6

POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA 1. IME ZDRAVILA BERODUAL N 0,05 mg/0,02 mg na odmerek inhalacijska raztopina pod tlakom 2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA 1 odmerek (vdih) vsebuje 50 mikrogramov fenoterolijevega bromide in 20 mikrogramov brezvodnega ipratropijevega bromida (21 mikrogramov monohidratnega ipratropijevega bromida). Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1. 3. FARMACEVTSKA OBLIKA Inhalacijska raztopina pod tlakom. 4. KLINIČNI PODATKI 4.1. Terapevtske indikacije Berodual N je bronhodilatator za preprečevanje in zdravljenje simptomov kroničnih obstruktivnih dihalnih obolenj, ki jih spremlja reverzibilni bronhospazem, kot sta bronhialna astma in zlasti kronični bronhitis z emfizemom ali brez njega. Pri bolnikih z bronhialno astmo in kronično obstruktivno pljučno boleznijo (KOPB), ki se odziva na steroide, moramo presoditi o sočasnem protivnetnem zdravljenju. 4.2. Odmerjanje in način uporabe Odmerek je treba individualno prilagajati bolnikovim potrebam. Kadar zdravnik ne predpiše drugače, naj se odrasli bolniki in otroci nad 6 let zdravijo z naslednjimi priporočenimi odmerki: Akutno poslabšanje astme V večini primerov dva vdiha zadoščata za hitro olajšanje simptomov. Če v 5 minutah ni izboljšanja, dodamo še dva vdiha. Če štirje vdihi ne zadostujejo, število vdihov še povečamo; v teh primerih naj se bolnik nemudoma posvetuje s svojim zdravnikom oziroma v najbližji zdravstveni ustanovi. Intermitentno in dolgotrajno zdravljenje 1 do 2 vdiha do največ 8 vdihov na dan (povprečno 1 do 2 vdiha trikrat dnevno). Pri otrocih uporabljamo Berodual N le po zdravnikovem navodilu in pod nadzorom odrasle osebe. 1

NAVODILO ZA UPORABO Bolniki morajo biti, za zagotovitev uspešnega zdravljenja, naučeni pravilne uporabe pršilnika. Preden pršilnik prvič uporabite, dvakrat pritisnite na ventil. Pred vsako naslednjo uporabo upoštevajte naslednja navodila: 1. Snemite zaščitni pokrovček. Slika 1 2. Globoko izdihnite. 3. Pršilnik držite, kot kaže slika 1 in z ustnicami objemite ustnik. Puščica na dnu pršilnika mora kazati navzgor. 4. Vdihnite, kolikor je možno globoko, in obenem močno pritisnite na dno pršilnika. Pri tem se sprosti en odmerek zdravila. Vdih za nekaj sekund zadržite, nato odmaknite ustnik in izdihnite. Ponovno inhalacijo izvedite po enakem postopku. 5. Po uporabi zaprite pršilnik s pokrovčkom. 6. Če pršilnik ni bil uporabljen več kot tri dni,morate pred njegovo ponovno uporabo enkrat sprožiti ventil. Pršilnik ni prozoren, zato ne morete videti, kdaj se izprazni. Količina pršila zadošča za 200 odmerkov. Ko porabite 200 odmerkov (vdihov) zdravila, bo videti, da je v pršilniku še manjša količina tekočine. Ne glede na to si morate priskrbeti nov pršilnik, ker preostala količina raztopine vedno ne zadošča za ustrezen odmerek zdravila. Preostalo količino pršila lahko preverite na naslednji način: Snemite pršilnik s plastičnega ustnika in ga potopite v posodo z vodo. Koliko pršila še vsebuje, lahko ocenite po tem, kako globoko se posodica v vodi potopi (slika 2). Slika 2 Pazite, da bo ustnik vedno čist. Umivate ga lahko s toplo vodo. Če ustnik umijete z milom ali detergentom, ga morate po umivanju temeljito sprati s čisto vodo. OPOZORILO: Plastični ustnik je oblikovan posebej za uporabo z Berodualom N in zagotavlja, da vedno vdihnete pravilno količino zdravila. Ustnika ne smete uporabljati za inhalacijo drugih pršil. Prav tako smete pršilnik Berodual N uporabljati samo z ustnikom, ki je priložen zdravilu. 2

Posodica je pod tlakom, zato je ne smete na silo odpirati niti izpostavljati temperaturi nad 50 ºC. 4.3. Kontraindikacije Berodual N je kontraindiciran pri bolnikih z znano preobčutljivost za zdravilni učinkovini ali atropinu podobne snovi ali katerokoli pomožno snov. Berodual N je kontraindiciran tudi pri bolnikih s: - hipertrofično obstruktivno kardiomiopatijo in, - tahiaritmijo. 4.4. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Ko bolniki prvič uporabijo novo obliko pršila Berodual N, nekateri opazijo, da se okus nove oblike nekoliko razlikuje od okusa pršila Berodual, ki vsebuje potisni plin CFC. Ob zamenjavi prejšnje oblike za novo je treba bolnike na to spremembo opozoriti. Pojasniti jim je treba, da sta obliki medsebojno povsem zamenljivi in da razlika v okusu ne vpliva na varnost in učinkovitost nove oblike zdravila. Če se pojavi akutna dispnoa (težavno dihanje), ki se hitro slabša, je potreben takojšen posvet z zdravnikom. Dolgotrajna uporaba - Za bolnike z bronhialno astmo in blago KOPB je zdravljenje po potrebi (glede na simptome) bolj priporočljivo kot redno jemanje. - Pri bolnikih z bronhialno astmo in KOPB, če se le-ta odziva na steroide, moramo presoditi o sočasnem protivnetnem zdravljenju ali povečanju odmerka protivnetnega zdravila, da bi obvladali vnetje dihal in preprečili poslabšanje nadzora bolezni. Jemanje vedno večjih odmerkov zdravil z vsebnostjo agonistov beta 2, tudi Beroduala N, za nadzorovanje simptomov bronhialne obstrukcije lahko poslabša nadzor bolezni. Če se bronhialna obstrukcija poslabša, ne smemo enostavno povečati odmerkov zdravil, ki vsebujejo agoniste beta 2, niti Beroduala N, na večje od priporočenih, ker je to v daljšem obdobju neustrezno in lahko tudi tvegano. Če do tega pride, moramo metodo zdravljenja, zlasti ustreznost protivnetnega zdravljenja z inhalacijskimi kortikosteroidi, ponovno oceniti, da bi preprečili morebitno življenjsko nevarno poslabšanje bolezni. Hkrati z Berodualom N smemo dajati druge simpatikomimetične bronhodilatatorje samo pod zdravniškim nadzorom. Samo po skrbnem premisleku o koristnosti zdravljenja glede na možno tveganje, zlasti če odmerki presegajo priporočene, lahko uporabljamo Berodual N pri naslednjih bolezenskih stanjih: nezadostno nadzorovani diabetes mellitus, nedavno preboleli miokardni infarkt, huda organska obolenja srca ali ožilja, hipertiroidizem, feokromocitom. Simpatikomimetična zdravila, tudi zdravilo BERODUAL N, lahko učinkujejo na srce in žile. Nekaj podatkov iz obdobja po začetku trženja in iz objavljene literature kaže na redke, z agonisti beta povezane pojave miokardne ishemije. Bolnike s hudo srčno boleznijo (npr. z ishemično srčno boleznijo, aritmijo ali s hudim srčnim popuščanjem), ki prejemajo zdravilo BERODUAL N, je treba opozoriti, da se morajo posvetovati z zdravnikom, če se pojavi bolečina 3

v prsnem košu ali drugi simptomi slabšanja srčne bolezni. Simptome, kot sta dispneja in bolečina v prsnem košu, je treba pozorno oceniti, ker lahko izvirajo iz dihal ali iz srca. Zdravljenje z agonisti beta 2 lahko povzroči potencialno resno hipokaliemijo. Berodual N moramo previdno uporabljati za zdravljenje bolnikov s hiperplazijo prostate ali obstrukcijo vratu sečnega mehurja in bolnikov z nagnjenjem h glavkomu z zoženim zakotjem. Posamična poročila navajajo očesne zaplete (midriazo, povečan očesni tlak, glavkom z zoženim zakotjem, očesno bolečino), ki so se pojavili po stiku ipratropijevega bromida samega ali v kombinaciji z agonistom beta 2 z očmi. Bolnike je treba poučiti o pravilni uporabi pršila. Očesna bolečina ali nelagoden občutek v očeh, zamegljen vid, pojav halojev ali barvnih podob ob hkratni pordelosti oči zaradi kongestije veznice in edema roženice so lahko znaki akutnega glavkoma z zoženim zakotjem. Če se pojavi več naštetih znakov hkrati, moramo uvesti zdravljenje z miotičnimi kapljicami in se nemudoma posvetovati s specialistom. Bolniki s cistično fibrozo so nekoliko bolj nagnjeni k motnjam motilitete prebavil. Po uporabi Beroduala N se lahko pojavijo takojšnje preobčutljivostne reakcije, kar so pokazali redki primeri urtikarije, angioedema, izpuščaja, bronhospazma, edema orofarinksa in anafilakcije. 4.5. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Drugi adrenergiki beta, antiholinergiki in ksantinski derivati (npr. teofilin) lahko okrepijo bronhodilatacijski učinek. Med sočasnim zdravljenjem z drugimi mimetiki beta, sistemskimi antiholinergiki in ksantinskimi derivati, npr. teofilinom, se lahko okrepijo neželeni učinki. Sočasna uporaba z blokatorji beta lahko močno zmanjša bronhodilatacijski učinek. Hipokaliemija, ki jo povzročajo agonisti beta, se lahko poveča med sočasnim zdravljenjem s ksantinskimi derivati, kortikosteroidi in diuretiki. Ta učinek moramo zlasti upoštevati pri bolnikih s hudo obstrukcijo dihal. Hipokaliemija lahko pri bolnikih, ki jemljejo digoksin, poveča občutljivost za aritmije. Poleg tega lahko hipoksija okrepi učinke hipokaliemije na srčni ritem. Pri opisanih stanjih je priporočljivo meriti serumske koncentracije kalija. Zaradi možnega povečanja njihovega učinka moramo zdravila, ki vsebujejo agoniste beta 2 previdno dajati bolnikom, ki se zdravijo z zaviralci monoamino-oksidaz ali s tricikličnimi antidepresivi. Inhalacije halogeniranih ogljikovodikovih anestetikov, kot so halotan, trikloretilen in enfluran, lahko povečajo občutljivost srca in ožilja za učinke agonistov beta. 4.6. Nosečnost in dojenje Predklinični podatki in dosedanje izkušnje pri človeku niso pokazali škodljivih učinkov fenoterola niti ipratropijevega bromida med nosečnostjo. Ne glede na to moramo upoštevati običajne previdnostne ukrepe, ki veljajo za zdravljenje nosečnic z zdravili, zlasti v prvem trimesečju nosečnosti. Upoštevati je treba tudi možen zaviralni učinek fenoterola na krčenje maternice. 4

Predklinične raziskave so pokazale, da se fenoterolijev bromid izloča v materino mleko. Za ipratropij ta podatek ni znan. Čeprav se v maščobah netopne kvarterne baze izločajo z materinim mlekom, ni verjetno, da bi dojenček z njim prejel večjo količino ipratropija, zlasti kadar ga mati uporablja v obliki aerosola. Ker pa se mnoga zdravila izločajo z materinim mlekom, moramo biti previdni, kadar Berodual N predpišemo doječi materi. 4.7. Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. 4.8. Neželeni učinki Pogostnost neželenih učinkov temelji na izsledkih šestih, s placebom nadzorovanih raziskavah, v katerih je sodelovalo 2000 bolnikov (odraslih in otrok).bolniki so prejemali Berodual različno dolgo; od štiri do dvanajst tednov. Študij, v katerih so bolniki prejeli samo en odmerek, oziroma odmerke, ki niso registrirani, v analizi niso upoštevali. Navedba pogostnosti po MedDRA: zelo pogosti 1/10; pogosti 1/100, < 1/10; občasni 1/1000, < 1/100; redki 1/10.000, < 1/1000; zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložjivih podatkov). Bolezni imunskega sistema preobčutljivostna reakcija, anafilaktična reakcija Neznana pogostnost: angionevrotični edem Presnovne in prehranske motnje Neznana pogostnost: hipokaliemija Psihiatrične motnje Bolezni živčevja živčnost, duševne motnje glavobol, tremor, omotica Očesne bolezni glaukom Neznana pogostnost: motnje akomodacije, povišan intraokularni tlak, očesna bolečina, midriaza Srčne bolezni Občasni: tahikardija (zvišan utrip srca), aritmija palpitacije, atrijska fibrilacija Neznana pogostnost: supraventrikularna tahikardija, miokardna ishemija* (glejte poglavje 4.4), znižanje diastolnega tlaka, zvišanje sistolnega tlaka Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora Pogosti: kašelj, faringitis 5

vnetje žrela, laringospazem Neznana pogostnost: bronhospazem Bolezni prebavil Občasni: suha usta, navzea, bruhanje, konstipacija, motnje gibljivosti gastrointestinalnega trakta diareja Bolezni kože in podkožja Občasni: kožne reakcije izpuščaj, urtikarija Neznana pogostnost: hiperhidroza Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva mišični spazem, mialgija Neznana pogostnost: mišična oslabelost Bolezni sečil retencija urina * podatek je iz spontanih poročil v obdobju po začetku trženja, zato velja pogostost za neznano 4.9. Preveliko odmerjanje Simptomi Učinki prevelikega odmerka so predvidoma povezani predvsem s sestavino fenoterol. Pričakovani simptomi prevelikega odmerka so znaki čezmerne betaadrenergične stimulacije. Najpomembnejši tovrstni učinki so tahikardija, palpitacije, tremor, hipertenzija, hipotenzija, razširitev pulznega tlaka, anginozna bolečina, aritmije in rdečica. Pričakovani simptomi prevelikega odmerka ipratropijevega bromida (npr. suha usta, motnje očesne akomodacije) so blagi, ker je sistemska razpoložljivost inhaliranega ipratropija zelo majhna. Zdravljenje Dajanje sedativov, trankvilizantov, pri hudih simptomih intenzivno zdravljenje. Primerni specifični antidoti so blokatorji receptorjev beta, prednostno selektivni blokatorji beta 1, vendar moramo upoštevati možno poslabšanje bronhialne obstrukcije in zato bolnikom z bronhialno astmo ali KOPB skrbno prilagoditi odmerek, zaradi nevarnosti sprožanja hudega bronhospazma, ki je lahko zanje usoden,. 5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI 5.1. Farmakodinamične lastnosti Farmakoterapevtska skupina: adrenergiki in druge učinkovine za obstruktivne pljučne bolezni Oznaka ATC: R03AK03 Preskušanja z do trimesečnim zdravljenjem odraslih astmatikov in bolnikov s kronično obstruktivno pljučno boleznijo (KOPB) ter otrok z astmo, s katerimi so obliko zdravila s HFA 6

primerjali z obliko zdravila s CFC, so pokazala, da sta obliki zdravila glede na terapevtske lastnosti enakovredni. Berodual N vsebuje dve učinkovini z bronhodilatacijskim učinkom: ipratropijev bromid, ki deluje antiholinergično, in fenoterolijev bromid z betaadrenergičnim delovanjem. Ipratropijev bromid je kvarterna amonijeva spojina z antiholinergičnim (parasimpatikolitičnim) delovanjem. V predkliničnih raziskavah zavira vagusno posredovane reflekse, tako da deluje antagonistično na učinke acetilholina prenašalca, ki ga sprošča vagus. Antiholinergiki preprečijo povečanje znotrajcelične koncentracije cikličnega gvanozin-monofosfata (cikličnega GMP), ki je posledica medsebojnega delovanja acetilholina in muskarinskih receptorjev na gladke mišice bronhijev. Bronhodilatacija, ki jo povzroči inhalacija ipratropijevega bromida, je predvsem posledica lokalnega učinka, specifičnega za mesto delovanja, in ne sistemskega delovanja. V nadzorovanih do 90-dnevnih preskušanjih, v katerih so sodelovali bolniki s kronično obstruktivno pljučno boleznijo (kroničnim bronhitisom in emfizemom), je bilo pomembno zboljšanje pljučne funkcije (FEV 1 in FEF 25-75 % ; zboljšanje za 15 % in več) zaznavno v 15 minutah, največje pa v 1 do 2 urah, in je pri večini bolnikov trajalo do 6 ur. V nadzorovanih do 90-dnevnih preskušanjih se je pri astmatičnih bolnikih z bronhospazmom pljučna funkcija (povečanje FEV 1 za 15 % in več) pomembno zboljšalo pri 40 % bolnikov. Predklinični in klinični podatki niso pokazali škodljivega delovanja ipratropijevega bromida na izločanje sluzi v dihalih, mukociliarni očistek niti na izmenjavo plinov. Fenoterolijev bromid je simpatikomimetik, ki v območju terapevtičnega odmerjanja selektivno spodbuja receptorje beta 2. Spodbujanje receptorjev beta 1 se pojavi v območju večjih odmerkov. Zasedenost receptorjev beta 2 aktivira adenil-ciklazo prek stimulativne beljakovine G s. Povečanje količine cikličnega adenozin-monofosfata (AMP) aktivira protein-kinazo A, ki nato fosforilira tarčne beljakovine v celicah gladkih mišic. Posledica tega je fosforilacija miozin-kinaze lahkih verig, zaviranje hidrolize fosfoinozitida in odpiranje velikih prevodnih kalijevih kanalov, ki jih aktivira kalcij. Fenoterol sprošča bronhialne in žilne gladke mišice ter varuje pred bronhokonstrikcijskimi dražljaji histamina, metaholina, hladnega zraka in alergenov (zgodnja reakcija). Akutno zdravljenje zavre sproščanje bronhokonstrikcijskih in provnetnih mediatorjev iz mastocitov. Poleg tega je dokazano, da večji odmerki fenoterola povečajo mukociliarni očistek. Pri večjih plazemskih koncentracijah, ki so pogostnejše pri peroralnem in še pogostnejše pri intravenskem vnašanju, prihaja do zaviranja maternične motilitete. Večje odmerke lahko spremljajo tudi presnovni učinki: lipoliza, glikogenoliza, hiperglikemija in hipokaliemija. Slednja je posledica povečanega privzema K +, zlasti v skeletne mišice. Betaadrenergični učinki na srce, npr. povečanje srčne frekvence in krčljivosti, so posledica žilnih učinkov fenoterola, spodbujanja srčnih receptorjev beta 2 in pri supraterapevtičnih odmerkih tudi spodbujanja receptorjev beta 1. Enako kot pri drugih beta-adrenergičnih zdravilih so poročali o podaljšanju QTc. Pri fenoterolu so bili ti primeri posamezni, zasledili pa so jih po odmerkih, ki so bili večji od priporočenih. Pogostnejša posledica zdravljenja z agonisti beta je tremor. Za razliko od učinkov na bronhialne gladke mišice povezujejo sistemske učinke agonistov beta z razvojem tolerance. 7

V kliničnih preskušanjih je bil fenoterol visoko učinkovit pri izraženem bronhospazmu. Prepreči bronhokonstrikcijo, ki jo povzročajo različni dejavniki, npr. telesni, hladen zrak ali zgodnja reakcija po stiku z alergenom. Sočasno zdravljenje z obema učinkovinama širi bronhije z učinki na različna mesta farmakološkega delovanja. Spazmolitično delovanje obeh učinkovin na bronhialne mišice se torej dopolnjuje in omogoča široko terapevtično uporabo pri bronhopulmonalnih obolenjih, ki jih spremlja konstrikcija dihalnih poti. Zaradi značilnega komplementarnega delovanja je za želeni učinek potrebna zelo majhna betaadrenergična sestavina, kar poenostavi prilagajanje odmerjanja za posamezne bolnike, neželene učinke pa zmanjša na minimum. Raziskave so pokazale, da je Berodual N pri bolnikih z astmo in KOPB enako učinkovit kot dvakratni odmerek fenoterola brez dodanega ipratropija. Rezultati raziskav o odzivanju na skupni odmerek pa kažejo, da ga bolniki bolje prenašajo. V ustrezno velikih preskušanjih, v katerih so sodelovali bolniki z astmo in KOPB, je bila kombinacija učinkovitejša od njenih posamičnih sestavin, ipratropija in fenoterola. Pri akutni bronhokonstrikciji začne Berodual N učinkovati hitro po vnosu, zato je primeren za zdravljenje akutnih poslabšanj astme. 5.2. Farmakokinetične lastnosti Terapevtski učinek Beroduala N je posledica njegovega lokalnega delovanja v dihalnih poteh. Zato farmakodinamika bronhodilatacije, ki jo povzroča Berodual N, ne temelji na farmakokinetiki aktivne sestavine zdravila. Farmakokinetične raziskave so pokazale, da sta oblika zdravila s HFA in standardna oblika s CFC enakovredni. Po vdihavanju iz pršilnika se približno 16 % odmerka zadrži v dihalnih poteh. Preostalo količino bolnik pogoltne. Obe učinkovini (fenoterolijev bromid in ipratropijev bromid) se iz dihal zelo hitro absorbirata. Največje plazemske koncentracije dosežeta v nekaj minutah po inhalaciji. Ni podatkov, ki bi kazali, da se farmakokinetika obeh sestavin, kadar ju vnesemo v kombinaciji, razlikuje od farmakokinetike posamično vnesenih. Fenoterolijev bromid Količina zdravila, ki jo bolnik pogoltne, se pretežno presnavlja v sulfatne konjugate. Absolutna biološka uporabnost je po peroralnem vnosu majhna (približno 1,5 %). Po intravenskem vnosu so zasledili tri faze, končna razpolovna doba je bila približno 3 ure. Fenoterol in njegovi konjugati se hitro izločijo skozi ledvice (ledvični očistek je 4,45 ml/s). Približno 40 do 55 % zdravila se veže na beljakovine v plazmi. Nepresnovljena oblika fenoterolijevega bromida lahko počasi prehaja skozi posteljico in v materino mleko. Ipratropijev bromid Absolutna biološka uporabnost odmerka, ki ga bolnik pogoltne, je majhna (približno 2 %). Po intravenskem vnosu se količina ipratropija v plazmi hitro dvofazno manjša. Končna razpolovna doba izločanja je približno 1,6 ure. Skupni očistek učinkovine je 38,33 ml/s. Približno 40 % očistka je ledvičnega (15 ml/s), 60 % pa neledvičnega, največ s presnavljanjem v jetrih. Glavni presnovki, ki so jih odkrili v seču, se slabo vežejo na muskarinske receptorje. Po intravenskem dajanju se 46 % zdravilne učinkovine izloči skozi ledvice, po vdihavanju iz pršilnika pa se je 4,4 % do 13,1 % izloči kot nespremenjena spojina z urinom. Zdravilo se 8

minimalno (manj kot 20 %) veže na beljakovine v plazmi. Ipratropijev ion ne prehaja skozi krvno možgansko pregrado.ni znano, ali prehaja skozi posteljico. 5.3. Predklinični podatki o varnosti Raziskave o toksičnosti ponovljenih odmerkov Beroduala N so pokazale, da so toksikološke značilnosti oblike zdravila s HFA in običajne oblike s CFC podobne. V raziskavah akutne toksičnosti Beroduala N v razmerju 1: 2,5 (ipratropijev bromid : fenoterolijev bromid) je bila toksičnost pri miših in podganah po peroralnem, intravenskem in inhalacijskem vnosu glede na vrednosti LD 50 majhna. Dobljene vrednosti so določali bolj na osnovi sestavine ipratropijevega bromida kot sestavine fenoterolijevega bromida, znakov povečane toksičnosti ni bilo. Po intravenskem vnašanju Beroduala N psom ter inhalacijskem vnašanju podganam in psom do 4 tedne so zasledili le manjše toksične učinke, ki so se pojavili po vnosu odmerkov, ki so večstokratno presegali priporočeni odmerek za človeka. Miokardne poškodbe levega prekata so zasledili samo pri eni živali v skupini psov, ki je prejemala največje intravenske odmerke (84 µg/kg na dan). Trinajsttedenske raziskave pri podganah po peroralnem vnosu (121) in pri psih pasme beagle po inhalacijskem vnosu Beroduala N niso odkrile toksičnih sprememb, ki ne bi bile v razmerju s toksičnostjo posamičnih sestavin. Kaže, da so bili vsi toksikološki sistemi povezani s snovjo in dobro znani iz dokumentacije o fenoterolijevem bromidu in ipratropijevem bromidu. Rezultati niso odkrili povečanja toksičnosti zaradi sočasnega vnašanja ipratropijevega bromida in fenoterolijevega bromida. Inhalacijsko vnašanje Beroduala N pri podganah in kuncih ni imelo teratogenih učinkov. Tudi ipratropijev bromid ni deloval teratogeno, fenoterolijev bromid pa samo po vnosu skrajno velikih (toksičnih) odmerkov. Raziskav o genotoksičnosti in kancerogenosti z Berodualom N niso opravljali. Testi in vitro ter in vivo pa so pokazali, da niti fenoterolijev bromid niti ipratropijev bromid ne deluje mutageno. Poleg tega tudi raziskave o kancerogenosti, ki so jih izvajali dve leti z inhalacijskim vnašanjem fenoterolijevega bromida pri podganah z odmerki do 2 mg/kg na dan in s peroralnim vnašanjem ipratropijevega bromida pri miših in podganah z odmerki do 6 mg/kg na dan, niso odkrile patoloških učinkov. Pri peroralnem vnašanju zelo velikih odmerkov fenoterolijevega bromida (25 mg/kg na dan) so pri miših zasledili maternične leiomiome, pri podganah pa mezovarijske leiomiome. Dobljene rezultate lahko pojasnimo s farmakodinamičnimi učinki tovrstne spojine na receptorjih beta na gladkih mišicah maternice. Epidemiološki podatki ne kažejo, da bi se primerljivi tumorji lahko razvili ob terapevtični uporabi. Raziskave so pokazale, da je prenašanje Beroduala s HFA (Beroduala N) v dihalih enako prenašanju Beroduala s CFC (Beroduala). 9

6. FARMACEVTSKI PODATKI 6.1. Seznam pomožnih snovi Potisni plin: 1,1,1,2 tetrafluoroetan (HFA 134a) Pomožne snovi: brezvodna citronska kislina, prečiščena voda, brezvodni etanol 6.2. Inkompatibilnosti Navedba smiselno ni potrebna 6.3. Rok uporabnosti 36 mesecev 6.4. Posebna navodila za shranjevanje Shranjujte pri temperaturi do 30ºC, zaščiteno pred neposredno sončno svetlobo, vročino in mrazom. 6.5. Vrsta ovojnine in vsebina Škatla vsebuje 1 pršilnik (kovinski vsebnik z odmernim ventilom) z 10 ml inhalacijske raztopine pod tlakom za 200 odmerkov in ustnik. 6.6. Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom Ni posebnih zahtev. 7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Nemčija Tel. ++49 6132 77 0 Fax ++49 6132 72 0 e-mail bignet@ing.boehringer-ingelheim.com 8. ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET 5363-I-62/09 10

9. DATUM DOVOLJENJA ZA PROMET 08.01.2009 10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA 15.03.2010 11