca je 6 milijonov enot, vendar so v EIZ odmerjali tudi 14 do 30 milijonov enot dnevno brez resnih neželenih učinkov. Odmerek moramo prilagoditi v 9, 12 primeru ledvične okvare. Tigeciklin: je gliciklinski derivat minociklina. Zaradi velikega volumna razporeditve dosega sorazmerno nizke koncentracije v serumu, zato je njegova uporaba pri bakteriemijah sporna. V veliki randomizirani raziskavi so uporabili večje odmerke tigeciklina za zdravljenje VAP in tako izboljšali njegovo klinično učinkovitost: kot polnitveni odmerek so prvi dan uporabili 200 mg, nato pa nadaljevali z odmerki 100 mg/12 ur i. v. (odmerki so sicer pol manjši; prilagajanje pri ledvičnem odpovedovanju ni potrebno). 13 Za zdaj večina avtorjev ugotavlja, da je tigeciklin primeren za zdravljenje okužb, ki jih povzroča MDR A. baumannii, če bolniki niso kritično bolni, medtem ko pri kritično bolnih odsvetujejo njegovo uporabo v obliki monoterapije. 9 79

80 Sulbaktam: je zaviralec β-laktamaz, ki je tudi intrinzično učinkovit proti A. baumannii. Na začetku tisočletja je bilo več kot 60 % sevov občutljivih za kombinacijo ampicilina s sulbaktamom, v zadnjem desetletju se je ta delež žal zelo zmanjšal. 9 Leta 2013 je bilo v UKC Ljubljana takšnih sevov že kar 35 %. 8 Nekateri sevi, ki izločajo karbapenemaze, ostajajo vseeno občutljivi za sulbaktam; v teh primerih je primerno uporabljati sulbaktam v kombinaciji z ampicilinom tudi za zdravljenje kritično bolnih. Rifampicin: v dveh randomiziranih prospektivnih raziskavah se je kombinacija kolistina z rifampicinom izkazala za bolj učinkovito od samega kolistina pri zdravljenju kritično bolnih in zdravljenju VAP, ki jo povzroča MDR A. baumannii. Razlike so bile predvsem pri oceni mikrobiološke uspešnosti zdravljenja, nakazovale pa so se tudi v smeri boljšega kliničnega izida v skupinah, kjer so bolniki prejemali kombinirano zdravljenje. 9 Odmerjanje rifampicina je bilo od 600 do 1200 mg dnevno per os. Odmerek moramo prilagoditi pri jetrni okvari. Fosfomicin: kot monoterapija ni učinkovit proti A. baumannii, vendar in vitro podatki kažejo na sinergistično delovanje fosfomicina s kolistinom ali sulbaktamom. 9 V manjši klinični raziskavi so ugotavljali boljšo mikrobiološko ozdravitev, če so bolniki prejemali kolistin v kombinaciji s fosfomicinom, oziroma slabšo mikrobiološko ozdravitev, če so bolnike zdravili samo s kolistinom. Fosfomicin so uporabljali v odmerku 4 g/12 ur i. v. 14 Glede na nakazan boljši klinični izid in dober varnostni profil fosfomicina avtorji sklepajo, da je primerno razmišljati o njegovi uporabi pri zdravljenju okužb z MDR A. baumannii. Druge antibiotične kombinacije: v opazovalni raziskavi so vključili 250 bolnikov, ki so imeli dokazano okužbo z A. baumannii, odpornim proti vsem testiranim antibiotikom (angl. extremely drug-resistant XDR). Bolnike so zdravili s kolistinom ali s kombinacijami kolistina s karbapenemom ali ampicilina s sulbaktamom oziroma s samim sulbaktamom ter z drugimi antibiotiki. Smrtnost je bila statistično značilno nižja v skupinah, v katerih so bolniki prejemali kombinirano antibiotično zdravljenje. 15 Tudi v nekaterih drugih manjših retrospektivnih opazovalnih raziskavah so ugotovili, da je bilo preživetje bolnikov, ki so prebolevali okužbe z XDR A. baumannii, nekoliko boljše, če so prejemali kombinirano antibiotično zdravljenje. Nova zdravila: eravaciklin je nov fluorociklinski antibiotik, ki je učinkovit proti številnim po Gramu negativnim in pozitivnim bakterijam. In vitro podatki kažejo, da so MDR A. baumannii občutljivi za eravaciklin. Za zdaj še ni na voljo raziskav, ki bi potrjevale njegovo klinično učinkovitost. 9 Pseudomonas aeruginosa P. aeruginosa ima sposobnost, da hitro razvije odpornost proti številnim antibiotikom vključno s karbapenemi. Najpogosteje povzroča bolnišnične pljučnice, okužbe krvi in sečil. Poleg tega pogosto poseli dihala bolnikov s kroničnimi pljučnimi boleznimi in povzroči poslabšanje osnovnih bolezni. Za zdravljenje odpornih sevov imamo zelo omejene možnosti. Najpogosteje uporabljamo kolistin in fosfomicin. Kolistin: pri bolnikih, ki imajo simptomatsko okužbo z MDR ali XDR sevi P. aeruginosa, kolistin najpogosteje uporabljamo za reševalno zdravljenje. 9 Morrow s sodelavci ugotavlja, da je v ZDA skoraj 99 % P. aeruginosa občutljivih za kolistin. 16 V več manjših 80

81 retrospektivnih raziskavah so ugotovili, da so imeli bolniki, ki so zaradi okužbe z MDR P. aeruginosa prejemali kolistin, boljše preživetje kot tisti, ki so jih zdravili z drugimi protipsevdomonasnimi antibiotiki. 9 Fosfomicin: minimalne inhibitorne koncentracije fosfomicina za P. aeruginosa so večinoma okrog 64 µg/ml. 9 Pri 17 kritično bolnih, prejemajočih fosfomicin zaradi sepse ali VAP, ki so ju povzročali XDR in povsem odporni sevi P. aeruginosa, je prišlo do klinične ozdravitve v 83 %. Dnevni odmerek fosfomicina je bil 24 g. 17 V večini raziskav so bolniki v EIZ prejemali fosfomicin s še enim antibiotikom, ki je učinkovit proti P. aeruginosa, zato je težko ocenjevati, kakšna je učinkovitost samega fosfomicina. 9 Nova zdravila: sredi decembra 2014 je FDA odobrila uporabo novega cefalosporina ceftolozana v kombinaciji s tazobaktamom za zdravljenje zapletenih okužb sečil in zapletenih okužb v trebušni votlini. Ceftolozan je nov protipsevdomonasni cefalosporin. V kombinaciji s tazobaktamom je učinkovit tudi proti številnim sevom, ki so odporni proti karbapenemom. Ceftolozan/tazobaktam odmerjamo 1.000/500 mg/8 ur i. v. Odmerek moramo prilagoditi pri ledvičnem odpovedovanju. 18 Ceftazidim v kombinaciji z avibaktamom je učinkovit proti nekaterim sevom, ki so odporni proti karbapenemom, vendar ni učinkovit proti tistim sevom, ki izločajo metalobetalaktamaze (MBL). 9 Klebsiella pneumoniae K. pneumoniae, ki je odporna proti karbapenemom (angl. carbapenem resistant Enterobacteriaceae CRE), je eden največjih problemov pri dandanašnjem antibiotičnem zdravljenju. Leta 2013 v UKC Ljubljana nismo zasledili CRE sevov K. pneumoniae, delež sevov, ki so izločali ESBL pa je bil 17,7 %. 8 V zadnjih mesecih leta 2014 smo zaznali pojav sevov, ki izločajo karbapenemaze, vendar kaže, da gre za manjši pojav, ki smo ga za sedaj zamejili (lastni podatki). V primeru CRE in drugih MDR sevov K. pneumoniae imamo žal zelo omejene možnosti zdravljenja. Ti sevi so najpogosteje odporni proti vsem β-laktamskim antibiotikom, večinoma ostajajo občutljivi za aminoglikozide (gentamicin %, amikacin 6 77 %), tigeciklin ( %) in kolistin (73 93 %). 9 Tigeciklin: uporabljamo ga v kombinaciji ali kot monoterapijo. V manjši seriji bolnikov, pri katerih so okužbo povzročali MDR sevi K. pneumoniae, je prišlo ob uporabi standardnega odmerka tigeciklina do dobrega kliničnega odziva pri 75 %. 19 V pregledu 10 kliničnih raziskav so raziskovalci opisali dober klinični odziv pri skoraj 70 % bolnikov. Ti so prejemali tigeciklin zaradi okužb, povzročenih z enterobakterijami, ki so izločale ESBL ali MBL. 20 Zaradi nizkih serumskih koncentracij avtorji svetujejo previdnost pri uporabi tigeciklina pri bolnikih z mogočo bakteriemijo. Tigeciklin tudi ni primeren za zdravljenje okužb sečil, ker dosega nizke koncentracije v seču. Kolistin: pogosto je kolistin edini antibiotik, ki dosega v serumu koncentracije, višje od minimalnih inhibitornih koncentracij (MIK) za CRE enterobakterije. Pogosto ga uporabljamo skupaj z aminoglikozidi ali karbapenemi. 9 V prospektivni opazovalni raziskavi s 67 bolniki, pri katerih so v hemokulturah dokazali K. pneumoniae, izločujoče MBL, je 49 bolnikov dobilo ustrezne izkustvene antibiotike; od tega jih je 12 dobilo kombinirano zdravljenje in 37 monoterapijo. Umrljivost je bila nižja v skupini, ki je prejemala kombinirano antibiotično zdravljenje. 21 V nedavno raziskavo so vključili 127 bolnikov iz EIZ, zdravljenih zaradi okužb krvi v povezavi z osrednjimi žilnimi katetri ali 81

82 VAP, pri katerih je bila dokazana CRE K. pneumoniae. Dokazali so, da je bila kombinacija kolistina s še enim antibiotikom bolj učinkovita kot sam kolistin. 22 Aminoglikozidi: uporabljamo jih v kombinaciji z drugimi antibiotiki. Večina avtorjev monoterapijo odsvetuje, saj so imeli bolniki, ki so prejemali samo aminoglikozide, večjo smrtnost kot tisti, ki so prejemali kombinirano antibiotično zdravljenje. 9 Pri normalnem ledvičnem delovanju odmerjamo gentamicin 3 do 7,5 mg/kg (najvišji dnevni odmerek je 300 do 400 mg) dnevno i. v. in amikacin 15 mg/kg (najvišji dnevni odmerek je 1,5 g) dnevno i. v. Odmerek lahko razdelimo v 1 3 dnevne doze, glede na indikacijo. Karbapenemi: kljub temu, da gre za seve in vitro, neobčutljive za karbapenem, obstajajo anekdotični opisi bolnikov, ki so jih uspešno zdravili, čeprav so imeli CRE seve K. pneumoniae, odporne proti karbapenemom. 9 Verjetno lahko z visokimi odmerki karbapenemov pozdravimo okužbe, ki jih povzročajo CRE z MIK 4 µg/ml. 23 Pri bolnikih z odpornimi sevi K. pneumoniae karbapenemov ne smemo uporabljati kot monoterapije, ampak morajo biti del kombiniranega antibiotičnega zdravljenja. 9 Odmerjanje karbapenemov pri normalnem ledvičnem delovanju: imipenem s cilastatinom 500 mg/6 8 ur i. v., meropenem 1 2 g/8 ur i. v., ertapenem 1 g/dan i. v. Fosfomicin: več kot 90 % sevov MDR K. pneumoniae je občutljivih za fosfomicin. V raziskavi, ki so jo izvedli v EIZ, kjer so bolnike z dokazanimi okužbami z MDR K. pneumoniae zdravili s fosfomicinom v kombinaciji z drugimi antibiotiki, so dosegli zelo ugoden klinični in mikrobiološki odziv na zdravljenje. 24 Večina avtorjev priporoča uporabo fosfomicina v kombinaciji z drugimi antibiotiki za zdravljenje okužb, povzročenih z MDR in XDR K. pneumoniae. Temocilin: je derivat ticarcilina. Registriran je v številnih evropskih državah. MIK za temocilin je pri večini MDR K. pneumoniae med 16 in 64 µg/ml. Meja MIK za občutljive seve za temocilin je 8 µg/ml za sistemske okužbe in 32 µg/ml za okužbe sečil. Glede na te podatke bi lahko temocilin uporabljali za zdravljenje okužb sečil, ki jih povzročajo MDR in XDR sevi K. pneumoniae. Podaljšano odmerjanje β-laktamskih antibiotikov: podaljšano ali neprekinjeno odmerjanje β-laktamskih antibiotikov podaljša interval, ko je koncentracija antibiotika nad MIK, in na ta način morda pomeni strategijo za zdravljenje sevov, ki imajo višje MIK. Za zdaj obstajajo le omejeni podatki, ki v praksi potrjujejo te domneve, zato β-laktamskih antibiotikov ne moremo priporočati za vsakodnevno uporabo. 9 Kombinirano zdravljenje: v raziskavah, kjer so ocenjevali uspešnost zdravljenja bakteriemij, povzročenih s CRE K. pneumoniae v EIZ, so ugotovili, da so imeli bolniki, ki so prejemali kombinirano zdravljenje, boljši klinični izid bolezni kot tisti, ki so jih zdravili samo z enim antibiotikom. Predvsem je to veljalo, če je režim zdravljenja vključeval tudi karbapeneme. 25 Zato večina avtorjev svetuje, da bolniki z invazivnimi okužbami, ki jih povzročajo CRE, MDR ali XDR sevi K. pneumoniae, prejmejo vsaj dvojno antibiotično zdravljenje. Kombinaciji z najugodnejšimi izidi bolezni sta bili kolistin in/ ali tigeciklin skupaj s karbapenemom. 9 Nova zdravila: avibaktam je nov zaviralec β-laktamaz. In vitro je učinkovit proti nekaterim sevom K. pneumoniae, ki izločajo ESBL in CRE, ni pa učinkovit proti MBL. V fazi III kliničnih raziskav je avibaktam v kombinaciji s ceftazidimom za zdravljenje zapletenih 82

83 okužb v trebuhu in zapletenih okužb sečil. V raziskavah so uporabljali kombinacije ceftazidim/avibaktam: 500 mg/125 mg/8 ur in 2000 mg/500 mg/8 ur i. v. 26 Glede na dosedanje podatke raziskav bo s to kombinacijo mogoča tudi monoterapija invazivnih okužb, ki jih povzročajo odporne enterobakterije vključno s sevi, izločujočimi ESBL in CRE. Plazomicin je nov aminoglikozidni antibiotik, ki je prav tako v fazi III kliničnih raziskav. Nakazuje novo možnost v zdravljenju bakteriemij in pljučnic, ki jih povzročajo CRE sevi K. pneumoniae. 9 Escherichia coli CRE sevi E. coli se ne pojavljajo spontano in tudi privzeti sevi se pojavljajo le redko. Podatki o zdravljenju so zato zelo redki. MIK za karbapeneme so pri CRE sevih E. coli bistveno nižji kot pri K. pneumoniae. Zato lahko večino okužb vseeno zdravimo s karbapenemi. In vitro podatki sicer kažejo, da se po izpostavitvi karbapenemom MIK lahko zviša. Zaradi tega večina avtorjev svetuje kombinirano antibiotično zdravljenje. Za kombinacijo najpogosteje uporabljamo aminoglikozide, fosfomicin, kolistin ali tigeciklin. 9 Enterobacter spp. Tudi pri enterobaktrih je pridobljena odpornost proti karbapenemom še redka, zato so na voljo le omejeni podatki o zdravljenju tovrstnih okužb. Po dosedanjih podatkih so bolnike zdravili z različnimi antibiotiki v različnih kombinacijah in z različnimi kliničnimi izidi. S kliničnimi dokazi podprtih priporočil za zdaj ni na voljo. Verjetno pa veljajo enaka priporočila kot za zdravljenje okužb, ki jih povzročajo CRE, MDR in XDR sevi K. pneumoniae. 9 Stenotrophomonas maltophilia S. maltophilia je po Gramu negativen nefermentativen bacil, ki je v zadnjih letih vse pogostejši povzročitelj bolnišničnih okužb. Že intrinzično je odporen proti številnim antibiotikom vključno s cefalosporini, karbapenemi in aminoglikozidi. Najpogosteje povzroča pljučnice, okužbe kirurških ran in bakteriemije. Umrljivost pri invazivnih okužbah v EIZ je do 60 %. Najprimernejše zdravilo je trimetoprim/sulfametoksazol (TMP/SMX). Alternativno možnost pomenijo fluorokinoloni, predvsem levofloksacin, če je povzročitelj zanje občutljiv. 9 Pri odpornih sevih obstajajo opisi zdravljenja s tigeciklinom, ki se je izkazal za podobno učinkovitega kot TMP/SMX. 27 SKLEP Po Gramu negativne bakterije, odporne proti številnim antibiotikom, se hitro širijo tako v domačem okolju kot tudi v bolnišnicah in pomenijo velik javnozdravstveni problem. Prizadenejo predvsem bolnike s kroničnimi boleznimi in akutno bolne, ki jih zdravimo v EIZ. Okužbe s CRE, MDR ali XDR sevi bakterij so povezane z visoko smrtnostjo, predvsem, če so invazivne. Visoka smrtnost je najpogosteje posledica neustreznega izkustvenega zdravljenja. Za zdaj nam manjkajo tudi priporočila za najustreznejše zdravljenje, ki bi bila zasnovana na temelju dobro kontroliranih kliničnih raziskav. Večina priporočil daje trenutno prednost kombiniranemu antibiotičnemu zdravljenju pred monoterapijo. Pomembno je, da znamo razlikovati med kolonizacijo in simptomatsko okužbo ter da se 83

84 v primeru bolezni hitro odločimo za najbolj optimalno izkustveno izbiro (kombinacijo) antibiotikov (glede na klinične izkušnje in podatke o odpornosti bakterij v določenem okolju). Potrebna je tudi hitra mikrobiološka diagnostika in čim hitrejše usmerjeno protimikrobno zdravljenje. Glede na to, da v naslednjih letih ne pričakujemo resnično novega antibiotika s povsem novim mehanizmom delovanja, moramo antibiotike, ki jih imamo, uporabljati čim bolj premišljeno. Ob tem moramo z ukrepi bolnišnične higiene skrbeti, da ne pride do širjenja odpornih sevov med bolniki. Literatura 1. Bearman GM, Wenzel RP. Bacteremias: a leading cause of death. Arch Med Res 2005; 14: Diekema DJ, Beekmann SE, Chapin KC, Morel KA, Munson E, Doern GV. Epidemiology and outcome of nosocomial and community-onset bloodstream infection. J Clin Microbiol 2003; 14: Vincent JL, Rello J, Marshall J, et al; EPIC II Group of Investigators. International study of the prevalence and outcomes of infection in intensive care units. JAMA 2009; 302: Chen HC, Lin WL, Lin CC, et al. Outcome of inadequate empirical antibiotic therapy in emergency department patients with community-onset bloodstream infections. J Antimicrob Chemother 2013; 14: Retamar P, Portillo MM, Lopez-Prieto MD, et al. Impact of inadequate empirical therapy on the mortality of patients with bloodstream infections: a propensity score-based analysis. Antimicrob Agents Chemother 2012; 14: Morata L, Cobos-Trigueros N, Martínez JA, et al. Influence of multidrug resistance and appropriate empirical therapy on the 30-day mortality rate of Pseudomonas aeruginosa bacteremia. Antimicrob Agents Chemother 2012; 14: Zilberberg MD, Shorr AF, Micek ST, Vazquez-Guillamet C, Kollef MH. Multi-drug resistance, inappropriate initial antibiotic therapy and mortality in Gram-negative severe sepsis and septic shock: a retrospective cohort study. Critical Care 2014; 18: Pirš M. Jeverica M, Križan-Hergouth V, et al. Letno poročilo o občutljivosti bakterij za antibiotike Dosegljivo na: (dostop ). 9. Lee CS, Doi Y. Therapy of Infections due to Carbapenem-Resistant Gram-Negative Pathogens. Infect Chemother 2014; 46 (3): Garnacho-Montero J, Ortiz-Leyba C, Jiménez-Jiménez FJ, et al. Treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumonia (VAP) with intravenous colistin: a comparison with imipenem-susceptible VAP. Clin Infect Dis 2003; 36: Oliveira MS, Prado GV, Costa SF, Grinbaum RS, Levin AS. Ampicillin/sulbactam compared with polymyxins for the treatment of infections caused by carbapenem-resistant Acinetobacter spp. J Antimicrob Chemother 2008; 61: Colistimethate Sodium 1 Million I.U. Powder for Solution for Injection. Dosegljivo na: emc/medicine/23413 (dostop ). 13. Ramirez J, Dartois N, Gandjini H, Yan JL, Korth-Bradley J, McGovern PC. Randomized phase 2 trial to evaluate the clinical efficacy of two high-dosage tigecycline regimens versus imipenem-cilastatin for treatment of hospital-acquired pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 2013; 57: Sirijatuphat R, Thamlikitkul V. Colistin versus colistin plus fosfomycin for treatment of carbapenemresistant Acinetobacter baumannii infections: A preliminary study. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58: Batirel A, Balkan II, Karabay O, et al. Comparison of colistin-carbapenem, colistin-sulbactam, and colistin plus other antibacterial agents for the treatment of extremely drug-resistant Acinetobacter baumannii bloodstream infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2014; 33: Morrow BJ, Pillar CM, Deane J, et al. Activities of carbapenem and comparator agents against contemporary US Pseudomonas aeruginosa isolates from the CAPITAL surveillance program. Diagn Microbiol Infect Dis 2013; 75: Pontikis K, Karaiskos I, Bastani S, et al. Outcomes of critically ill intensive care unit patients treated with fosfomycin for infections due to pandrug-resistant and extensively drug-resistant carbapenemase-producing Gram-negative bacteria. Int J Antimicrob Agents 2014; 43: Zhanel GG, Chung P, Adam H, et al. Ceftolozane/tazobactam: a novel cephalosporin/β-lactamase inhibitor combination with activity against multidrug-resistant gram-negative bacilli. Drugs 2014; 74: Poulakou G, Kontopidou FV, Paramythiotou E, et al. Tigecycline in the treatment of infections from multi-drug resistant gram-negative pathogens. J Infect 2009; 58: Kelesidis T, Karageorgopoulos DE, Kelesidis I, Falagas ME. Tigecycline for the treatment of multidrug-resistant Enterobacteriaceae: a systematic review of the evidence from microbiological and clinical studies. J Antimicrob Chemother 2008; 62:

85 21. Daikos GL, Petrikkos P, Psichogiou M, et al. Prospective observational study of the impact of VIM-1 metallo-β-lactamase on the outcome of patients with Klebsiella pneumoniae bloodstream infections. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: Kontopidou F, Giamarellou H, Katerelos P, et al. Group for the Study of KPC-producing Klebsiella pneumoniae infections in intensive care units. Infections caused by carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae among patients in intensive care units in Greece: a multi-centre study on clinical outcome and therapeutic options. Clin Microbiol Infect 2014; 20: O Daikos GL, Markogiannakis A. Carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae: (when) might we still consider treating with carbapenems? Clin Microbiol Infect 2011; 17: Michalopoulos A, Virtzili S, Rafailidis P, Chalevelakis G, Damala M, Falagas ME. Intravenous fosfomycin for the treatment of nosocomial infections caused by carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae in critically ill patients: a prospective evaluation. Clin Microbiol Infect 2010; 16: Tzouvelekis LS, Markogiannakis A, Piperaki E, Souli M, Daikos GL. Treating infections caused by carbapenemaseproducing Enterobacteriaceae. Clin Microbiol Infect 2014 (Epub ahead of print). 26. Lagacé-Wiens P, Walkty A, Karlowsky JA. Ceftazidime avibactam: an evidence-based review of its pharmacology and potential use in the treatment of Gram-negative bacterial infections. Core Evidence 2014; 9: Lakatos B, Jakopp B, Widmer A, Frei R, Pargger H, Elzi L, Battegay M. Evaluation of treatment outcomes for Stenotrophomonas maltophilia bacteraemia. Infection 2014; 42:

86 VIRUSI IN SEPSA VIRUSES AND SEPSIS asist. Milica Lukić, dr. med.; Natalija Planinc Strunjaš, dr. med. Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja Univerzitetni klinični center Ljubljana IZVLEČEK Reaktivacija latentnih virusov je eden pomembnejših dokazov zavore imunskega sistema pri sicer imunsko neoslabljenih, septičnih bolnikih. Rezultati raziskav kažejo, da se med sepso reaktivirajo številni latentni virusi in da je njihovo virusno breme visoko. Za zdaj še ni jasno, ali reaktivacija teh virusov vpliva na hujši potek bolezni in slabše preživetje bolnikov s sepso. Priporočil za protivirusno zdravljenje in preprečevanje reaktivacije za zdaj ni. ključne besede: sepsa, latentni virusi, reaktivacija, imunska oslabelost ABSTRACT Reactivation of latent viruses is one of the most compelling evidences for immunosuppression in otherwise immunocompetent, septic patients. Studies have shown widespread reactivation of several latent viruses with high viral loads. Whether reactivated latent viruses contribute to morbidity and mortality in sepsis remains unknown. Guidelines on antiviral treatment and prophylaxis are currently lacking. key words: sepsis, latent viruses, reactivation, immunosuppression UVOD Koncept sepse kot bolezni, ki povzroča imunsko oslabelost, je v zadnjem času močno spremenil pogled na patofiziološko dogajanje pri sepsi, obenem pa spodbudil razmišljanja o novih pristopih zdravljenja. Eden pomembnejših dokazov imunske motnje je reaktivacija latentnih virusov (RLV) pri sicer imunsko zdravih, septičnih bolnikih. Za zdaj ni jasno, kakšna je vloga RLV, ali septični bolniki z RLV potrebujejo protivirusno zdravljenje ter kdaj, če sploh, bi bilo pri tovrstnih bolnikih smiselno uvesti protivirusno kemoprofilakso. V prispevku bomo predstavili trenutna stališča o pomenu, zdravljenju in preprečevanju RLV pri sepsi. SEPSA KOT STANJE IMUNSKE OSLABELOSTI Sepsa je življenjsko nevarno stanje, ki nastane, ko odziv organizma na okužbo povzroči poškodbo tkiv in organov. 1 V preteklosti je dolgo časa prevladovalo prepričanje, da je vodilno patofiziološko dogajanje pri sepsi nekontroliran vnetni odziv ali tako imenovana»citokinska nevihta«, zato so bile številne raziskave usmerjene v iskanje učinkovin za obvladovanje tega pojava. Žal so velikim pričakovanjem sledila razočaranja, saj več kot 30 raziskav proticitokinskih in protivnetnih učinkovin ni pokazalo ugodnega vpliva na preživetje pri sepsi; nasprotno, v nekaterih primerih je bilo preživetje bolnikov celo 86

87 slabše. 2, 3 Danes vemo, da je odziv gostitelja na okužbo veliko bolj kompleksen in vključuje ne le vnetne odzive, ampak tudi protivnetne, za imunski sistem zaviralne odzive. Načeloma je vnetni odziv namenjen odstranitvi patogena, medtem ko je protivnetni odziv pomemben za omejevanje lokalnih in sistemskih okvar tkiv, ki jih povzročijo citokini vnetnega odziva. Kateri odziv bo prevladal, kako obsežen bo in koliko časa bo trajal, je odvisno tako od dejavnikov bolnika (genetske značilnosti, starost, osnovne bolezni in zdravila) kot od značilnosti patogena (virulenca in mikrobno breme). Izrazita prevlada enega ali drugega odziva ima neugodne posledice za izid bolezni: neobvladan vnetni odziv vodi v smrt zaradi večorganske odpovedi v začetni fazi sepse, pretiran protivnetni odziv pa onemogoča odstranitev patogena, ustvarja stanje imunske pomanjkljivosti in s tem ugodne razmere za nastanek sekundarnih bolnišničnih okužb. 4 Smernice za obvladovanje sepse so v veliki meri vplivale na izboljšanje preživetja v začetni fazi sepse. 5 Bolniki, ki preživijo začetno fazo sepse, se bodisi pozdravijo bodisi napredujejo v prolongirano fazo bolezni, v kateri pride do sekundarnih okužb in dodatne okvare organov. Razlog smrti bolnikov v tej fazi bolezni ni povsem razjasnjen. V raziskavi Torgersena in sod., v kateri so analizirali izvide avtopsij 235 septičnih bolnikov v kirurški enoti za intenzivno zdravljenje (EIZ), so ugotovili, da je imelo kar 80 % bolnikov ob smrti nerazrešeno vnetno žarišče, in to kljub ustreznemu protimikrobnemu zdravljenju. 6 V drugi raziskavi so poročali o hudem, z apoptozo povzročenem pomanjkanju celic prirojene in pridobljene imunosti v tkivih bolnikov, ki so umirali zaradi sepse. 7 Boomer in sod. so v tkivih, odvzetih septičnim bolnikom takoj po smrti, ugotovili pomanjkanje limfocitov CD4 in CD8, zmanjšano izražanje molekul HLA-DR na celicah in zmanjšano izločanje citokinov po stimulaciji celic vranice z lipopolisaharidom. 8 Dodatni dokaz imunske oslabelosti v poznejši fazi sepse so okužbe z oportunističnimi patogeni in RLV. 9 REAKTIVACIJA LATENTNIH VIRUSOV IN SEPSA RLV je proces, pri katerem se latentni virus, ki je okužil gostiteljsko celico, začne razmnoževati in širiti v okolico. Sprožilci, ki povzročijo RLV, so številni. Latentni virusi se lahko reaktivirajo zaradi okužbe z drugimi virusi, poškodbe živcev, fizioloških in fizičnih sprememb ter zaradi imunske oslabljenosti. 10 Pri imunsko oslabljenih bolnikih je virusna reaktivacija posledica oslabljenega T-celičnega imunskega odziva. RLV je bila nedavno opisana tudi pri sicer imunsko zdravih, kritično bolnih. 11 V tej skupini je bakterijska sepsa pomemben nevarnostni dejavnik RLV. 12 Mogoči mehanizmi RLV pri bolnikih s sepso so s sepso povzročena imunska oslabelost, sproščanje endotoksina in faktorja tumorske nekroze, pa tudi simpatična stimulacija, ki jo povzročajo infuzije 13, 14 vazoaktivnih učinkovin. Največ podatkov o RLV pri sepsi je pri reaktivaciji virusa citomegalije (CMV) in virusa herpesa simpleksa tipa 1 (HSV-1). 11, 12, 20, 22 Leta 2014 so Walton in sod. objavili raziskavo, v kateri so primerjali reaktivacijo herpesvirusov, poliomavirusov (JC in BK) in anelovirusa TTV pri bolnikih s sepso, pri kritično bolnih zaradi drugih vzrokov in pri zdravih osebah, obenem pa so poskusili odgovoriti na vprašanje, ali je RLV povezana s težkim potekom sepse. Ugotovili so, da pri septičnih bolnikih relativno pogosto pride do reaktivacije različnih virusov: reaktivacija CMV je bila prisotna pri 24,2 %, virusa Epstein Barr (EBV) pri 53,2 %, HSV-1 pri 14,1 %, TTV pa pri kar 87

88 77,5 % bolnikov. Prisotnost virusov JC in BK v urinu so dokazali pri 35,7 % in 14,3 % bolnikov s sepso. Pri kar 42,7 % bolnikov s sepso so med boleznijo zaznali dva ali več virusov v krvi. Virusno breme v krvi je bilo pri bolnikih s sepso veliko, saj so imeli CMV-seropozitivni bolniki v povprečju 6409 kopij/ml, skoraj 20 % bolnikov pa je imelo koncentracijo EBV več kot kopij/ml. Koncentracija EBV več kot kopij/ ml je vrednost, ki jo v nekaterih transplantacijskih centrih upoštevajo kot indikacijo za zmanjšanje imunosupresije pri prejemnikih čvrstih organov. 9 Anelovirus TTV so prvič zaznali leta 1997 v serumu bolnikov s posttransfuzijskim hepatitisom. V nizki koncentraciji je prisoten tudi v serumu zdravih oseb, na katere nima znanih patoloških učinkov. 15 Povišane koncentracije anelovirusa TTV so bile opisane pri bolnikih na nadomestnem zdravljenju s hemodializo, diabetikih ter pri bolnikih, ki so bili okuženi s humanim virusom imunske pomanjkljivosti (HIV) in so imeli nizko koncentracijo celic CD4. Poleg tega podatki več raziskav kažejo, da se stopnja viremije TTV povečuje s stopnjo imunosupresivnega zdravljenja pri bolnikih po presaditvi čvrstih organov. 15, 16 Pri bolnikih s sepso je prišlo do pomnoževanja virusa TTV pri zelo visokem odstotku bolnikov, ob tem je bilo virusno breme visoko. Sklep raziskave je bil: pridobljeni rezultati kažejo, da je stopnja imunske zavore pri sepsi primerljiva s stopnjo imunske zavore pri prejemnikih čvrstih organov, ki jo povzročimo z zdravili. V omenjeni raziskavi pa jim ni uspelo opredeliti, ali in kako RLV vpliva na obolevnost in preživetje bolnikov s sepso. 9 REAKTIVACIJA CMV PRI SEPSI Največ dostopnih podatkov o RLV in sepsi je pri reaktivaciji CMV. Prekuženost s CMV zajema približno 2/3 odrasle populacije; po primarni okužbi vztraja virus v latentni obliki v gostitelju vse življenje. Čeprav za hudo obliko bolezni lahko zbolijo tudi imunsko zdrave osebe (zelo redko), je huda oblika okužbe s CMV značilna za imunsko oslabljene osebe, kot so prejemniki čvrstih organov, bolniki, ki prejemajo zdravila za zavoro imunosti zaradi rakavih bolezni krvotvornih organov, ali bolniki s HIV/aidsom. Razlog za to je učinkovitost neokrnjenega imunskega sistema, ki je sposoben nadzorovati reaktivacijo CMV. V primeru imunske motnje, posebej pri okrnjenem T-celičnem odzivu, pa se CMV lahko reaktivira, pomnožuje in povzroči simptomatsko okužbo (bolezen CMV). Ideja, da je sepsa stanje zmanjšane imunske odzivnosti, je v zadnjih dveh desetletjih sprožila val študij, ki kažejo na reaktivacijo CMV pri imunsko zdravih bolnikih v EIZ in opredeljujejo vpliv na potek bolezni in preživetje bolnikov. Že v devetdesetih letih prejšnjega tisočletja so rezultati raziskav kazali na primerljivost deleža z reaktivacijo CMV pri bolnikih s sepso in deleža z reaktivacijo CMV pri prejemnikih ledvice (32,4 % v primerjavi s 30 do 50 %), pri čemer je do reaktivacije pri bolnikih s sepso prišlo bistveno prej, kot je pričakovana reaktivacija pri prejemnikih ledvice (4 do 12 dni v primerjavi s 30 do 90 dni). 17 Pri bolnikih v EIZ z reaktivacijo CMV so ugotavljali daljši čas mehanskega predihavanja, številnejše bolnišnične okužbe, bakteriemije in ledvično prizadetost (p < 0,001). Umrljivost v EIZ je bila večja pri bolnikih, pri katerih je prišlo do reaktivacije CMV (54 % v primerjavi s 37 %, p = 0,0082), kot pri tistih, pri katerih ni prišlo do reaktivacije. Tega 12, 18 niso potrdile vse raziskave. 88

89 Dejavniki tveganja za reaktivacijo CMV so bili višja starost ob sprejemu v EIZ (p = 0,07), uporaba glukokortikoidov (p = 0,08), enteralno hranjenje (p = 0,005), transfuzije krvnih pripravkov (p = 0,04) ter predhodna hospitalizacija (p = 0,043). 18 Sistematična metaanaliza 13 raziskav, ki so jo objavili Kalil in sod. leta 2009, je zajela 1258 imunsko neoslabljenih bolnikov v EIZ. Reaktivacijo CMV so dokazali pri 17 % bolnikov; ob tem so ugotavljali pogostejšo reaktivacijo pri bolnikih, hospitaliziranih več kot 5 dni (1 % v primerjavi z 21 %), in pri bolnikih s hudo sepso oziroma septičnim šokom (32 %). Smrtnost bolnikov z reaktivacijo CMV je bila 1,93-krat večja kot pri bolnikih, pri katerih ni prišlo do reaktivacije CMV. Obenem je bila pri bolnikih, pri katerih je prišlo do reaktivacije, večja pojavnost bolnišničnih okužb, daljši čas mehanskega predihavanja in podaljšan čas zdravljenja v EIZ. Kot pomembne dejavnike reaktivacije CMV so prepoznali predhodno izpostavljenost CMV, hospitalizacijo v EIZ, daljšo od 5 dni, in prisotnost hude sepse oziroma septičnega šoka. 11 Bolniki s sindromom respiratornega distresa (angl. Adult respiratory distress syndrom ARDS) so zaradi pogosto podaljšanega in zapletenega poteka bolezni izpostavljeni večjemu tveganju reaktivacije CMV. Kljub podatkom o pnevmonitisu CMV pri 30 % odprtih pljučnih biopsij, opravljenih pri bolnikih z mikrobiološko negativnim ARDS med Tuxenovo raziskavo, Ong in sod. v svoji raziskavi pri 306 bolnikih z ARDS ob primerljivi reaktivaciji CMV (26 %) niso ugotavljali podaljšanja časa mehanskega predihavanja ali 19, 21 večje smrtnosti. Za zdaj nobena od raziskav ne navaja CMV kot neposrednega vzroka večje obolevnosti in umrljivosti kritično bolnih v EIZ. Glede na vse dosedanje podatke lahko sklepamo, da je reaktivacija CMV povezana s hujšim potekom bolezni in večjo umrljivostjo predhodno imunsko zdravih bolnikov v EIZ, vendar ostaja odprto vprašanje, ali je CMV vzrok ali samo označevalec stopnje imunske oslabelosti pri tovrstnih bolnikih. REAKTIVACIJA HSV PRI SEPSI Poleg reaktivacije CMV je v okviru sepse najbolj raziskana reaktivacija HSV-1. HSV spada med herpesviruse z veliko prekuženostjo celotnega svetovnega prebivalstva. Primarni okužbi sledi latentno obdobje in mogoče reaktivacije. Reaktivacija HSV pri imunsko oslabelih bolnikih lahko povzroči pljučnico z veliko smrtnostjo. Osamitev HSV v izločkih dihal pri imunsko zdravih bolnikih s kritično boleznijo govori v prid reaktivacije virusa. Shuller s sod. je leta 1994 ugotavljal hujši potek bolezni in višjo smrtnost pri imunsko neoslabljenih bolnikih, pri katerih je bil izoliran HSV-1 v izločkih dihal, v primerjavi z imunsko oslabljenimi bolniki z različnimi osnovnimi boleznimi. 20 Poznejše raziskave so pokazale reaktivacijo HSV v 16 do 64 % imunsko neoslabljenih bolnikov, kar je bilo odvisno od metode dokazovanja reaktivacije 21, 22 (virusne kulture ali PCR) in stopnje imunske motnje pri bolnikih. Linnsen s sod. je v raziskavi na 521 bolnikih ugotavljala večjo reaktivacijo HSV-1 pri kritično bolnih, ki so potrebovali sprejem v EIZ, v primerjavi s tistimi, ki so bili zdravljeni na navadnih oddelkih (4,3 % oziroma 32 %), in večjo 14-dnevno bolnišnično 89

90 smrtnost bolnikov z virusnim bremenom HSV-1 > 10 5 genom ekvivalent (ge)/ml (41 % oziroma 21 %). 22 Pri bolnikih z reaktivacijo HSV so ugotavljali hujši potek bolezni, daljši čas mehanskega predihavanja, daljši čas hospitalizacije v EIZ in večje število pljučnic zaradi mehanskega predihavanja (angl. ventilator associated pneumonia VAP). 21 Tako kot pri reaktivaciji CMV tudi pri reaktivaciji HSV dosedanje raziskave niso dokazale, da bi bila reaktivacija HSV neposredni vzrok za hujši potek bolezni in večjo smrtnost predhodno imunsko neoslabljenih bolnikov v EIZ. ZDRAVLJENJE IN PREPREČEVANJE VIRUSNE REAKTIVACIJE PRI SEPSI Reaktivacija CMV in HSV sta pogosti pri kritično bolnih. Povezava reaktivacije CMV in HSV s slabšim kliničnim izidom govori v prid hipotezi o neposrednem patogenem delovanju omenjenih virusov, vendar manjkajo raziskave, ki bi to neposredno potrjevale. Intervencijska raziskava Tuxena in sod., ki so preučevali učinkovitost in varnost aciklovira pri preprečevanju reaktivacije HSV pri bolnikih z ARDS, je pokazala, da kljub učinkovitemu preprečevanju virusne reaktivacije v dihalih ni bilo razlike v hudosti dihalne odpovedi, času trajanja mehanskega predihavanja in smrtnosti med testno in 21, 23 kontrolno skupino, kar so potrdile tudi poznejše raziskave. Za zdaj ni objavljenih kvalitetnih raziskav, ki bi preučevale uporabnost protivirusnih zdravil tako za zdravljenje kot za preprečevanje reaktivacije latentnih virusov pri kritično bolnih. Nekatere raziskave so pokazale dober odziv na uvedbo ganciklovira v primeru s CMV povzročene pljučnice pri bolnikih z ARDS. 19 Zaradi znanih neželenih učinkov uporaba ganciklovira pri imunsko predhodno neoslabljenih kritično bolnih brez čvrstih dokazov ni priporočljiva. 21 Zaradi pomanjkanja kvalitetnih raziskav, ki bi razjasnile vlogo preprečevanja RLV s kemoprofilakso in vlogo protivirusnega zdravljenja bolnikov s sepso, ki so imunsko neoslabljeni, za zdaj ni mogoče pripraviti priporočil. SKLEP Sepsa je kompleksen proces, ki vključuje tako vnetne kakor tudi protivnetne in imunosupresivne mehanizme. V napredovali fazi sepse so bolniki hudo imunsko oslabljeni, kar vodi do povečane pojavnosti oportunističnih okužb, med drugim tudi do asimptomatske RLV. Zmanjšana imunska odzivnost se pojavlja tudi pri drugih kritično bolnih in je premo sorazmerna s težo bolezni. Največ raziskav je bilo opravljenih pri CMV in HSV, vendar novejše raziskave kažejo na reaktivacijo tudi drugih virusov, med drugim anelovirusa TTV. Ugotovitve večine do sedaj opravljenih raziskav potrjujejo hujši potek bolezni in slabši klinični izid pri bolnikih z RLV, vendar manjkajo raziskave, ki bi dokazale, da so ti virusi neposredno patogeni ali pa so samo kazalci stopnje zmanjšane imunosti pri kritično bolnih. Prav tako manjkajo kvalitetne raziskave, ki bi potrjevale učinkovitost kemoprofilakse oziroma zdravljenja reaktivacije tovrstnih virusov pri kritično bolnih. S pridobitvijo teh 90

91 rezultatov bo mogoče ustvariti priporočila oziroma določiti, v katerih skupinah bolnikov uvesti kemoprofilakso ali zdravljenje kljub neželenim učinkom protivirusnih zdravil. Odločitev o uvedbi protivirusnih zdravil je za zdaj prepuščena odločitvi posameznega zdravnika, ki se odloča na podlagi klinične slike, pravilne razlage diagnostičnih testov ter pojavnosti neželenih učinkov zdravil. Literatura 1. Czura CJ. Merinoff Symposium 2010: sepsis speaking with one voice. Mol Med 2011; 17: Cohen J, Opal S, Calandra T. Sepsis studies need new direction. Lancet Infect Dis 2012; 12: Angus DC. The search for effective therapy for sepsis: back to the drawing board? JAMA 2011; 306: Angus DC, van der Poll T. Severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2013; 369: Barochia AV, Cui X, Vitberg D, Suffredini AF, O'Grady NP, Banks SM, et al. Bundled care for septic shock: an analysis of clinical trials. Crit Care Med 2010; 38: Torgersen C, Moser P, Luckner G, Mayr V, Jochberger S, Hasibeder WR, et al. Macroscopic postmortem findings in 235 surgical intensive care patients with sepsis. Anesth Analg 2009; 108: Hotchkiss RS, Swanson PE, Freeman BD, Tinsley KW, Cobb JP, Matuschak GM, et al. Apoptotic cell death in patients with sepsis, shock and multiple organ dysfunction. Crit Care Med 2009; 27: Boomer JS, To K, Chang KC, Takasu O, Osborne DF, Walton AH, et al. Immunosuppression in patients who die of sepsis and multiple organ failure. JAMA 2011; 306: Walton AH, Muenzer JT, Rasche D, Boomer JS, Sato B, Brownstein BH, et al. Reactivation of multiple viruses in patients with sepsis. PLoS One 2014; 9: e Traylen CM, Patel HR, Fondaw W, Mahatme S, Williams JF, Walker LR. Virus reactivation: a panoramic view in human infections. Future Virol 2011; 6: Kalil AC, Florescu DF: Prevalence and mortality associated with cytomegalovirus infection in nonimmunosuppressed patients in the intensive care unit. Crit Care Med 2009; 37: Heininger A, Jahn G, Engel C, Notheisen T, Unertl K, Hamprecht K. Human cytomegalovirus infections in nonimmunosuppressed critically ill patients. Crit Care Med 2001; 29: Cook CH, Trgovcich J, Zimmerman PD, Zhang Y, Sedmak DD. Lypopolysaccharide, tumor necrosis factor alpha, or interleukin-1beta triggers reactivation of latent cytomegalovirus in immunocompetent mice. J Virol 2006; 80: Prosch S, Wendt CE, Reinke P, Priemer C, Oppert M, Kruger DH, et al. A novel link between stress and human cytomegalovirus (HCMV) infection: Sympathetic hyperactivity stimulates HCMV activation. Virology 2000; 272: Touinssi M, Gallian P, Biagini P, Attoui H, Vialettes B, Berland Y, et al. TT virus infection: prevalence of elevated viremia and arguments for the immune control of viral load. J Clin Virol 2001; 21: Beland K, Dore-Nguyen M, Gagne MJ, Patey N, Brassard J, Alvarez F, et al. Torque teno virus in children who underwent orthotopic liver transplantation: new insights about a common pathogen. J Infect Dis 2014; 209: Kutza AS, Muhl E, Hackstein H, Kirchner H, Bein G. High incidence of active cytomegalovirus infection among septic patients. Clin Infect Dis 1998; 26: Chiche L, Forel JM, Roch A, Guervilly C, Pauly V, Allardet-Servent J, Gainnier M, Zandotti C, Papazian L. Active cytomegalovirus infection is common in mechanically ventilated medical intensive care unit patients. Crit Care Med 2009; 37: Ong DS, Klein Klouwenberg PM, Verduyn Lunel FM, Spitoni C, Frencken JF, Dekker HA, et al. Cytomegalovirus seroprevalence as a risk factor for poor outcome in acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med 2014; Doi: /CCM Shuller D. Lower respiratory tract reactivation of herpes simplex virus. Comparison of immunocompromised and immunocompetent host. Chest 1994; 106: 3S 7S discussion 34S 35S. 21. Luyt ED, Bre chot N, Chastre J. What role do viruses play in nosocomial pneumonia? Curr Opin Infect Dis 2014; 27: Linssen CF, Jacobs JA, Stelma FF, van Mook WN, Terporten P, Vink C, Drent M, et al. Herpes simplex virus load in bronchoalveolar lavage fluid is related to poor outcome in critically ill patients. Intensive Care Med 2008; 34: López-Giraldo A, Sialer S, Esperatti M, Torres A. Viral-reactivated pneumonia during mechanical ventilation: is there need for antiviral treatment? Front Pharmacol 2011; 2:

92 TREATMENT OF INVASIVE FUNGAL INFECTION IN CRITICALLY ILL WITH NEW POSACONAZOLE FORMULATIONS Prof. Dr. Helmut Ostremann, dr. med. Posaconazole has shown superior efficacy to standard azoles in the propylaxis of invasive fungal infections in patients with AML following induction chemotherapy and in patients with allogeneic stem cell transplantation and graft versus host disease. Furthermore posaconazole is active in patients with invasive fungal infections who have failed other antifungals. One drawback of posaconazole however, was that it was only available as an oral suspension. The suspension was associated with absorption problems especially if the patient was fasting or receiving proton pump inhibitors. These problems led to low serum levels of poasconazol in these patients. Therefore the oral suspension is not an ideal drug especially for patients on the ICU who are often on total parenteral nutrition and receive proton pump inhibitors. Therefore it is a significant advantage that posaconazole now is available iin two new formulations: an oral tablet which does not carry the restrictions of the suspension and an i.v. solution. Both formulations have shown superiority to the solution in terms of uptake (tablet) and serum concentrations that can be achieved. Therefore treatment options with posacoanzole have expanded to patient populations who were not ideally suited before like ICU patients. 92

93 Beležke / Notes 93

94 94

95 Za bolnike z invazivno glivno okužbo v enoti intenzivne terapije RAZMERE SE SPREMINJAJO izbira ustrezne terapije je ključna Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Šmartinska cesta 140, 1000 Ljubljana, telefon: 01/ , faks: 01/ /50 Pripravljeno v Sloveniji, december 2013 AINF EXP: Zdravilo se izdaja le na recept. Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila, ki ga dobite pri naših strokovnih sodelavcih ali na sedežu družbe. Samo za strokovno javnost. Za ogled celotnih Povzetkov glavnih značilnosti zdravil, skenirajte QR kodo.

96 POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila, ki ga dobite pri naših strokovnih sodelavcih ali na sedežu družbe! SESTAVA: Ena viala vsebuje 1,0 g ertapenema. Pomožna snov z znanim učinkom: en 1,0 g odmerek vsebuje približno 6,0 meq natrija (približno 137 mg). TERAPEVTSKE IDIKACIJE: Zdravljenje: Zdravilo INVANZ je indicirano pri pediatričnih bolnikih (starih od 3 mesecev do 17 let) in odraslih za zdravljenje naslednjih okužb, če jih povzročajo bakterije, ki so ali ki so zelo verjetno občutljive za ertapenem, in kadar je potrebno parenteralno zdravljenje: okužbe v trebušni votlini, zunaj-bolnišnične pljučnice, akutnih okužb v ginekologiji, okužbe kože in mehkih tkiv v okviru diabetične noge. Preventiva: Zdravilo INVANZ je pri odraslih indicirano za preventivo pred okužbo po elektivnem kirurškem posegu v kolorektalnem področju. Upoštevati moramo uradne smernice za uporabo protibakterijskih učinkovin. ODMERJANJE IN NAČIN UPORABE: Odmerjanje: Zdravljenje odraslih in mladostnikov (starih od 13 do 17 let): Odmerek zdravila INVANZ je 1 gram (g), ki ga bolnik enkrat dnevno dobi intravensko. Zdravljenje dojenčkov in otrok (starih od 3 mesecev do 12 let): Odmerek zdravila INVANZ je 15 mg/kg dvakrat na dan (ne sme preseči 1 g/dan), dan intravensko. Zaradi nezadostnih podatkov o varnosti in učinkovitosti uporabe zdravila INVANZ pri otrocih, mlajših od 3 mesecev, ne priporočamo. Preventiva pri odraslih: Priporočeni odmerek za preventivo pred okužbami na mestu kirurškega posega po elektivnem kirurškem posegu v kolorektalnem področju je 1 g v obliki enojnega intravenskega odmerka, ki mora biti zaključen znotraj 1 ure pred kirurško incizijo. Preventiva pri pediatrični populaciji: Varnost in učinkovitost zdravila INVANZ pri otrocih, starih manj kot 3 mesece, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo. Ledvična okvara: INVANZ lahko uporabljamo za zdravljenje okužb pri odraslih bolnikih z blago do zmerno ledvično okvaro. Pri bolnikih s kreatininskim očistkom > 30 ml/min/1,73 m2 odmerjanja ni treba prilagoditi. Podatkov o varnosti in učinkovitosti ertapenema pri bolnikih s hudo ledvično okvaro ni dovolj, da bi lahko izdelali priporočilo za odmerjanje. Zato se ertapenem pri teh bolnikih ne sme uporabljati. Podatkov za otroke in mladostnike z ledvično okvaro ni. Bolniki na hemodializi: Podatkov o varnosti in učinkovitosti ertapenema pri bolnikih na hemodializi ni dovolj, da bi lahko izdelali priporočilo za odmerjanje. Zato se ertapenem pri teh bolnikih ne sme uporabljati. Jetrna okvara: Pri bolnikih z okvaro jetrne funkcije prilagoditve odmerka posebej ne priporočamo. Starejši bolniki: Bolniki naj dobijo priporočeni odmerek zdravila INVANZ, razen v primerih hude ledvične okvare. Nacin uporabe: Intravenska uporaba: Zdravilo INVANZ je treba infundirati 30 minut. Običajno trajanje zdravljenja z zdravilom INVANZ je 3 do 14 dni, vendar je lahko različno glede na tip in resnost okužbe ter njenega povzročitelja (povzročiteljev). Ko je klinično indicirano, lahko v primeru kliničnega izboljšanja zdravilo zamenjamo z ustreznim peroralnim antibiotikom. KONTRAINDIKACIJE: Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov. Preobčutljivost za katerikoli drug karbapenemski antibiotik. Huda preobčutljivost (npr. analaktična reakcija, huda kožna reakcija) za katerikoli drug betalaktamski antibiotik (npr. za peniciline ali cefalosporine). POSEBNA OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI: Preobčutljivost: Pri bolnikih, ki so se zdravili z betalaktamskimi antibiotiki, so poročali o hudih in občasno smrtnih preobčutljivostnih (analaktičnih) reakcijah. Te reakcije so verjetnejše pri posameznikih z anamnezo preobčutljivosti za več alergenov. Pred začetkom zdravljenja z ertapenemom je potrebno skrbno preveriti podatke o preteklih preobčutljivostnih reakcijah na peniciline, cefalosporine, druge betalaktamske antibiotike in druge alergene. Če se pojavi alergijska reakcija na ertapenem, takoj prekinite zdravljenje. Hude analakticne reakcije zahtevajo takojšnje nujno zdravljenje. Superinfekcije: Ob dolgotrajnem zdravljenju z ertapenemom lahko pride do razrasta neobčutljivih organizmov. Veckrat je treba oceniti bolnikovo stanje. Ce med zdravljenjem pride do superinfekcije, je treba primerno ukrepati. Z antibiotikom povezan kolitis: Pri ertapenemu so poročali o z antibiotikom povezanim kolitisu in psevdomembranskem kolitisu, ki je lahko blag do življenjsko nevaren. Zato je pomembno, da na tako diagnozo pomislimo pri bolnikih, pri katerih se ob jemanju antibiotikov pojavi driska. Treba je razmisliti o prekinitvi zdravljenja z zdravilom INVANZ in specicnem zdravljenju za Clostridium dicile. Ne smemo uporabiti zdravil, ki zavirajo peristaltiko. Epileptični napadi: Med kliničnim preskušanjem pri odraslih bolnikih, ki so se zdravili z ertapenemom (1 g enkrat na dan), so tekom zdravljenja ali v 14-dnevnem obdobju spremljanja po njem, poročali o epileptičnih napadih. Epileptični napadi so se najpogosteje pojavili pri starejših bolnikih, pri bolnikih z že obstoječimi boleznimi centralnega živčnega sistema in/ali oslabljeno ledvično funkcijo. Do podobnih opažanj so prišli tudi v obdobju trženja zdravila. Sočasna uporaba z valprojsko kislino: ne priporočamo. Izpostavljenost sub-optimalnim koncentracijam: Glede na podatke, ki so na voljo, ni moč izključiti, da so v redkih primerih kirurške intervencije, ki presega 4 ure, bolniki lahko izpostavljeni sub-optimalnim koncentracijam ertapenema in je zato tveganje za neuspešnost zdravljenja vecja. V takšnih neobičajnih primerih je zato potrebna previdnost. Pomožna snov: Zdravilo vsebuje približno 6,0 meq (približno 137 mg) natrija na 1,0 g odmerek. To morajo upoštevati bolniki, ki so na dieti z nadzorovanim vnosom natrija. Pozornost pri uporabi pri posebnih populacijah: Izkušnje pri uporabi ertapenema za zdravljenje hudih okužb so omejene. Učinkovitost zdravila INVANZ pri zdravljenju zunaj-bolnišnicne pljučnice, ki jo povzroča na penicilin odporen Streptococcus pneumoniae, ni bila dokazana. Učinkovitost ertapenema pri zdravljenju okužb diabeticne noge ob sočasnem osteomielitisu ni bila dokazana. Pri otrocih, mlajših od dveh let, je z ertapenemom relativno malo izkušenj. V tej starostni skupini je potrebna posebna skrb, da ugotovimo obcutljivost povzrocitelja/povzrociteljev okužbe na ertapenem. Za otroke, mlajše od 3 mesecev, podatkov ni na voljo. MEDSEBOJNO DELOVANJE Z DRUGIMI ZDRAVILI IN DRUGE OBLIKE INTERAKCIJ: Interakcije zaradi zavore izločanja zdravil preko glikoproteina P in CYP niso verjetne. Pri sočasni uporabi valprojske kisline in karbapenemskih antibiotikov so poročali o znižanju koncentracij valprojske kisline, pri čemer lahko le te padejo pod terapevtsko območje. Znižane koncentracije valprojske kisline lahko vodijo do nezadostnega nadzora nad napadi krčev, zato sočasne uporabe ertapenema in valprojske kisline/natrijevega valproata ne priporočamo. NEŽELENI UČINKI: V kliničnih študijah se je z ertapenemom skupno zdravilo več kot odraslih bolnikov, med njimi jih je več kot dobivalo odmerek 1 g ertapenema. Dodatno je v klinični študiji o preventivi pred okužbami po kirurškem posegu v kolorektalnem področju ertapenem v obliki enojnega 1 g odmerka pred kirurškim posegom prejelo 476 bolnikov. Pri bolnikih, ki so dobivali samo zdravilo INVANZ, so med zdravljenjem in v 14 dnevnem obdobju spremljanja po koncu zdravljenja poročali o naslednjih neželenih ucinkih: Pogosti ( 1/100 do < 1/10): glavobol, zapleti v zvezi z veno, v katero je bila nameščena infuzija, flebitis/tromboflebitis, driska, navzea, bruhanje, izpuščaj, srbež, zvišanje vrednosti ALT, AST in alkalne fosfataze ter povečanje števila trombocitov. Občasni ( 1/1.000 do < 1/100): kandidoza v ustni votlini, kandidoza, glivična okužba, pseudomembranski enterokolitis, vaginitis, anoreksija, nespečnost, zmedenost, omotica, zaspanost, spremenjen okus, epileptični napad, sinusna bradikardija, hipotenzija, dispneja, nelagodje v žrelu, zaprtje, regurgitacija kisline, suha usta, dispepsija, bolečina v trebuhu, eritem, utrikarija, ekstravazacija, astenija/utrujenost, zvišana telesna temperature, edem/otekanje, bolečina v prsih, dvig celokupnega serumskega bilirubina, direktnega serumskega bilirubina, indirektnega serumskega bilirubina, serumskega kreatinina, serumske sečnine, serumske glukoze, zmanjšanje števila belih krvnih celic, trombocitov, segmentiranih nevtrolcev, hemoglobina in hematokrita; povečanje števila eozinolcev, podaljšanje aktiviranega parcialnega tromboplastinskega časa, protrombinskega časa, povečanje števila segmentiranih nevtrolcev in belih krvnih celic, povečanje števila bakterij v urinu, belih krvnih celic v urinu, epitelnih celic v urinu in rdečih krvnih celic v urinu, prisotnost glivic v urinu in pozitiven toksin Clostridium dicile. V kliničnih študijah se je z ertapenemom skupno zdravilo 384 pediatričnih bolnikov. Celovit varnostni prol je primerljiv s tistim pri odraslih bolnikih. Pri bolnikih, ki so dobivali samo zdravilo INVANZ, so med zdravljenjem in v 14 dnevnem obdobju spremljanja po koncu zdravljenja poročali o naslednjih neželenih ucinkih: Pogosti ( 1/100 do < 1/10): driska, plenični dermatitis, bolečina na mestu infuzije, zvišanje vrednosti ALT in AST ter zmanjšanje števila nevtrolcev. Obcasni ( 1/1.000 do < 1/100): glavobol, valovi vročine, hipertenzija, spremenjena barva blata, melena, eritem, izpuščaj, petehije, pekoč občutek, srbenje in eritem na mestu infuzije, eritem na mestu vboda, občutek toplote na mestu infuzije, povečanje števila trombocitov, podaljšanje aktiviranega parcialnega tromboplastinskega časa, protrombinskega časa in znižanje hemoglobina. NAČIN IN REŽIM IZDAJE ZDRAVILA: Zdravilo je zaradi svojih lastnosti, svoje relativne novosti ali zaradi varovanja javnega zdravja namenjeno izključno za zdravljenje, ki ga je mogoče spremljati samo v bolnišnici. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET: Merck Sharp & Dohme Limited, Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Velika Britanija. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA: Junij 2012 Tiskano v Sloveniji, junij INFC , EXP: 07/2015

97 V randomizirani, odprti študiji pri bolnikih z AML * ali MDS, kjer obstaja veliko tveganje nastanka invazivnih glivičnih okužb med nevtropenijo Boljša profilaksa invazivnih glivičnih okužb pri nevtropeničnih bolnikih z AML ali MDS. Boljša stopnja preživetja bolnikov do 100 dne v primerjavi s flukanozolom ali itrakonazolom (N=602) 1,2 P=0,04 Stopnja preživetja 33-odstotno zmanjšanje relativnega tveganja NOXAFIL (200 mg trikrat dnevno) Flukonazol (400 mg enkrat dnevno) in itrakonazol (200 mg dvakrat dnevno) Vir: Cornely OA et al. N Engl J Med. 2007;356(4): Čas preživetja (v dneh) med prvimi 100 dnevi po randomizaciji. Boljša stopnja preživetja bolnikov do 100 dne v primerjavi s flukanozolom ali itrakonazolom (N=602) 1,2 P<0,001 Pojavnost dokazane/verjetne invazivne glivične okužbe (%) Vse invazivne glivične okužbe (primarni cilj študije). P<0,001 Invazivna aspergiloza NOXAFIL (200 mg trikrat dnevno) Flukonazol (400 mg enkrat dnevno) in itrakonazol (200 mg dvakrat dnevno) Randomizirana, odprta, za ocenjevalce slepa, z aktivno učinkovino nadzorovana, multicentrična študija vzporednih skupin. (posamezni študijski centri so fl ukonazol ali itrakonazol določili kot standardno vrsto zdravljenja z azolnimi zdravili). Pri 602 bolnikih z visokim tveganjem za razvoj invazivne glivične okužbe zaradi predvidene dolgotrajne nevtropenije (absolutno število nevtrofi lcev [ANC] 500 celic/mm3 v enem tednu) zaradi prejemanja kemoterapije za zdravljenje: akutne mieloblastne levkemije (AML), prvega relapsa akutne mieloblastne levkamije (AML), mielodisplastičnih sindromov (MDS). Primarni cilj študije: pojavnost dokazane/verjetne invazivne glivične okužbe v času randomizacije in sedem dni po zadnjem oralnem zaužitju zdravila v preizkušanju (označeno kot med profi laktičnim zdravljenjem ali med zdravljenjem ). 87% (525/602) bolnikov, vključenih v študijo, je imelo absolutno število nevtrofi lcev 100 celic/mm3 59% (356/602) bolnikov, vključenih v študijo, je opravilo en cikel kemoterapije pred ali med profi laktičnim zdravljenjem s protiglivičnem zdravilom. Trajanje preventivnega zdravljenja z zdravilom NOXAFIL (n= 304): povprečje je bilo 29 dni, mediana 23 dni. Trajanje profi laktičnega zdravljenja z zdravilom fl ukonazol (n= 240)/itrakonazol (n=58): povprečje je bilo 52 dni, mediana 20 dni. Vir: Cornely OA et al. N Engl J Med. 2007;356(4): * akutna mieloblastna levkamija. Mielodisplastični sindromi zmanjšanje relativnega tveganja Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Šmartinska cesta 140, 1000 Ljubljana, telefon: 01/ , faks: 01/ /50 Pripravljeno v Sloveniji, januar 2014 AINF EXP: 02/2016 Za ogled celotnih Povzetkov glavnih značilnosti zdravil, skenirajte QR kodo. Zdravilo se izdaja le na recept. Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila, ki ga dobite pri naših strokovnih sodelavcih ali na sedežu družbe. Samo za strokovno javnost.

98 Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Šmartinska cesta 140, 1000 Ljubljana telefon: 01/ , faks: 01/ /50 Pripravljeno v Sloveniji, april 2014 ANES EXP: 04/2016 Za ogled celotnega Povzetka glavnih značilnosti zdravila, skenirajte QR kodo. Referenca: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Bridion, datum zadnje revizije besedila 20. februar Samo za strokovno javnost. Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo pa se uporablja samo v bolnišnicah. Pred predpisovanjem, prosimo preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila Bridion, ki je na voljo pri naših strokovnih sodelavcih ali na lokalnem sedežu družbe.