Ganfort, INN-Bimatoprost/Timolol

Transkripcija

1 PRILOGA I POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA 1

2 1. IME ZDRAVILA GANFORT 0,3 mg/ml + 5 mg/ml kapljice za oko, raztopina 2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA 1 ml raztopine vsebuje 0,3 mg bimatoprosta in 5 mg timolola (v obliki 6,8 mg timololijevega maleata). Pomožne snovi z znanim učinkom: En ml raztopine vsebuje 0,05 mg benzalkonijevega klorida. Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje FARMACEVTSKA OBLIKA kapljice za oko, raztopina brezbarvna do rahlo rumenkasta raztopina 4. KLINIČNI PODATKI 4.1 Terapevtske indikacije Zmanjšanje očesnega tlaka (IOT) pri odraslih bolnikih z glavkomom odprtega zakotja ali očesno hipertenzijo, ki se nezadostno odzivajo na terapijo z lokalnimi antagonisti adrenergičnih receptorjev beta ali analogi prostaglandina. 4.2 Odmerjanje in način uporabe Odmerjanje Priporočeno odmerjanje pri odraslih (vključno s starejšimi ljudmi) Priporočeni odmerek je ena kapljica v prizadeto oko (oči) enkrat dnevno, zjutraj ali zvečer. Zdravilo je treba uporabljati vsak dan ob istem času. V obstoječi literaturi za zdravilo GANFORT je zapisano, da lahko večerno odmerjanje bolj učinkovito znižuje IOT kot jutranje odmerjanje. Vendar je pri izbiri jutranjega ali večernega odmerjanja treba upoštevati tudi, kaj bolniku bolj ustreza (glejte poglavje 5.1). Če je bil odmerek izpuščen, se zdravljenje nadaljuje z naslednjim odmerkom, kot je načrtovano. Odmerek ne sme presegati ene kapljice v prizadeto oko (oči) dnevno. Okvara ledvic in jeter Varnosti in učinkovitosti zdravila GANFORT pri bolnikih z okvaro jeter ali ledvic niso preučevali. Zato je pri zdravljenju tovrstnih bolnikov potrebna previdnost. Pediatrična populacija Varnosti in učinkovitosti zdravila GANFORT pri otrocih, starih od 0 do 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo. Način uporabe Če je treba uporabiti več kot eno lokalno očesno zdravilo, je treba vsako vkapati v razmiku najmanj 5 minut. 2

3 Pri uporabi nazalokrimalne okluzije ali pri zapiranju vek za 2 minuti se sistemska absorpcija zmanjša. To lahko pripelje do zmanjšanja sistemskih neželenih učinkov in povečanja lokalnega delovanja. 4.3 Kontraindikacije Preobčutljivost na učinkovine ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Reaktivna bolezen dihal, vključno z bronhialno astmo ali bronhialno astmo v anamnezi, huda kronična obstruktivna pljučna bolezen. Sinusna bradikardija, sindrom bolnega sinusnega vozla, sinuatrilani blok, atrioventrikularni (AV) blok druge in tretje stopnje, ki ni nadzorovan s srčnim spodbujevalnikom. Odkrito srčno popuščanje, kardiogeni šok. 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Kot pri drugih lokalnih očesnih zdravilih se tudi zdravilni učinkovini (timolol/bimatoprost) v zdravilu GANFORT lahko absorbirata sistemsko. Povečane sistemske absorpcije posameznih zdravilnih učinkovin niso opazili. Zaradi beta-adrenergične sestavine, timolola, lahko pride do iste vrste srčnožilnih, pljučnih in drugih neželenih učinkov, kot jih opazimo pri sistemskih antagonistihadrenergičnih receptorjev beta. Incidenca sistemskih neželenih učinkov ob lokalni uporabi v očesu je nižja kot pri sistemski uporabi. Za zmanjšanje sistemske absorpcije glejte poglavje 4.2. Srčne bolezni Bolnike s srčnožilnimi boleznimi (npr. koronarno srčno boleznijo, Prinzmetalovo angino in srčnim popuščanjem) in bolnike na zdravljenju hipotenzije z antagonistiadrenergičnih receptorjev beta je treba kritično oceniti in razmisliti o zdravljenju z drugimi zdravilnimi učinkovinami. Pri bolnikih s srčnožilnimi boleznimi je treba biti pozoren na znake poslabšanja teh bolezni in na znake neželenih učinkov. Zaradi negativnega učinka na čas prevajanja morate biti pri predpisovanju antagonistov adrenergičnih receptorjev beta bolnikom s srčnim blokom prve stopnje izjemno previdni. Žilne bolezni Pri zdravljenju bolnikov s hudimi motnjami/boleznimi perifernega krvnega obtoka (npr. hudimi oblikami Raynaudove bolezni ali Raynaudovega sindroma) je potrebna previdnost. Motnje dihanja Po uporabi nekaterih očesnih antagonistovadrenergičnih receptorjev beta so opazili neželene učinke na dihala, vključno s smrtjo zaradi bronhospazma pri bolnikih z astmo. Zdravilo GANFORT je treba pri bolnikih z blago/zmerno kronično obstruktivno pljučno boleznijo uporabljati previdno in le v primeru, ko morebitna korist odtehta morebitnega tveganja. Bolezni endokrinega sistema Antagonisteadrenergičnih receptorjev beta je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki so nagnjeni k spontani hipoglikemiji, in pri bolnikih z labilno sladkorno boleznijo, ker lahko antagonistiadrenergičnih receptorjev beta prikrijejo znake in simptome akutne hipoglikemije. Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta lahko prikrijejo znake hipertiroidizma. Bolezni roženice Očesni antagonisti adrenergičnih receptorjev beta lahko povzročijo suhost oči. Bolnike z boleznimi roženice je treba zdraviti previdno. Drugi antagonisti adrenergičnih receptorjev beta 3

4 Učinki na intraokularni tlak ali znani učinki sistemskih antagonistov adrenergičnih receptorjev beta se lahko okrepijo, če timolol predpišete bolnikom, ki že prejemajo antagoniste adrenergičnih receptorjev beta. Odziv takšnih bolnikov je treba pozorno opazovati. Uporaba dveh lokalnih antagonistov adrenergičnih receptorjev beta ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5). Anafilaktična reakcija Bolniki z anamnezo atopije ali hude anafilaktične reakcije na vrsto različnih alergenov lahko med jemanjem antagonistov adrenergičnih receptorjev beta intenzivneje reagirajo na ponavljajočo se aplikacijo alergenov in postanejo neodzivni na običajne odmerke adrenalina, ki se uporabljajo za zdravljenje anafilaktičnih reakcij. Odstopanje žilnice Pri zdravljenju z zdravili, ki zavirajo nastanek očesne vodke (npr. timololom, acetazolamidom), so po filtracijskih posegih poročali o odstopanju žilnice. Kirurška anestezija Očesni antagonisti adrenergičnih receptorjev beta lahko zavirajo učinke sistemskih antagonistov adrenergičnih receptorjev beta npr. adrenalina. Če bolnik prejema timolol, morate o tem obvestiti anestezista. Jetrne okvare Pri bolnikih z anamnezo blage bolezni jeter ali nenormalnimi izhodiščnimi vrednosti alaninaminotransferaze (ALT), aspartat-aminotransferaze (AST) in/ali celokupnega bilirubina, bimatoprost v 24 mesecih uporabe ni imel neželenega učinka na delovanje jeter. O neželenih učinkih timolola na delovanje jeter pri očesni uporabi niso poročali. Oči Pred zdravljenjem je treba bolnika obvestiti o možnih spremembah, ki so jih opazili med zdravljenjem z bimatoprostom in zdravilom GANFORT, to je o rasti trepalnic, temnenju kože veke ali periokularne kože in povečani rjavi pigmentaciji šarenice. Povečana pigmentacija šarenice bo najverjetneje trajna in lahko vodi do razlik v izgledu oči, če je zdravljeno le eno oko. Po prenehanju uporabe zdravila GANFORT lahko pigmentacija šarenice ostane trajna. Po 12 mesecih zdravljenja z zdravilom GANFORT je bila incidenca pigmentacije šarenice 0,2 %. Po 12 mesecih zdravljenja s kapljicami za oko, ki so vsebovale samo bimatoprost, je bila incidenca 1,5 % in se v naslednjih 3 letih zdravljenja ni povečala. Sprememba pigmentacije je posledica povečane vsebnosti melanina v melanocitih in ne povečanja števila melanocitov. Dolgoročni učinki povečane pigmentacije šarenice niso znani. Spremembe v barvi šarenice, ki se pojavijo ob očesni uporabi bimatoprosta, so lahko vidne šele čez več mesecev ali let. Zdravljenje ne vpliva na nevuse ali pege šarenice. Poročali so, da je pigmentacija periorbitalnega tkiva pri nekaterih bolnikih reverzibilna. Pri uporabi zdravila GANFORT so opazili pojav makularnega edema, vključno s cistoidnim makularnim edemom. Zato je potrebna previdnost pri uporabi zdravila GANFORT pri bolnikih z afakijo, bolnikih s psevdofakijo oziroma s poškodovano zadnjo lečno kapsulo in pri bolnikih z znanimi dejavniki tveganja za makularni edem (npr. intraokularna operacija, okluzija retinalne vene, vnetna očesna bolezen in diabetična retinopatija). Zdravilo GANFORT je treba uporabljati previdno pri bolnikih z akutnim intraokularnim vnetjem (npr. uveitis), ker se lahko vnetje poslabša. Koža Na mestih, kjer zdravilo GANFORT prihaja v stik s kožo, se lahko pojavi povečana rast dlak. Zato je pomembno, da bolnik zdravilo GANFORT nanaša po navodilih in pazi, da ne polzi po licih ali drugih predelih kože. Pomožne snovi Konzervans v zdravilu GANFORT, benzalkonijev klorid, lahko povzroči draženje oči. Pred uporabo zdravila je treba odstraniti kontaktne leče in počakati najmanj 15 minut pred ponovno namestitvijo. 4

5 Znano je, da benzalkonijev klorid spremeni barvo kontaktnih leč. Preprečite stik z mehkimi kontaktnimi lečami. Obstajajo poročila, da benzalkonijev klorid povzroča točkasto keratopatijo in/ali toksično ulcerozno keratopatijo. Zato je pri pogosti ali podaljšani uporabi zdravila GANFORT potreben nadzor pri bolnikih s suhimi očmi ali okvarjeno roženico. Druga stanja Zdravilo GANFORT ni bilo preizkušeno pri bolnikih z očesnimi vnetji, neovaskularnimi vnetji, glavkomom zaprtega zakotja, kongenitalnim glavkomom ali glavkomom zoženega zakotja. V študijah, pri katerih so sodelovali bolniki z glavkomom ali okularno hipertenzijo, ki so jemali bimatoprost 0,3 mg/l, so poročali, da lahko pogostejša izpostavljenost več kot 1 odmerku bimatoprosta na dan zmanjša učinek zniževanja znotrajočesnega tlaka. Pri bolnikih, ki uporabljajo zdravilo GANFORT skupaj z drugimi analogi prostaglandina, je treba spremljati spremembe očesnega tlaka. 4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Študij medsebojnega delovanja za fiksno kombinacijo bimatoprosta/timolola niso izvedli. Obstaja možnost aditivnih učinkov, ki lahko privedejo do hipotenzije in/ali znatne bradikardije, kadar se očesna raztopina antagonistov adrenergičnih receptorjev beta uporablja skupaj s peroralnimi zaviralci kalcijevih kanalov, gvanetidinom, antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, parasimpatomimetiki, antiaritmiki (vključno z amiodaronom) in glikozidi digitalisa. Pri sočasnem zdravljenju z zaviralci CYP2D6 (npr. kinidinom, fluoksetinom in paroksetinom) in timololom so poročali o potenciranem sistemskem antagonističnem učinku na adrenergične receptorje beta (npr. zmanjšanem srčnem utripu, depresiji). O midriazi, ki je nastala kot posledica sočasne uporabe očesnih antagonistov adrenergičnih receptorjev beta in adrenalina (epinefrina), so poročali občasno. 4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje Nosečnost Ni ustreznih podatkov o uporabi fiksne kombinacije bimatoprosta/timolola pri nosečnicah. Zdravila GANFORT ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če je zdravljenje nujno potrebno. Za zmanjšanje sistemske absorpcije glejte poglavje 4.2. Bimatoprost Na voljo ni ustreznih kliničnih podatkov o izpostavljenosti nosečnic. Študije na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost ob visokih maternotoksičnih odmerkih (glejte poglavje 5.3). Timolol Epidemiološke študije niso pokazale škodljivih učinkov na razvoj ploda, vendar pa je bilo ob oralni uporabi antagonistovvadrenergičnih receptorjev beta ugotovljeno tveganje za upočasnitev intrauterine rasti. Poleg tega so pri novorojencih opazili znake in simptome antagonističnega učinka na adrenergične receptorje beta (npr. bradikardija, hipotenzija, dihalna stiska in hipoglikemija), če so antagoniste adrenergičnih receptorjev beta uporabljali pred porodom. Če se je zdravilo GANFORT uporabljalo pred porodom, je treba novorojenca prve dni po rojstvu skrbno opazovati. Študije na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost pri odmerkih, bistveno višjih od tistih, kot bi jih uporabili v klinični praksi (glejte poglavje 5.3). Dojenje Timolol Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta se izločajo v materino mleko. Kljub temu pri terapevtskih odmerkih v kapljicah za oči ni pričakovati, da bi bile v materinem mleku prisotne zadostne količine, ki 5

6 bi vodile do kliničnih simptomov antagonistov adrenergičnih receptorjev beta pri dojenčku. Za zmanjšanje sistemske absorpcije glejte poglavje 4.2. Bimatoprost Ni znano, ali se tudi bimatoprost izloča v materino mleko pri človeku, izloča pa se v mleko pri podganah. Doječe matere zdravila GANFORT ne smejo uporabljati. Plodnost Podatkov o učinkih zdravila GANFORT na plodnost pri človeku ni. 4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev Zdravilo GANFORT ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanje strojev. Tako kot pri drugih zdravilih za oči, lahko tudi zdravilo GANFORT povzroči prehodno zamegljen vid. Bolniki morajo pred vožnjo ali upravljanjem s stroji počakati, da simptomi minejo. 4.8 Neželeni učinki GANFORT Povzetek varnostnega profila Neželeni učinki v kliničnih študijah zdravila GANFORT so bili omejeni na tiste, o katerih so že poročali v zvezi z uporabo posameznih zdravilnih učinkovin, bimatoprosta in timolola. V kliničnih študijah niso opazili nobenih novih neželenih učinkov, ki bi bili značilni samo za zdravilo GANFORT. Večina neželenih učinkov, o katerih so poročali v kliničnih študijah zdravila GANFORT, je bila lokalnih in blagih. Nobeden od njih ni bil resnejše narave. Po kliničnih podatkih, zbranih v 12 mesecih, je bil najpogostejši neželeni učinek konjunktivna hiperemija (večinoma komaj zaznavna do blaga in domnevno nevnetnega izvora), ki se je pojavila pri približno 26 % bolnikov, pri 1,5 % bolnikov pa je bilo zaradi tega zdravljenje prekinjeno. Seznam neželenih učinkov v preglednici V preglednici 1 so predstavljeni neželeni učinki, o katerih so poročali med kliničnimi študijami pri vseh oblikah zdravila GANFORT (pri večodmerni in enoodmerni obliki) (v razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti) ali v obdobju trženja. Pogostnost možnih neželenih učinkov, navedena spodaj, je opredeljena na naslednji način: Zelo pogosti 1/10 Pogosti 1/100 do < 1/10 Občasni 1/1.000 do < 1/100 Redki 1/ do < 1/1.000 Zelo redki < 1/ Neznana Pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov. Preglednica 1 Organski sistem Pogostnost Neželeni učinek Bolezni imunskega sistema neznana preobčutljivostne reakcije, vključno z znaki ali simptomi alergijskega dermatitisa, angioedema, alergije oči Psihiatrične motnje neznana nespečnost 2, nočne more 2 Bolezni živčevja pogosti glavobol, omotica 2 neznana motnje okušanja 2 6

7 Očesne bolezni zelo pogosti hiperemija očesne veznice pogosti točkasti keratitis, erozija roženice 2, pekoč občutek 2, draženje veznice 1,, očesni pruritus, zbadajoč občutek v očesu 2, občutek tujka v očesu, suho oko, eritem očesne veke, boleče oko, fotofobija, izcedek iz očesa 2, motnje vida 2, pruritus očesne veke, poslabšana ostrina vida 2, blefaritis 2, edem očesne veke, draženje oči, povečano solzenje, rast trepalnic občasni iritis 2, edem očesne veznice 2, bolečina v očesni veki 2, neobičajen občutek v očesu 1, astenopija, trihiaza 2, hiperpigmentacija šarenice 2, poglobitev sulkusa veke 2, retrakcija veke 2, razbarvanje trepalnic (potemnitev) 1 neznana cistoidni makularni edem 2, otekanje oči, zamegljen vid 2 Srčne bolezni neznana bradikardija Bolezni dihal, prsnega koša in pogosti rinitis 2 mediastinalnega prostora občasni dispneja neznana bronhospazem (zlasti pri bolnikih z obstoječo boleznijo, ki vključuje bronhospazem) 2, astma Bolezni kože in podkožja pogosti pigmentacija vek 2, hirzutizem 2, hiperpigmentacija kože (periokularna). neznana alopecija 2 Splošne težave in spremembe na neznana mestu aplikacije 1 neželene učinke so opazili le pri enoodmerni obliki zdravila Ganfort 2 neželene učinke so opazili le pri večodmerni obliki zdravila Ganfort utrujenost Kot pri drugih lokalnih očesnih zdravilih se tudi zdravilo GANFORT (bimatoprost/timolol) absorbira v sistemski krvni obtok. Zaradi absorbcije timolola se lahko pojavijo podobni neželeni učinki kot pri sistemskih antagonistih adrenergičnih receptorjev beta. Incidenca sistemskih neželenih učinkov ob lokalni uporabi v očesu je nižja kot pri sistemski uporabi. Za zmanjšanje sistemske absorbcije glejte poglavje 4.2. Dodatni neželeni učinki, ki so jih opazili pri posameznih zdravilnih učinkovinah (bimatoprostu ali timololu) in se lahko pojavijo tudi pri zdravilu GANFORT, so navedeni spodaj v preglednici 2: Preglednica 2 Organski sistem Bolezni imunskega sistema Neželeni učinek sistemske alergijske reakcije, vključno z anafilaksijo 1 7

8 Presnovne in prehranske motnje hipoglikemija 1 Psihiatrične motnje depresija 1, izguba spomina 1 Bolezni živčevja 8 sinkopa 1, cerebrovaskularni dogodki 1, povečanje znakov in simptomov miastenije gravis 1, parestezija 1, cerebralna ishemija 1 Očesne bolezni zmanjšana občutljivost roženice 1, diplopija 1, ptoza 1, odstop žilnice po filtracijskem kirurškem posegu (glejte poglavje 4.4) 1, keratitis 1, blefarospazem 2, krvavitev mrežnice 2, uveitis 2 Srčne bolezni atrioventrikularni blok 1, srčni zastoj 1, aritmija 1, srčna odpoved 1, kongestivna srčna odpoved 1, bolečine v prsnem košu 1, palpitacije 1, edem 1 Žilne bolezni hipotenzija 1, hipertenzija 2, Raynaudov fenomen 1, mrzle dlani in stopala 1 Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega poslabšanje astme 2, poslabšanje KOPB 2, kašelj 1 prostora Bolezni prebavil navzea 1,2, diareja 1, dispepsija 1, suha usta 1, bolečina v trebuhu 1, bruhanje 1 Bolezni kože in podkožja psoriaziformni izpuščaj 1 ali poslabšanje psoriaze 1, kožni izpuščaji 1 Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega mialgija 1 tkiva Bolezni reproduktivnega sistema in dojk motnje pri spolnosti 1, zmanjšan libido 1 Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije astenija 1,2 Preiskave nenormalni testi jetrne funkcije 2 1 neželene učinke so opazili pri monoterapiji s timololom 2 neželene učinke so opazili pri monoterapiji z bimatoprostom Neželeni učinki pri kapljicah za oko, ki vsebujejo fosfate O primerih kalcifikacije roženice so poročali v zelo redkih primerih, pri nekaterih bolnikih z znatnimi poškodbami roženice, ki so uporabljali kapljice za oko, ki vsebujejo fosfate. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V*. 4.9 Preveliko odmerjanje Ni verjetno, da bi prišlo do topičnega prevelikega odmerjanja zdravila GANFORT ali da bi bilo preveliko odmerjanje povezano s toksičnostjo. Bimatoprost Če zdravilo GANFORT pomotoma zaužijete, je lahko koristna naslednja informacija: v dvotedenskih študijah pri peroralnem zaužitju pri podganah in miših odmerki v koncentraciji do 100 mg/kg/dan niso bili toksični. Ta odmerek, izražen kot mg/m 2, je najmanj 70-krat višji kot naključni odmerek ene plastenke zdravila GANFORT pri otroku, ki tehta 10 kg. Timolol Simptomi sistemskega prevelikega odmerjanja timolola so naslednji: bradikardija, hipotenzija, bronhospazem, glavobol, omotica, oteženo dihanje in zastoj srca. Študija pri bolnikih z ledvično odpovedjo je pokazala, da se timolol težko odstranjuje z dializo. V primeru prevelikega odmerjanja naj bo zdravljenje simptomatsko in podporno.

9 5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI 5.1 Farmakodinamične lastnosti Farmakoterapevtska skupina: zdravila za očesne bolezni, antagonisti adrenergičnih receptorjev beta Oznaka ATC: S01ED51 Mehanizem delovanja Zdravilo GANFORT je sestavljeno iz dveh zdravilnih učinkovin: bimatoprosta in timolola. Obe sestavini znižujeta povišan očesni tlak (IOT) s komplementarnim delovanjem. Kombinirani učinek pa prispeva k dodatnemu znižanju IOT v primerjavi z učinkom vsake posamezne sestavine. Zdravilo GANFORT začne delovati hitro. Bimatoprost je močna zdravilna učinkovina za zmanjšanje očesnega tlaka. Je sintetični prostamid, strukturalno podoben prostaglandinu F 2α (PGF 2α), ki ne deluje preko kateregakoli znanega prostaglandinskega receptorja. Bimatoprost selektivno posnema učinke pred kratkim odkritih biosintetiziranih substanc, imenovanih prostamidi. Struktura prostamidnega receptorja še ni bila raziskana. Mehanizem delovanja, pri katerem bimatoprost zmanjšuje povišan očesni tlak pri človeku, je povečano iztekanje prekatne vodice skozi trabekularno omrežje in povečanje uveoskleralnega iztekanja. Timolol je neselektiven antagonist adrenergičnih receptorjev beta 1 in beta 2, ki nima pomembnega intrinzičnega simpatikomimetičnega ali lokalno anestetičnega (membransko-stabilizacijskega) delovanja, kot tudi ne neposrednega depresivnega delovanja na miokard. Timolol znižuje IOT z zmanjšanjem nastajanja prekatne vodice. Natančen mehanizem delovanja še ni pojasnjen, verjetno gre za zaviranje povišane sinteze cikličnega AMP kot posledica endogene stimulacije adrenergičnih receptorjev beta. Klinični učinki Učinek zdravila GANFORT za zniževanje IOT ni nič manjši od tistega, ki ga dosežemo s kombinirano terapijo z bimatoprostom (enkrat dnevno) in timololom (dvakrat dnevno). V obstoječi literaturi za zdravilo GANFORT je zapisano, da lahko večerno odmerjanje bolj učinkovito znižuje IOT kot jutranje odmerjanje. Vendar je pri izbiri jutranjega ali večernega odmerjanja treba upoštevati tudi, kaj bolniku bolj ustreza. Pediatrična populacija Varnosti in učinkovitosti zdravila GANFORT pri otrocih, starih od 0 do 18 let, nista bili dokazani. 5.2 Farmakokinetične lastnosti Zdravilo GANFORT Koncentracije bimatoprosta in timolola v plazmi so določali v navzkrižni študiji za primerjavo učinkovitosti monoterapij z zdravljenjem z zdravilom GANFORT pri zdravih preiskovancih. Sistemska absorpcija posameznih sestavin je bila minimalna, sočasno dajanje kombiniranega zdravila pa nanjo ni vplivalo. V dveh 12-mesečnih študijah, pri katerih so merili sistemsko absorpcijo, niso opazili kopičenja nobene od posameznih sestavin. Bimatoprost Bimatoprost in vitro dobro prodira v človeško roženico in sklero. Pri lokalni uporabi na očesu je sistemska absorpcija bimatoprosta zelo nizka in brez dolgotrajnega kopičenja. Po odmerku ene kapljice bimatoprosta v 0,03 % koncentraciji enkrat dnevno v obe očesi v dveh tednih se je koncentracija v krvi zvišala v 10 minutah po odmerku in se znižala pod spodnjo mejo zaznavnosti 9

10 (0,025 ng/ml) v 1,5 uri po odmerku. Povprečne vrednosti C max in AUC 0-24 ur so bile podobne na 7. in 14. dan, približno 0,08 ng/ml in 0,09 ng h/ml, kar kaže da je bila stalna koncentracija zdravila dosežena v prvem tednu uporabe na očesu. Bimatoprost se zmerno porazdeli v telesnih tkivih; sistemski volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja pri človeku je bil 0,67 l/kg. Pri človeku se bimatoprost zadržuje predvsem v krvni plazmi. Plazemski proteini vežejo približno 88 % bimatoprosta. Pri očesni uporabi je bimatoprost po vstopu v sistemsko cirkulacijo glavna krožeča snov v krvi. Po oksidaciji, N-deetilaciji in glukuronidaciji se tvorijo različne oblike presnovkov. Bimatoprost se izloča predvsem skozi ledvice. Do 67 % intravenskega odmerka, danega zdravim preiskovancem, je bilo izločeno z urinom, 25 % odmerka pa je bilo izločeno z blatom. Po intravenskem dajanju je bila razpolovna doba izločanja približno 45 minut; popoln očistek krvi je bil 1,5 l/h/kg. Značilnosti pri starejših ljudeh Po dveh odmerkih dnevno je bila povprečna vrednost AUC 0-24 ur 0,0634 ng h/ml bimatoprosta pri starejših (osebe stare 65 let ali več) občutno višja kot pri zdravih mlajših odraslih, ki je bila 0,0218 ng h/ml. Rezultati pa niso klinično pomembni, ker je sistemska izpostavljenost pri očesni uporabi za obe starostni skupini bolnikov zelo nizka. Dolgotrajnega kopičenja bimatoprosta v krvi ni bilo. Varnostni profil je bil podoben pri obeh starostnih skupinah. Timolol Po lokalni aplikaciji 0,5 % raztopine kapljic za oko pri osebah po operaciji katarakte je bila najvišja koncentracija timolola v prekatni vodici 898 ng/ml eno uro po odmerku. Del odmerka se absorbira sistemsko in se večinoma presnovi v jetrih. Razpolovna doba timolola v plazmi je približno 4 do 6 ur. Timolol se delno presnovi v jetrih, izloča pa se preko ledvic skupaj s svojimi presnovki. Timolol se ne veže v veliki meri na plazemske proteine. 5.3 Predklinični podatki o varnosti Zdravilo GANFORT Študije očesne toksičnosti zdravila GANFORT pri večkratnem odmerjanju niso pokazale specifičnega tveganja za človeka. Profil lokalne in sistemske varnosti posamezne sestavine je dobro poznan. Bimatoprost Neklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, genotoksičnosti ali karcinogenega potenciala ne kažejo posebnega tveganja za človeka. Pri študijah na glodavcih so zabeležili za vrsto specifične abortuse pri sistemski izpostavljenosti, ki je bila 33- do 97-krat večja od vrednosti, uporabljenih med zdravljenjem pri človeku. V enoletni študiji, kjer so opice enkrat dnevno prejemale v oko bimatoprost v koncentraciji 0,03 %, so opazili povečanje pigmentacije irisa in reverzibilni, z odmerkom povezani, periokularni učinek, za katerega sta značilna trajni zgornji in/ali spodnji sulkus in širjenje palpebralne fisure. Povečanje pigmentacije irisa je, kot kaže, povzročeno s povečano stimulacijo tvorbe melanina v melanocitih, in ne zaradi povečanega števila melanocitov. Funkcionalnih ali mikroskopskih sprememb, povezanih s periokularnim učinkom, ni bilo opaziti. Mehanizem delovanja za periokularne spremembe ni znan. Timolol Neklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, genotoksičnosti, karcinogenega potenciala in vpliva na sposobnost razmnoževanja ne kažejo posebnega tveganja za človeka. 10

11 6. FARMACEVTSKI PODATKI 6.1 Seznam pomožnih snovi benzalkonijev klorid natrijev klorid natrijev dihidrogenfosfat heptahidrat citronska kislina monohidrat klorovodikova kislina ali natrijev hidroksid (za uravnavanje ph) prečiščena voda 6.2 Inkompatibilnosti Navedba smiselno ni potrebna. 6.3 Rok uporabnosti 2 leti Dokazano je bilo, da je kemična in biološka stabilnost po odprtju 28 dni pri 25 C. Z mikrobiološkega vidika je za pogoje in čas shranjevanja med uporabo odgovoren uporabnik. Čas uporabe naj praviloma ne bi bil daljši od 28 dni pri temperaturi 25 C. 6.4 Posebna navodila za shranjevanje Za shranjevanje zdravila ni posebnih zahtev. 6.5 Vrsta ovojnine in vsebina Plastenka iz belega polietilena z majhno gostoto, z navojno zaporko iz polistirena. Vsaka plastenka vsebuje 3 ml raztopine. Na voljo so naslednja pakiranja: pakiranje z 1 ali 3 plastenkami s 3 ml raztopine. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj. 6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje Ni posebnih zahtev. 7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM Allergan Pharmaceuticals Ireland Castlebar Road Westport Co. Mayo Irska 8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM EU/1/06/340/ DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM 11

12 Datum prve odobritve: 19. maj 2006 Datum zadnjega podaljšanja: 23. junij DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA <{MM/LLLL}> <{DD/MM/LLLL}> <{DD. mesec LLLL}> Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila 12

13 1. IME ZDRAVILA GANFORT 0,3 mg/ml + 5 mg/ml kapljice za oko, raztopina, v enoodmernem vsebniku. 2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA 1 ml raztopine vsebuje 0,3 mg bimatoprosta in 5 mg timolola (v obliki 6,8 mg timololijevega maleata) Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje FARMACEVTSKA OBLIKA kapljice za oko, raztopina, v enoodmernem vsebniku brezbarvna do rahlo rumenkasta raztopina 4. KLINIČNI PODATKI 4.1 Terapevtske indikacije Zmanjšanje očesnega tlaka (IOT) pri odraslih bolnikih z glavkomom odprtega zakotja ali očesno hipertenzijo, ki se nezadostno odzivajo na terapijo z lokalnimi antagonisti adrenergičnih receptorjev beta ali analogi prostaglandina. 4.2 Odmerjanje in način uporabe Odmerjanje Priporočeno odmerjanje pri odraslih (vključno s starejšimi ljudmi) Priporočeni odmerek je ena kapljica zdravila GANFORT (enoodmerna oblika) v prizadeto oko (oči) enkrat dnevno, zjutraj ali zvečer. Zdravilo je treba uporabljati vsak dan ob istem času. V obstoječi literaturi za zdravilo GANFORT (večodmerna oblika) je zapisano, da lahko večerno odmerjanje bolj učinkovito znižuje IOT kot jutranje odmerjanje. Vendar je pri izbiri jutranjega ali večernega odmerjanja treba upoštevati tudi, kaj bolniku bolj ustreza (glejte poglavje 5.1). Enoodmerni vsebnik je namenjen samo za enkratno uporabo; en vsebnik zadostuje za zdravljenje obeh očes. Neporabljeno raztopino zavrzite takoj po uporabi. Če je bil odmerek izpuščen, se zdravljenje nadaljuje z naslednjim odmerkom, kot je načrtovano. Odmerek ne sme presegati ene kapljice v prizadeto oko (oči) dnevno. Okvara ledvic in jeter Varnosti in učinkovitosti zdravila GANFORT (enoodmerna oblika) pri bolnikih z okvaro jeter ali ledvic niso preučevali. Zato je pri zdravljenju tovrstnih bolnikov potrebna previdnost. Pediatrična populacija Varnosti in učinkovitosti zdravila GANFORT (enoodmerna oblika) pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo. Način uporabe Če je treba uporabiti več kot eno lokalno očesno zdravilo, je treba vsako vkapati v razmiku najmanj 5 minut. 13

14 Pri uporabi nazalokrimalne okluzije ali pri zapiranju vek za 2 minuti se sistemska absorpcija zmanjša. To lahko pripelje do zmanjšanja sistemskih neželenih učinkov in povečanja lokalnega delovanja. 4.3 Kontraindikacije Preobčutljivost na učinkovine ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Reaktivna bolezen dihal, vključno z bronhialno astmo ali bronhialno astmo v anamnezi, huda kronična obstruktivna pljučna bolezen. Sinusna bradikardija, sindrom bolnega sinusnega vozla, sinuatrilani blok, atrioventrikularni (AV) blok druge in tretje stopnje, ki ni nadzorovan s srčnim spodbujevalnikom. Odkrito srčno popuščanje, kardiogeni šok. 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Kot pri drugih lokalnih očesnih zdravilih se tudi zdravilni učinkovini (timolol/bimatoprost) v zdravilu GANFORT (enoodmerna oblika) lahko absorbirata sistemsko. Povečane sistemske absorpcije posameznih zdravilnih učinkovin zdravila GANFORT (večodmerna oblika) niso opazili. Zaradi beta-adrenergične sestavine, timolola, lahko pride do iste vrste srčnožilnih, pljučnih in drugih neželenih učinkov, kot jih opazimo pri sistemskih antagonstih adrenergičnih receptorjev beta. Incidenca sistemskih neželenih učinkov ob lokalni uporabi v očesu je nižja kot pri sistemski uporabi. Za zmanjšanje sistemske absorpcije glejte poglavje 4.2. Srčne bolezni Bolnike s srčnožilnimi boleznimi (npr. koronarno srčno boleznijo, Prinzmetalovo angino in srčnim popuščanjem) in bolnike, ki prejemajo za zdravljenje hipotenzije antagoniste adrenergičnih receptorjev beta, je treba kritično oceniti in razmisliti o zdravljenju z drugimi zdravilnimi učinkovinami. Pri bolnikih s srčnožilnimi boleznimi je treba biti pozoren na znake poslabšanja teh bolezni in na znake neželenih učinkov. Zaradi negativnega učinka na čas prevajanja morate biti pri predpisovanju antagonistov adrenergičnih receptorjev beta bolnikom s srčnim blokom prve stopnje izjemno previdni. Žilne bolezni Pri zdravljenju bolnikov s hudimi motnjami/boleznimi perifernega krvnega obtoka (npr. hudimi oblikami Raynaudove bolezni ali Raynaudovega sindroma) je potrebna previdnost. Motnje dihanja Po uporabi nekaterih očesnih antagonistov adrenergičnih receptorjev beta so opazili neželene učinke na dihala, vključno s smrtjo zaradi bronhospazma pri bolnikih z astmo. Zdravilo GANFORT (enoodmerna oblika) je treba pri bolnikih z blago/zmerno kronično obstruktivno pljučno boleznijo uporabljati previdno in le v primeru, ko morebitna korist odtehta morebitnega tveganja. Bolezni endokrinega sistema Antagoniste adrenergičnih receptorjev beta je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki so nagnjeni k spontani hipoglikemiji, in pri bolnikih z labilno sladkorno boleznijo, ker lahko antagonisti adrenergičnih receptorjev beta prikrijejo znake in simptome akutne hipoglikemije. Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta lahko prikrijejo znake hipertiroidizma. Bolezni roženice Očesni antagonisti adrenergičnih receptorjev beta lahko povzročijo suhost oči. Bolnike z boleznimi roženice je treba zdraviti previdno. 14

15 Drugi antagonisti adrenergičnih receptorjev beta Učinki na intraokularni tlak ali znani učinki sistemskih antagonistov adrenergičnih receptorjev beta se lahko okrepijo, če timolol predpišete bolnikom, ki že prejemajo antagoniste adrenergičnih receptorjev beta. Odziv takšnih bolnikov je treba pozorno opazovati. Uporaba dveh lokalnih antagonistov adrenergičnih receptorjev beta ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5). Anafilaktična reakcija Bolniki z anamnezo atopije ali hude anafilaktične reakcije na vrsto različnih alergenov lahko med jemanjem antagonistov adrenergičnih receptorjev beta intenzivneje reagirajo na ponavljajočo se aplikacijo alergenov in postanejo neodzivni na običajne odmerke adrenalina, ki se uporabljajo za zdravljenje anafilaktičnih reakcij. Odstopanje žilnice Pri zdravljenju z zdravili, ki zavirajo nastanek očesne vodke (npr. timololom, acetazolamidom), so po filtracijskih posegih poročali o odstopanju žilnice. Kirurška anestezija Očesni antagonisti adrenergičnih receptorjev beta lahko zavirajo učinke sistemskih antagonistov adrenergičnih receptorjev beta, npr. adrenalina. Če bolnik prejema timolol, morate o tem obvestiti anestezista. Jetrne okvare Pri bolnikih z anamnezo blage bolezni jeter ali nenormalnimi izhodiščnimi vrednosti alaninaminotransferaze (ALT), aspartat-aminotransferaze (AST) in/ali celokupnega bilirubina očesne kapljice bimatoprosta v 24 mesecih uporabe niso imele neželenega učinka na delovanje jeter. O neželenih učinkih timolola na delovanje jeter pri očesni uporabi niso poročali. Oči Pred zdravljenjem je treba bolnika obvestiti o možnih spremembah, ki so jih opazili med zdravljenjem z zdravilom GANFORT (enoodmerna oblika), to je o rasti trepalnic in hiperpigmentaciji kože okoli očesne votline. Pri zdravljenju z zdravilom GANFORT (večodmerna oblika) je bila opažena tudi povečana rjava pigmentacija šarenice. Povečana pigmentacija šarenice bo najverjetneje trajna in lahko vodi do razlik v izgledu oči, če je zdravljeno le eno oko. Po prenehanju uporabe zdravila GANFORT lahko pigmentacija šarenice ostane trajna. Po 12 mesecih zdravljenja z zdravilom GANFORT (večodmerna oblika) je bila incidenca pigmentacije šarenice 0,2 %. Po 12 mesecih zdravljenja s kapljicami za oko, ki so vsebovale samo bimatoprost, je bila incidenca 1,5 % in se v naslednjih 3 letih zdravljenja ni povečala. Sprememba pigmentacije je posledica povečane vsebnosti melanina v melanocitih in ne povečanja števila melanocitov. Dolgoročni učinki povečane pigmentacije šarenice niso znani. Spremembe v barvi šarenice, ki se pojavijo ob očesni uporabi bimatoprosta, so lahko vidne šele čez več mesecev ali let. Zdravljenje ne vpliva na nevuse ali pege šarenice. Poročali so, da je pigmentacija periorbitalnega tkiva pri nekaterih bolnikih reverzibilna. Pri uporabi zdravila GANFORT (večodmerna oblika) so opazili pojav makularnega edema, vključno s cistoidnim makularnim edemom. Zato je potrebna previdnost pri uporabi zdravila GANFORT (enoodmerna oblika) pri bolnikih z afakijo, bolnikih s psevdofakijo oziroma s poškodovano zadnjo lečno kapsulo in pri bolnikih z znanimi dejavniki tveganja za makularni edem (npr. intraokularna operacija, okluzija retinalne vene, vnetna očesna bolezen in diabetična retinopatija). Zdravilo GANFORT je treba uporabljati previdno pri bolnikih z akutnim intraokularnim vnetjem (npr. uveitis), ker se lahko vnetje poslabša. Koža Na mestih, kjer zdravilo GANFORT prihaja v stik s kožo, se lahko pojavi povečana rast dlak. Zato je pomembno, da bolnik zdravilo GANFORT nanaša po navodilih in pazi, da mu ne polzi po licih ali drugih predelih kože. 15

16 Druga stanja Zdravilo GANFORT (enoodmerna oblika) ni bilo preizkušeno pri bolnikih z očesnimi vnetji, neovaskularnimi vnetji, glavkomom zaprtega zakotja, kongenitalnim glavkomom ali glavkomom zoženega zakotja. V študijah, pri katerih so sodelovali bolniki z glavkomom ali okularno hipertenzijo, ki so jemali bimatoprost 0,3 mg/l, so poročali, da lahko pogostejša izpostavljenost več kot 1 odmerku bimatoprosta na dan zmanjša učinek zniževanja znotrajočesnega tlaka. Pri bolnikih, ki uporabljajo zdravilo GANFORT skupaj z drugimi analogi prostaglandina, je treba spremljati spremembe očesnega tlaka. 4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Študij medsebojnega delovanja za fiksno kombinacijo bimatoprosta/timolola niso izvedli. Obstaja možnost aditivnih učinkov, ki lahko privedejo do hipotenzije in/ali znatne bradikardije, kadar se očesna raztopina antagonistov adrenergičnih receptorjev beta uporablja skupaj s peroralnimi zaviralci kalcijevih kanalov, gvanetidinom, antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, parasimpatomimetiki, antiaritmiki (vključno z amiodaronom) in glikozidi digitalisa. Pri sočasnem zdravljenju z zaviralci CYP2D6 (npr. kinidinom, fluoksetinom in paroksetinom) in timololom so poročali o potenciranem sistemskem učinku antagonistov adrenergičnih receptorjev beta (npr. zmanjšanem srčnem utripu, depresiji). O midriazi, ki je nastala kot posledica sočasne uporabe očesnih antagonistov adrenergičnih receptorjev beta in adrenalina (epinefrina), so poročali občasno. 4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje Nosečnost Ni ustreznih podatkov o uporabi fiksne kombinacije bimatoprosta/timolola pri nosečnicah. Zdravila GANFORT (enoodmerna oblika) ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če je zdravljenje nujno potrebno. Za zmanjšanje sistemske absorpcije glejte poglavje 4.2. Bimatoprost Na voljo ni ustreznih kliničnih podatkov o izpostavljenosti nosečnic. Študije na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost ob visokih maternotoksičnih odmerkih (glejte poglavje 5.3). Timolol Epidemiološke študije niso pokazale škodljivih učinkov na razvoj ploda, vendar pa je bilo ob oralni uporabi antagonistov adrenergičnih receptorjev beta ugotovljeno tveganje za upočasnitev intrauterine rasti. Poleg tega so pri novorojencih opazili znake in simptome antagonistov adrenergičnih receptorjev beta (npr. bradikardija, hipotenzija, dihalna stiska in hipoglikemija), če so antagoniste adrenergičnih receptorjev beta uporabljali pred porodom. Če se je zdravilo GANFORT (enoodmerna oblika) uporabljalo pred porodom, je treba novorojenca prve dni po rojstvu skrbno opazovati. Študije na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost pri odmerkih, bistveno višjih od tistih, kot bi jih uporabili v klinični praksi (glejte poglavje 5.3). Dojenje Timolol Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta se izločajo v materino mleko. Kljub temu pri terapevtskih odmerkih v kapljicah za oči ni pričakovati, da bi bile v materinem mleku prisotne zadostne količine, ki bi vodile do kliničnih simptomov antagonistov adrenergičnih receptorjev beta pri dojenčku. Za zmanjšanje sistemske absorpcije glejte poglavje 4.2. Bimatoprost Ni znano, ali se tudi bimatoprost izloča v materino mleko pri človeku, izloča pa se v mleko pri podganah. Doječe matere zdravila GANFORT (enoodmerna oblika) ne smejo uporabljati. 16

17 Plodnost Podatkov o učinkih zdravila GANFORT (enoodmerna oblika) na plodnost pri človeku ni. 4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev Zdravilo GANFORT (enoodmerna oblika) ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanje strojev. Tako kot pri drugih topičnih zdravilih za oči, lahko tudi zdravilo GANFORT povzroči prehodno zamegljen vid. Bolniki morajo pred vožnjo ali upravljanjem s stroji počakati, da simptomi minejo. 4.8 Neželeni učinki GANFORT (enoodmerna oblika) Povzetek varnostnega profila Neželeni učinki v klinični študiji zdravila GANFORT (enoodmerna oblika) so bili omejeni na tiste, o katerih so že poročali v zvezi z uporabo zdravila GANFORT (večodmerna oblika) ali posameznih zdravilnih učinkovin, bimatoprosta ali timolola. V klinični študiji niso opazili nobenih novih neželenih učinkov, ki bi bili značilni samo za zdravilo GANFORT(enoodmerna oblika). Večina neželenih učinkov, o katerih so poročali pri uporabi zdravila GANFORT (enoodmerna oblika), je bila lokalnih in blagih. Nobeden od njih ni bil resnejše narave. Po podatkih, zbranih v 12-tedenski študiji zdravila GANFORT (enoodmerna oblika), ki se je odmerjal enkrat dnevno, je bila najpogostejši neželeni učinek zdravila GANFORT (enoodmerna oblika) konjunktivna hiperemija (večinoma komaj zaznavna do blaga in domnevno nevnetnega izvora), ki se je pojavila pri približno 21 % bolnikov, pri 1,4 % bolnikov pa je bilo zaradi tega zdravljenje prekinjeno. Seznam neželenih učinkov v preglednici V preglednici 1 so predstavljeni neželeni učinki, o katerih so poročali med kliničnimi študijami zdravila GANFORT (pri enoodmerni oblika in večodmerni obliki) (v razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti) ali v obdobju trženja. Pogostnost možnih neželenih učinkov, navedena spodaj, je opredeljena na naslednji način: Zelo pogosti 1/10 Pogosti 1/100 do < 1/10 Občasni 1/1.000 do < 1/100 Redki 1/ do < 1/1.000 Zelo redki < 1/ Neznana Pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov. Preglednica 1 Organski sistem Pogostnost Neželeni učinek Bolezni imunskega sistema neznana preobčutljivostne reakcije, vključno z znaki ali simptomi alergijskega dermatitisa, angioedema, alergije oči Psihiatrične motnje neznana nespečnost 2, nočne more 2 Bolezni živčevja pogosti glavobol, omotica 2 neznana motnje okušanja 2 Očesne bolezni zelo pogosti hiperemija očesne veznice 17

18 pogosti točkasti keratitis, erozija roženice 2, pekoč občutek 2, draženje veznice 1,, očesni pruritus, zbadajoč občutek v očesu 2, občutek tujka v očesu, suho oko, eritem očesne veke, boleče oko, fotofobija, izcedek iz očesa 2, motnje vida 2, pruritus očesne veke, poslabšana ostrina vida 2, blefaritis 2, edem očesne veke, draženje oči, povečano solzenje, rast trepalnic občasni iritis 2, edem očesne veznice 2, bolečina v očesni veki 2, neobičajen občutek v očesu 1, astenopija, trihiaza 2, hiperpigmentacija šarenice 2, poglobitev sulkusa veke 2, retrakcija veke 2, razbarvanje trepalnic (potemnitev) 1 neznana cistoidni makularni edem 2, otekanje oči, zamegljen vid 2 Srčne bolezni neznana bradikardija Bolezni dihal, prsnega koša in pogosti rinitis 2 mediastinalnega prostora občasni dispneja neznana bronhospazem (zlasti pri bolnikih z obstoječo boleznijo, ki vključuje bronhospazem) 2, astma Bolezni kože in podkožja pogosti pigmentacija vek 2, hirzutizem 2, hiperpigmentacija kože (periokularna). neznana alopecija 2 Splošne težave in spremembe na neznana mestu aplikacije 1 neželene učinke so opazili le pri enoodmerni obliki zdravila Ganfort 2 neželene učinke so opazili le pri večodmerni obliki zdravila Ganfort utrujenost Kot pri drugih lokalnih očesnih zdravilih se tudi zdravilo GANFORT (bimatoprost/timolol) absorbira v sistemski krvni obtok. Zaradi absorbcije timolola se lahko pojavijo podobni neželeni učinki kot pri sistemskih antagonistih adrenergičnih receptorjev beta. Incidenca sistemskih neželenih učinkov ob lokalni uporabi v očesu je nižja kot pri sistemski uporabi. Za zmanjšanje sistemske absorbcije glejte poglavje 4.2. Dodatni neželeni učinki, ki so jih opazili pri posameznih zdravilnih učinkovinah (bimatoprostu ali timololu) in se lahko pojavijo tudi pri zdravilu GANFORT, so navedeni v preglednici 2: Preglednica 2 Organski sistem Bolezni imunskega sistema Neželeni učinek sistemske alergijske reakcije, vključno z anafilaksijo 1 Presnovne in prehranske motnje hipoglikemija 1 Psihiatrične motnje depresija 1, izguba spomina 1 18

19 Bolezni živčevja sinkopa 1, cerebrovaskularni dogodki 1, povečanje znakov in simptomov miastenije gravis 1, parestezija 1, cerebralna ishemija 1 Očesne bolezni zmanjšana občutljivost roženice 1, diplopija 1, ptoza 1, odstop žilnice po filtracijskem kirurškem posegu (glejte poglavje 4.4) 1, keratitis 1, blefarospazem 2, krvavitev mrežnice 2, uveitis 2 Srčne bolezni atrioventrikularni blok 1, srčni zastoj 1, aritmija 1, srčna odpoved 1, kongestivna srčna odpoved 1, bolečine v prsnem košu 1, palpitacije 1, edem 1 Žilne bolezni hipotenzija 1, hipertenzija 2, Raynaudov fenomen 1, mrzle dlani in stopala 1 Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega poslabšanje astme 2, poslabšanje KOPB 2, kašelj 1 prostora Bolezni prebavil navzea 1,2, diareja 1, dispepsija 1, suha usta 1, bolečina v trebuhu 1, bruhanje 1 Bolezni kože in podkožja psoriaziformni izpuščaj 1 ali poslabšanje psoriaze 1, kožni izpuščaji 1 Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega mialgija 1 tkiva Bolezni reproduktivnega sistema in dojk motnje pri spolnosti 1, zmanjšan libido 1 Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije astenija 1,2 Preiskave nenormalni testi jetrne funkcije 2 1 neželene učinke so opazili pri monoterapiji s timololom 2 neželene učinke so opazili pri monoterapiji z bimatorprostom Neželeni učinki pri kapljicah za oko, ki vsebujejo fosfate O primerih kalcifikacije roženice so poročali v zelo redkih primerih, pri nekaterih bolnikih z znatnimi poškodbami roženice, ki so uporabljali kapljice za oko, ki vsebujejo fosfate. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V*. 4.9 Preveliko odmerjanje Ni verjetno, da bi prišlo do topičnega prevelikega odmerjanja enoodmernega zdravila GANFORT ali da bi bilo preveliko odmerjanje povezano s toksičnostjo. Bimatoprost Če zdravilo GANFORT (enoodmerna oblika) pomotoma zaužijete, so lahko koristne naslednje informacije: 2-tedenske študije na miših in podganah so pokazale, da pri peroralnih odmerkih bimatoprosta do 100 mg/kg/dan ni prišlo do toksičnosti; to ustreza odmerku 8,1 oziroma 16,2 mg/kg pri človeku. Ti odmerki so najmanj 7,5-krat višji od količine bimatoprosta, ki bi prišel v človeško telo, če bi 10-kg otrok pomotoma zaužil celotno vsebino škatle zdravila GANFORT (90 enoodmernih vsebnikov x 0,4 ml; 36 ml) [(36 ml*0,3 mg/ml bimatoprosta)/10 kg; 1,08 mg/kg]. 19

20 Timolol Simptomi sistemskega prevelikega odmerjanja timolola so naslednji bradikardija, hipotenzija, bronhospazem, glavobol, omotica, oteženo dihanje in zastoj srca. Študija pri bolnikih z ledvično odpovedjo je pokazala, da se timolol težko odstranjuje z dializo. V primeru prevelikega odmerjanja naj bo zdravljenje simptomatsko in podporno. 5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI 5.1 Farmakodinamične lastnosti Farmakoterapevtska skupina: zdravila za očesne bolezni, antagonisti adrenergičnih receptorjev beta Oznaka ATC: S01ED51 Mehanizem delovanja Zdravilo GANFORT (enoodmerna oblika) je sestavljeno iz dveh zdravilnih učinkovin: bimatoprosta in timolola. Obe sestavini znižujeta povišan očesni tlak (IOT) s komplementarnim delovanjem. Kombinirani učinek pa prispeva k dodatnemu znižanju IOT v primerjavi z učinkom vsake posamezne sestavine. Zdravilo GANFORT (enoodmerna oblika) začne delovati hitro. Bimatoprost je močna zdravilna učinkovina za zmanjšanje očesnega tlaka. Je sintetični prostamid, strukturalno podoben prostaglandinu F 2α (PGF 2α), ki ne deluje preko kateregakoli znanega prostaglandinskega receptorja. Bimatoprost selektivno posnema učinke pred kratkim odkritih biosintetiziranih substanc, imenovanih prostamidi. Struktura prostamidnega receptorja še ni bila raziskana. Mehanizem delovanja, pri katerem bimatoprost zmanjšuje povišan očesni tlak pri človeku, je povečano iztekanje prekatne vodice skozi trabekularno omrežje in povečanje uveoskleralnega iztekanja. Timolol je neselektiven antagonist adrenergičnih receptorjev beta 1 in beta 2, ki nima pomembnega intrinzičnega simpatikomimetičnega ali lokalno anestetičnega (membransko-stabilizacijskega) delovanja, kot tudi ne neposrednega depresivnega delovanja na miokard. Timolol znižuje IOT z zmanjšanjem nastajanja prekatne vodice. Natančen mehanizem delovanja še ni pojasnjen, verjetno gre za zaviranje povišane sinteze cikličnega AMP kot posledica endogene stimulacije adrenergičnih receptorjev beta. Klinični učinki V 12-tedenski (dvojno maskirani, randomizirani) klinični študiji (z vzporednima skupinama) so primerjali učinkovitost in varnost enoodmerne oblike zdravila GANFORT z večodmerno obliko zdravila GANFORT pri bolnikih z glavkomom ali okularno hipertenzijo. Enoodmerna oblika zdravila GANFORT je bila enako učinkovita pri znižanju znotrajočesnega tlaka (IOT) kot večodmerna oblika zdravila GANFORT: zgornja meja 95 % CI razlike med zdravljenjem je bila znotraj predhodno določene meje 1,5 mm Hg pri vsaki ocenjeni časovni točki (0, 2 in 8 ur) v 12. tednu (za primarno analizo) ter tudi v 2. in 6. tednu, kar velja za oko, v katerem je bil povprečni IOT slabši od osnovne vrednosti (IOT v slabšem očesu se nanaša na oko z višjim povprečnim diurnalnim IOT pri osnovni vrednosti). V 12. tednu zgornja meja 95 % CI dejansko ni presegla 0,14 mm Hg. V obeh zdravljenih skupinah se je pokazalo statistično in klinično pomembno povprečno znižanje od osnovne vrednosti IOT v slabšem očesu pri vseh časovnih točkah spremljanja skozi celotno študijo (p < 0,001). Povprečne spremembe od osnovne vrednosti IOT v slabšem očesu so znašale od 9,16 do 7,98 mm Hg pri skupini, ki je prejemala enoodmerno obliko zdravila GANFORT, in od 9,03 do 7,72 mm Hg pri skupini, ki je prejemala večodmerno obliko zdravila v 12-tedenski študiji. Enoodmerna oblika zdravila GANFORT je prav tako dosegla enakovredno učinkovitost znižanja IOT v primerjavi z večodmerno obliko zdravila GANFORT pri IOT v povprečnem očesu in pri IOT v slabšem očesu pri vsaki časovni točki spremljanja v 2., 6. in 12. tednu. 20

21 Študije večodmerne oblike zdravila GANFORT so pokazale, da učinek zdravila GANFORT za zniževanje IOT ni nič manjši od tistega, ki ga dosežemo s kombinirano terapijo z bimatoprostom (enkrat dnevno) in timololom (dvakrat dnevno). V obstoječi literaturi za zdravilo GANFORT (večodmerna oblika) je zapisano, da lahko večerno odmerjanje bolj učinkovito znižuje IOT kot jutranje odmerjanje. Vendar je pri izbiri jutranjega ali večernega odmerjanja treba upoštevati tudi, kaj bolniku bolj ustreza. Pediatrična populacija Varnosti in učinkovitosti zdravila GANFORT (enoodmerna oblika) pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. 5.2 Farmakokinetične lastnosti Zdravilo GANFORT Koncentracije bimatoprosta in timolola v plazmi so določali v navzkrižni študiji za primerjavo učinkovitosti monoterapij z zdravljenjem z zdravilom GANFORT (večodmerna oblika) pri zdravih preiskovancih. Sistemska absorpcija posameznih sestavin je bila minimalna, sočasno dajanje kombiniranega zdravila pa nanjo ni vplivalo. V dveh 12-mesečnih študijah zdravila GANFORT (večodmerna oblika), pri katerih so merili sistemsko absorpcijo, niso opazili kopičenja nobene od posameznih sestavin. Bimatoprost Bimatoprost in vitro dobro prodira v človeško roženico in sklero. Pri lokalni uporabi na očesu je sistemska absorpcija bimatoprosta zelo nizka in brez dolgotrajnega kopičenja. Po odmerku ene kapljice bimatoprosta v 0,03 % koncentraciji enkrat dnevno v obe očesi v dveh tednih se je koncentracija v krvi zvišala v 10 minutah po odmerku in se znižala pod spodnjo mejo zaznavnosti (0,025 ng/ml) v 1,5 uri po odmerku. Povprečne vrednosti C max in AUC 0-24 ur so bile podobne na 7. in 14. dan, približno 0,08 ng/ml in 0,09 ng h/ml, kar kaže da je bila stalna koncentracija zdravila dosežena v prvem tednu uporabe na očesu. Bimatoprost se zmerno porazdeli v telesnih tkivih; sistemski volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja pri človeku je bil 0,67 l/kg. Pri človeku se bimatoprost zadržuje predvsem v krvni plazmi. Plazemski proteini vežejo približno 88 % bimatoprosta. Pri očesni uporabi je bimatoprost po vstopu v sistemsko cirkulacijo glavna krožeča snov v krvi. Po oksidaciji, N-deetilaciji in glukuronidaciji se tvorijo različne oblike presnovkov. Bimatoprost se izloča predvsem skozi ledvice. Do 67 % intravenskega odmerka, danega zdravim preiskovancem, je bilo izločeno z urinom, 25 % odmerka pa je bilo izločeno z blatom. Po intravenskem dajanju je bila razpolovna doba izločanja približno 45 minut; popoln očistek krvi je bil 1,5 l/h/kg. Značilnosti pri starejših ljudeh Po dajanju bimatoprosta v odmerkih 0,3 mg/ml dvakrat dnevno je bila povprečna vrednost AUC 0-24 ur 0,0634 ng h/ml bimatoprosta pri starejših (osebe stare 65 let ali več) občutno višja kot pri zdravih mlajših odraslih, ki je bila 0,0218 ng h/ml. Rezultati pa niso klinično pomembni, ker je sistemska izpostavljenost pri očesni uporabi za obe starostni skupini bolnikov zelo nizka. Dolgotrajnega kopičenja bimatoprosta v krvi ni bilo. Varnostni profil je bil podoben pri obeh starostnih skupinah. Timolol Po lokalni aplikaciji 0,5 % raztopine kapljic za oko pri osebah po operaciji katarakte je bila najvišja koncentracija timolola v prekatni vodici 898 ng/ml eno uro po odmerku. Del odmerka se absorbira sistemsko in se večinoma presnovi v jetrih. Razpolovna doba timolola v plazmi je približno 4 do 6 ur. 21