Povprečna sprememba diastolnega KT (mmhg) Znižanje sistolnega in diastolnega KT v prim. z atenololom bolj zniža SKT in DKT kot atenolol v zadnjih 4 urah odmernega intervala. 1 bolj zniža SKT (p <,5) in DKT (p <,1) kot atenolol v zadnjih 4 urah odmernega intervala 1-1 DKT Merjenja KT v ordinaciji so pokazala, da obe zdravili v podobnem obsegu pomembno znižata najnižjo vrednost SKT in DKT. Odziv glede DKT ( 9 mmhg ali znižanje 1 mmhg) je bil večji med bolniki, ki so prejemali bisoprolol, kot med tistimi, ki so prejemali atenolol (7 % v prim. z 62 %, p =,4). 1-2 1 am 4 pm 1 pm 4 am 1 am zaužitje odmerka ure dneva bisoprolol (n = 17) atenolol (n = 96) KT: krvni tlak; SKT: sistolni krvni tlak; DKT: diastolni krvni tlak noč povzroči močno znižanje krvnega tlaka z zaviranjem adrenergične aktivnosti simpatika in z zmanjševanjem plazemske aktivnosti renina. 2 Prirejeno po: Neutel JM in sod. 1993.
mmhg mmhg mmhg mmhg Znižanja KT pri 24-urnem merjenju in merjenju v zdravnikovi ordinaciji v prim. z losartanom, amlodipinom in hidroklorotiazidom Concor kaže večji antihipertenziven učinek na KT v primerjavi z drugimi zdravili (losartanom, amlodipinom in hidroklorotiazidom), tako pri 24-urnem merjenju kot pri merjenju v zdravnikovi ordinaciji 3 V prospektivni, randomizirani, dvojno slepi, navzkrižni, s placebom kontrolirani raziskavi (raziskava GENRES), so 28 zmerno hipertenzivnih finskih moških (starih od 35 do 6 let) 4 tedne zdravili z antihipertenzivnimi zdravili iz 4 različnih skupin: amlodipinom 5 mg, bisoprololom 5 mg, hidroklorotiazidom 25 mg ali losartanom 5 mg na dan. Antihipertenzivne odzive so ocenjevali s 24-urnim merjenjem in merjenjem v ordinaciji. 3 Tako pri 24-urnem merjenju KT kot pri merjenju v ordinaciji je imel bisoprolol 5 mg najboljši antihipertenziven učinek, sledili pa so mu losartan 5 mg, amlodipin 5 mg in hidroklorotiazid 25 mg. 3 Prirejeno po: Hiltunen TP in sod. 27. +5-1 -2 +5-1 -2 Concor losartan amlodipin hidroklorotiazid p<,1 p=,8 p<,1 Merjenja krvnega tlaka v ordinaciji 3 sistolni diastolni +5-1 -2 24-urno merjenje krvnega tlaka 3 +5-1 -2 Concor losartan amlodipin hidroklorotiazid p<,1 p=,13 p<,1 sistolni diastolni Concor losartan amlodipin hidroklorotiazid p<,1 p<,1 p<,1 Concor losartan amlodipin hidroklorotiazid p<,1 p<,1 p<,1
REFERENCE 1. Neutel JM, Smith DH, Ram CV in sod. Application of ambulatory blood pressure monitoring in differentiating between antihypertensive agents. Am J Med. 1993; 94(2): 181-7. 2. Sun N, Hong T, Zhang R in sod. The effects of verapamil SR and bisoprolol on reducing the sympathetic nervous system s activity. Hypertens Res. 2; 23: 537-4. 3. Hiltunen T, Suonsyrja T, Hannila-Handelberg T in sod. Predictors of Antihypertensive Drug Responses: Initial Data from a Placebo-Controlled, Randomized, Cross-Over Study with Four Antihypertensive Drugs (The GENRES Study). Am J Hypertens. 27; 2(3): 311-318.
Znižanje srčne frekvence (%) Znatno znižanje srčne frekvence povezano z bisoprololom v primerjavi s karvedilolom je beta1-selektiven zaviralec beta adrenergičnih receptorjev, medtem ko je karvedilol neselektiven zaviralec beta, ki dodatno zavira alfa1 adrenergične receptorje. 1 povzroči povečanje gostote β adrenoreceptorjev in zmanjša nočno sproščanje melatonina, medtem ko karvedilol ne kaže teh učinkov, značilnih za zdravila, ki zavirajo beta receptorje. 1 Učinki bisoprolola na srčno frekvenco (SF) v mirovanju, ob naporu in med okrevanjem 1-1 SF v mirovanju SF ob naporu SF med okrevanjem -3-2 -25-18 -21-21 p <,5 p <,5-25 -6 bisoprolol 1 mg karvedilol 1 mg -3 SF: srčna frekvenca Prirejeno po: Koshucharova G in sod. 21. 1 mg na dan je bil povezan z znatnim znižanjem SF v prim. s placebom, ki je bilo večje kot s karvedilolom 1 mg na dan. 1
Znižanje srčne frekvence (%) Znatno znižanje srčne frekvence povezano z bisoprololom v primerjavi z nebivololom Učinek bisoprolola na srčno frekvenco 2 je povezan z večjim znižanjem srčne frekvence kot nebivolol v 3. uri po zaužitju. 2 bisoprolol nebivolol 3 ure po zaužitju prvega posameznega odmerka vsakega od zdravil se je srčna frekvenca ob naporu znižala za 24 % z bisoprololom in za 15 % z nebivololom. 2-1 je zmanjšal nočno sproščanje melatonina ( 44 %, p <,5), medtem ko nebivolol ni imel učinka; to je lastnost, ki lahko povzroči motnje spanja. 2-2 -25-24 p <,5 Največji učinki zaviranja receptorjev beta se zdijo večji z bisoprololom kot z nebivololom. 2-3 Prirejeno po: Stoschitzky K in sod. 26.
REFERENCE 1. Koshucharova G, Zweiker R, Maier R, Lercher P, Stepan V, Stoschitzky K. Different beta-blocking effects of carvedilol and bisoprolol in humans. J Clin Basic Cardiol. 21; 4: 536. 2. Stoschitzky K, Stoschitzky G, Brussee H, Bonell C, Dobnig H. Comparing Beta-Blocking Effects of, Carvedilol and Nebivolol. Cardiology. 26; 16: 199-26.
Znižanje povprečnega 24-urnega diastolnega krvnega tlaka (mmhg) 24-urno znižanje krvnega tlaka v primerjavi z atenololom enkrat na dan zagotavlja bolnikom 24-urno antihipertenzivno učinkovitost. 1 kaže večje znižanje povprečne 24-urne vrednosti krvnega tlaka kot atenolol 2 bisoprolol atenolol Ob 24-urnem spremljanju je bisoprolol pokazal za 33 % -2-4 -6-8 -1-12 -14-11,6 p <,1-8,7 večje znižanje povprečnega celodnevnega diastolnega krvnega tlaka kot atenolol. 2 Opazili so tudi pomembne razlike med učinkom bisoprolola in atenolola na sistolni (p <,5) in diastolni (p <,1) krvni tlak v zadnjih 4 urah odmernega intervala in v obdobju od 6.ure zjutraj do poldneva. 2 Prirejeno po: Neutel JM in sod. 1993.
Povprečna sprememba srčne frekvence (udarci/min) 24-urno znižanje srčne frekvence, povezano z bisoprololom v primerjavi z metoprololom učinkoviteje znižuje krvni tlak in je povezan z močnejšim znižanjem srčne frekvence kot metoprolol v 24-urnem odmernem intervalu. 3 2 15 1 5 je povezan s stabilnim znižanjem srčne frekvence 24 ur 3 18,2 bisoprolol 1 mg p <,1 1,7 metoprolol 1 mg 24-urna povprečna sprememba srčne frekvence po 4 tednih v primerjavi z izhodiščem V 4-tedenski randomizirani dvojno slepi raziskavi je 87 bolnikov z esencialno hipertenzijo prejelo 1 mg bisoprolola ali 1 mg metoprolola enkrat na dan. 3 Učinki bisoprolola so bili 24 ur po aplikaciji bistveno močnejši od učinkov metoprolola (p <,1). 3 Učinki 24 ur po aplikaciji v primerjavi s tistimi 3 ure po zaužitju so bili bistveno večji za bisoprolol (86-93 %) kot za metoprolol (53 66 %). 3 1 mg enkrat na dan v nasprotju z metoprololom 1 mg enkrat na dan zagotavlja znižanje krvnega tlaka in srčne frekvence ob naporu v celotnem 24-urnem odmernem intervalu. 3 Prirejeno po: Haasis R in Bethge H. 1987.
Srčna frekvenca (udarci/min) 24-urno znižanje srčne frekvence, povezano z zdravilom Concor v primerjavi z metoprololom SR Concor je v primerjavi z metoprololom SR povezan z boljšim nadzorom nad srčno frekvenco v obdobju 24 ur pri hipertenzivnih bolnikih. 4 9 85 8 75 7 65 6 55 Povprečna srčna frekvenca v zadnjih 4 urah zdravljenja glede na izhodišče 4 75,67 73,93 izhodišče bisoprolol metoprolol SR Metoprolol SR: metoprololijev sukcinat s podaljšanim sproščanjem 7,48 67,93 konec zdravljenja Razlika med spremembama povpr. vrednosti: -3,79 (97,5 % IZ; -7,45, -,14) p =,22 Prirejeno po: Yang T in sod. 217. je pomembno znižal povprečno 24-urno, povprečno dnevno in povprečno nočno srčno frekvenco. 4 Ugotovili so, da je pri hipertenzivnih bolnikih nočna srčna frekvenca boljši napovednik srčno-žilnih dogodkov od dnevne srčne frekvence. Ta razlika je lahko posledica povečane aktivnosti simpatika, ki lahko povzroči neugodne hemodinamske učinke, ki lahko pospešijo aterosklerozo. Zaradi tega bi nočna srčna frekvenca lahko bolje odražala mehanske arterijske poškodbe, ki jih povzroča stres. Pravzaprav bi lahko čezmerna aktivnost simpatika, ki povzroča povišano srčno frekvenco, pojasnila tudi povezavo med povišano nočno srčno frekvenco in krvnim tlakom, apnejo v spanju, indeksom telesne mase in presnovnimi nepravilnostmi. 4 je v primerjavi z metoprololom SR zagotovil boljše dinamično znižanje srčne frekvence in neinferiorno dinamično znižanje krvnega tlaka pri bolnikih z blago do zmerno hipertenzijo. 4
REFERENCE 1. Davidov ME, Singh SP, Vlachakis ND in sod., a once-a-day beta-blocking agent for patients with mild to moderate hypertension. Clin Cardiol. 1994; 17(5): 263-8. 2. Neutel JM, Smith DH, Ram C V in sod. Application of ambulatory blood pressure monitoring in differentiating between antihypertensive agents. Am J Med. 1993; 94(2): 181-7. 3. Haasis R, Bethge H. Exercise blood pressure and heart rate reduction 24 and 3 hours after drug intake in hypertensive patients following 4 weeks of treatment with bisoprolol and metoprolol: a randomized multicentre double-blind study (BISOMET). Eur Heart J. 1987; 8 Suppl M: 13-13. 4. Yang T, Jiang Y, Hao Y in sod. Comparison of bisoprolol to a metoprolol CR/ZOK tablet for control of heart rate and blood pressure in mild-to-moderate hypertensive patients: the CREATIVE study. Hypertens Res. 217; 4(1): 79-86.
SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA: Concor 5 mg/ 1 mg filmsko obložene tablete Sestava: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 5 mg/ 1 mg bisoprololijevega fumarata in pomožne snovi. Terapevtske indikacije: Zdravljenje hipertenzije in koronarne srčne bolezni (angine pektoris). Odmerjanje in način uporabe: Odrasli: Za zdravljenje obeh indikacij je odmerek 5 mg bisoprolijevega fumarata enkrat na dan. Če je potrebno, odmerek lahko zvečamo na 1 mg bisoprololijevega fumarata enkrat na dan. Maksimalni priporočen odmerek bisoprololijevega fumarata je 2 mg na dan. V vseh primerih je potrebno odmerek prilagoditi individualno, zlasti glede na srčno frekvenco in uspeh zdravljenja. Pediatrična populacija: Ker ni izkušenj pri zdravljenju otrok z bisoprololijevim fumaratom, njegova uporaba pri otrocih ni priporočljiva. Zdravilo Concor jemljemo zjutraj, z ali brez hrane. Tablete pogoltnemo s tekočino, ne smemo jih žvečiti. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. je kontraindiciran pri bolnikih z akutnim srčnim popuščanjem ali v času epizod dekompenzacije srčnega popuščanja, ko je potrebno zdravljenje z i.v. inotropnimi zdravili, kardiogenim šokom, atrioventrikularnim blokom druge ali tretje stopnje (brez srčnega spodbujevalnika), boleznijo sinusnega vozla, sinoatrialnim blokom, simptomatsko bradikardijo, simptomatsko hipotenzijo, hudo bronhialno astmo, hudo obliko periferne arterijske okluzivne bolezni ali hudo obliko Raynaudovega sindroma, nezdravljenim feokromocitomom, metabolno acidozo. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Zlasti pri bolnikih z ishemično srčno boleznijo zdravljenja z bisoprololom ne smemo prekiniti naenkrat, razen če to ni nujno potrebno, saj lahko to povzroči prehodno poslabšanje srčne bolezni. moramo uporabljati previdno pri bolnikih, ki imajo povišan krvni tlak ali angino pektoris ter sočasno popuščanje srca, pri sladkorni bolezni z velikimi nihanji vrednosti glukoze v krvi, strogem postu, sočasnem desenzibilizacijskem zdravljenju, atrioventrikularnem bloku prve stopnje, Prinzmetalovi angini, periferni arterijski okluzivni bolezni. Bolnikom s psoriazo ali psoriazo v anamnezi lahko dajemo antagoniste beta adrenergičnih receptorjev (npr. bisoprolol) šele po skrbnem pretehtanju koristi in tveganj uporabe tega zdravila. Zdravljenje z bisoprololom lahko prekrije simptome tirotoksikoze. Bolniki s feokromocitomom lahko jemljejo bisoprolol šele po predhodni uporabi antagonistov alfa adrenergičnih receptorjev. Če bo bolnik operiran pod splošno anestezijo, mora anesteziolog upoštevati beta-blokado. Pri bolnikih z obstruktivnimi boleznimi pljuč je treba zdravljenje z bisoprololom začeti z najmanjšim možnim odmerkom in jih skrbno spremljati, če se pri njih pojavijo novi simptomi (npr. dispneja, nezmožnost telovadbe, kašelj). Pri bronhialni astmi ali drugih kroničnih obstruktivnih boleznih pljuč, z izraženo simptomatiko, je potrebno sočasno dajati bronhodilatatorje. Interakcije: Kombinacije, kiniso priporočljive: Kalcijevi antagonisti verapamilskega tipa, v manjši meri tudi diltiazemskega tipa, centralno delujoča antihipertenzivna zdravila. Kombinacije, kijih je treba uporabljati previdno: Kalcijevi antagonisti dihidropiridinskega tipa, antiaritmiki razreda I in III, parasimpatomimetiki, topikalni antagonisti beta adrenergičnih receptorjev (npr. kapljice za oči), inzulin in peroralni antidiabetiki, anestetiki, digitalisovi glikozidi, nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), beta-simpatomimetiki, simpatomimetiki, ki delujejo na adrenergične receptorje beta in alfa. Sočasna uporaba z antihipertenzivi, kot tudi z drugimi zdravili, ki potencialno znižujejo krvni tlak, lahko poveča tveganje za hipotenzijo. Neželeni učinki: Vrtoglavica, glavobol, gastrointestinalne težave, utrujenost, občutek hladnosti ali odrevenelosti udov. Pakiranje: Škatla s 3 tabletami. Način in režim izdaje zdravila: Rp- Predpisovanje in izdaja zdravila je le narecept. Imetnik dovoljenja za promet: Merck d.o.o., Letališka cesta 29c, Ljubljana. Datum zadnje revizije besedila: maj 217 Pred predpisovanjem zdravila natančno preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Samo za strokovno javnost. Podrobnejše informacije so na voljo pri imetniku dovoljenja za promet z zdravilom: Merck d.o.o., Letališka cesta 29c, Ljubljana, tel.: 1 563 81; faks: 1 563 83; e-pošta: info@merck.si SI/CONCO/119/2; 2/219