ZAPISNIK 4

Transkripcija

1 Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije Direkcija Področje zdravstvene analitike in ekonomike Oddelek za zdravila Miklošičeva cesta 24, 1507 Ljubljana Tel.: E-pošta: Številka: 90000/2019-DI/22 Datum: ZAPISNIK 3. SEJE KOMISIJE ZA RAZVRŠČANJE ZDRAVIL NA LISTO Prisotni: M. Benedik, P. Černelč, M. Čižman, J. Fürst, R. Hafner, B. Jug, M. Košnik, M. Kuhar, J. Ocvirk, T. Poplas-Susič Odsotni: A. Janžič, A. Jerina, A. Kovačič, M. Možina, G. B. Stokin, M. Štuhec Seja je potekala na ZZZS od 14:00-17:00 ure. Komisija je bila s prisotnostjo 10 od skupno 16 članov v skladu s Poslovnikom o delu komisije sklepčna. 1. Predlog dnevnega reda 1. Potrditev dnevnega reda 2. Potrditev morebitnih nepotrjenih delov zapisnika 2. seje 3. Prijava morebitne nezdružljivosti interesov 4. Potrditev plana dela za naslednjo sejo 5. Poročilo ZZZS o poteku postopka za zdravila, obravnavana na prejšnjih sejah in nove razvrstitve 6. Naknadno soglasje k razvrstitvi zdravil na listo oziroma izločitvi zdravil z liste 7. Seznanitev komisije z odgovori predlagateljev na strokovno mnenje 8. Obravnava vlog za razvrstitev novih zdravil 9. Obravnava vlog za razvrstitev novih indikacij 10. Obravnava pobud 11. Razno SKLEP: Predlagani dnevni red se potrdi. 2. Potrditev morebitnih nepotrjenih delov zapisnika 2. seje SKLEP: Zapisnik 2. seje se potrdi. 3. Prijava morebitne nezdružljivosti interesov / 4. Potrditev plana dela za naslednjo sejo Naslednja seja bo Plan dela se potrdi. 5. Poročilo ZZZS o poteku postopkov za zdravila, obravnavana na prejšnjih sejah Komisija se je seznanila s postopki, novimi razvrstitvami, negativnimi odločbami in uvedbo novih NPV v obdobju od zadnje seje. 6. Naknadno soglasje k razvrstitvi zdravil na listo oziroma izločitvi zdravil z liste Komisija se je seznanila z razvrstitvami novih generičnih zdravil in kombinacij, novih jakosti, pakiranj in sprememb omejitev predpisovanja, ki jih je pripravil Oddelek za zdravila. SKLEP: Komisija soglaša s celotnim seznamom novih razvrstitev. 7. Seznanitev komisije z odgovori predlagateljev na strokovno mnenje 1/52

2 7.1. dalbavancin (Xydalba) SKLEP seje 1/2019: Zdravilo Xydalba se ne razvrsti na listo zdravil. Obrazložitev: Dalbavancin je indiciran za zdravljenje akutnih bakterijskih infekcij kože in kožnih struktur (ABSSSI) pri odraslih. Priporočeni odmerek je 1500 mg z enkratnim infundiranjem 1500 mg ali 1000 mg prvi teden, naslednji teden pa 500 mg. Ker gre za zdravilo za indikacijo, ki je posebej opredeljena v zakonu v okviru infekcijskih bolezni, komisija njegov javnozdravstveni pomen opredeljuje kot velik. Deluje baktericidno napram širokemu spektru Gram pozitivnih organizmov. Ima dolgo razpolovno dobo, kar omogoča bodisi zgolj enkratno ali dvakratno aplikacijo zdravila. Dalbavancin ima v primerjavi z linezolidom primerljive rezultate zdravljenja. Komisija v skladu z 2. alineo prvega odstavka 7. člena Pravilnika opredeljuje dalbavancin kot zdravilo z vplivom na nadomestne izide zdravljenja. Zdravilo ima velik terapevtski pomen. Komisija v skladu z 8. členom Pravilnika ocenjuje, da ima dalbavancin v primerjavi z razvrščenim linezolidom primerljivo klinično učinkovitost, dodano vrednost pa le zaradi enostavnega odmerjanja. V strokovnem mnenju je navedena tudi indikacija osteomielitisa, ki ni registrirana in je zato ni mogoče upoštevati. Predlagatelj je podal oceno minimizacije stroškov dalbavancina v primerjavi z uporabo drugih antibiotikov. Analiza ima velik razpon rezultatov in kaže predvidoma na povečanje stroškov na bolnika, navaja pa, da so možni tudi prihranki. Ocena konkretnih finančnih učinkov zajema le število bolnikov, ki ga je podala Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja. Če bo zdravilo odobreno tudi drugim bolnišnicam, bo poraba večja za okrog 60 %. Na listo razvrščeni peroralni linezolid, ki je bil referenčno zdravilo v študiji, ima bistveno nižjo ceno. Zdravilo ima manj pomemben finančni učinek. Etični vidik se ne upošteva. V povzetku: Razlog za nerazvrstitev dalbavancina je primerljiva klinična učinkovitost v primerjavi z razvrščenim peroralnim linezolidom ob bistveno višji ceni. Tako dalbavancin z vidika plačnika nima dodane vrednosti. Predlagatelj je poslal ugovor, v katerem navaja: Komisija je glede terapevtskega pomena in relativne terapevtske vrednost dalbavancina zapisala, da ima dalbavancin v primerjavi z linezolidom primerljivo klinično učinkovitost, dodano vrednost pa le zaradi enostavnega odmerjanja. S to ugotovitvijo se predlagatelj ne strinja, saj imata zdravili različna varnostna profila kot tudi kontraindikacije. Linezolida v skladu z SmPC ne smejo prejemati bolniki, ki prejemajo zaviralce monoaminooksidaze A ali B (npr. fenelzin, izokarboksazid, selegilin, moklobemid). Prav tako ga brez sočasne možnosti natančnega spremljanja ne smejo prejemati bolniki s hipertenzijo, ki ni pod nadzorom, ter bolniki s feokromocitomom, karcinoidom, tirotoksikozo, bipolarno depresijo, shizoafektivnimi motnjami ali akutno zmedenostjo. Bolniki, ki jemljejo zaviralce ponovnega privzema serotonina, triciklične antidepresive, agoniste serotoninskih receptorjev 5-HT1 (triptani), neposredno in posredno delujoče simpatikomimetiki (vključno z adrenergičnimi bronhodilatatorji, psevdoefedrinom in fenilpropanolaminom), vazopresorje (npr. adrenalin, noradrenalin), dopaminergična zdravila (npr. dopamin, dobutamin), petidin ali buspiron prav tako niso primerni za zdravljenje z linezolidom. Precejšnje omejitve pri uporabi linezolida tako predstavljajo znaten delež bolnikov, ki bi bil primeren za zdravljenje z dalbavancinom. Različen varnostni profil dalbavancina ter linezolida je bil ugotovljen tudi v edini klinični raziskavi VER001-9, ki je direktno primerjala dalbavancin s samim linezolidom (IV ali per os). V njej je neželeni učinek v povezavi z zdravilom doživelo 25% bolnikov zdravljenih z dalbavancinom ter 32% bolnikov zdravljenih z linezolidom. 1 Prav tako so v nedavno opravljeni metaanalizi so med seboj primerjali učinkovitost in varnost 5 protimikrobnih zdravil za zdravljenje ABSSSI: daptomicina, dalbavancina, linezolida, tigeciklina ter vankomicina. Rezultati so pokazali, da je verjetnost kliničnega uspeha ali mikrobiološkega uspeha zdravljenja z dalbavancinom statistično primerljiva zdravljenjem z ostalimi primerjanimi zdravili, razlike pa so opazili v varnostnih profilih zdravil. Dalbavancin je bil povezan s statistično značilno nižjo verjetnostjo pojava neželenih dogodkov kot linezolid, s statistično značilno nižjo verjetnostjo pojava resnega neželenega dogodka kot vankomicin in daptomicin, ter s statistično značilnim nižjim tveganjem smrti zaradi vseh vzrokov kot vankomicin, linezolid in tigeciklin. 2 Predlagatelj je predlagal tudi novo, nižjo dogovorno ceno, ki po njegovem izračunu plačniku zagotavlja prihranek. SKLEP: Zdravilo Xydalba se le po izpolnitvi farmakoekonomskih meril iz 9. člena Pravilnika (dogovor o financiranju) razvrsti na seznam A* z naslednjo omejitvijo predpisovanja: 1 Jauregui LE, Babazadeh S, Seltzer E, Goldberg L, Krievins D, Frederick M, et al. Randomized, double-blind comparison of onceweekly dalbavancin versus twice-daily linezolid therapy for the treatment of complicated skin and skin structure infections. Clin Infect Dis Nov 15;41(10): Guest JF, Esteban J, Manganelli AG, Novelli A, Rizzardini G, Serra M. Comparative efficacy and safety of antibiotics used to treat acute bacterial skin and skin structure infections: Results of a network meta-analysis. PLOS ONE Nov 14;12(11):e /52

3 1. Le za zdravljenje akutnih bakterijskih infekcij kože in kožnih struktur, kadar so peroralna zdravila kontraindicirana ali neprimerna. 2. Zdravilo se financira v okviru specialistične zunajbolnišnične dejavnosti na naslednjih vrstah in podvrstah dejavnosti: Infektologija. Obrazložitev Predlagatelj je predlagal znižanje cene, ki pa je še vedno višja od peroralnih antibiotikov. Zato je dalbavancin omejen le za tiste bolnike, za katere uporaba peroralnih antibiotikov ni primerna, ker ni mogoče zagotoviti sodelovanja, ali je kontraindicirana. 8. Obravnava vlog za razvrstitev novih zdravil 8.1. damoktokog alfa pegol (Jivi) 1. ADMINISTRATIVNI PODATKI O VLOGI Tip dokumenta: Vloga Številka: /2019-DI/1 Datum: Predlagatelj: BAYER d.o.o., Bravničarjeva ulica 13, 1000 Ljubljana Vrsta vloge: razvrstitev novega zdravila Status vloge: Prva obravnava Status zdravila: originalno biološko Postopek vodi: Ksenija Oman 2. OSNOVNI PODATKI O ZDRAVILU Delovna šifra Lastniško ime Splošno ime Jivi 250 i.e. prašek in vehikel za razt. za inj. 1x Jivi 500 i.e. prašek in vehikel za razt. za inj. 1x Jivi 1000 i.e. prašek in vehikel za razt. za inj. 1x Jivi 2000 i.e. prašek in vehikel za razt. za inj. 1x Jivi 3000 i.e. prašek in vehikel za razt. za inj. 1x damoktokog alfa pegol damoktokog alfa pegol damoktokog alfa pegol damoktokog alfa pegol damoktokog alfa pegol ATC: B02BD02 antihemoragiki, koagulacijski faktor VIII DDD: koagulacijski faktor VIII 500 U (P) Režim izdaje: H/Rp Terapevtska indikacija: Zdravljenje in preprečevanje krvavitev pri predhodno zdravljenih bolnikih, starih 12 let in več, s hemofilijo A (prirojeno pomanjkanje faktorja VIII). Farmakološke lastnosti: Damoktokog alfa pegol je pegilirana oblika rekombinantnega faktorja VIII. Pegilacija na specifičnem mestu zmanjša očistek faktorja VIII, kar povzroči podaljšanje razpolovnega časa, a ohrani normalno delovanje molekule rekombinantnega faktorja VIII brez domene B. Damoktokog alfa pegol ne vsebuje von Willebrandovega faktorja. Molekula faktorja VIII nima domene B, kar sicer ni novost, saj so na trgu že faktorji VIII brez te domene. Farmakokinetični podatki (pridobljeni s kromogeno metodo) kažejo, da ima damoktokog alfa pegol manjši očistek (CL) in posledično 1,4-krat daljši končni razpolovni čas ter 1,4-krat večji AUC normaliziran na odmerek, v primerjavi z drugim primerljivim zdravilom s faktorjem VIII. Opaženo je bilo naraščanje sorazmerno z odmerki med 25 in 60 i.e./kg, kar kaže na linearnost pri odmerkih med 25 i.e./kg in 60 i.e./kg. Podaljšana razpolovna doba omogoča odmerjanje vsak peti ali celo vsak sedmi dan. Odmerjanje: Odmerjanje zdravila in trajanje nadomestnega zdravljenja sta odvisna od stopnje pomanjkanja faktorja VIII, mesta in obsega krvavitve in od kliničnega stanja bolnika. Število danih enot faktorja VIII je izraženo v mednarodnih enotah (i.e.), ki se nanašajo na trenutni standard SZO za zdravila s faktorjem VIII. Aktivnost faktorja VIII v plazmi je izražena v odstotkih (glede na aktivnost v normalni humani plazmi) ali v mednarodnih enotah (i.e.) (glede na mednarodni standard za faktor VIII v plazmi). Ena mednarodna enota (i.e.) aktivnosti faktorja VIII ustreza količini faktorja VIII v enem ml normalne humane plazme. Zdravljenje po potrebi: Izračun potrebnega odmerka faktorja VIII temelji na empirični ugotovitvi, da 1 mednarodna enota (i.e.) faktorja VIII na kilogram telesne mase poveča aktivnost faktorja VIII v plazmi za 1,5 2,5 % normalne aktivnosti. Potrebni odmerek zdravila se izračuna z uporabo naslednje formule: Potrebno število enot = telesna masa (kg) x želeni dvig faktorja VIII (% ali i.e./dl) x recipročna vrednost opaženega izboljšanja (npr. 0,5 za 2,0 % normalne aktivnosti). 3/52

4 Profilaksa: Odločitve glede primernega režima profilaktičnega zdravljenja mora temeljiti na klinični presoji značilnosti za posameznega bolnika in njegovega odziva na zdravljenje. Odmerek za profilakso je i.e./kg vsakih 5 dni. Glede na klinične značilnosti bolnika je lahko odmerek tudi 60 i.e./kg vsakih 7 dni ali i.e./kg dvakrat na teden. Za bolnike s preveliko telesno maso največji profilaktični odmerek ne sme preseči približno 6000 i.e na injiciranje. Pediatrična populacija: Zdravilo ni namenjeno za predhodno nezdravljene bolnike in bolnike, mlajše od 12 let. Način uporabe: Zdravilo je namenjeno za intravensko uporabo. Injicira se intravensko 2 do 5 minut, odvisno od skupne količine. Hitrost injiciranja naj bo prilagojena bolnikovemu počutju (največja dovoljena hitrost injiciranja: 2,5 ml/min). 3. POMEN ZA JAVNO ZDRAVJE IN PRIORITETE PROGRAMOV ZDRAVSTVENEGA VARSTVA V Sloveniji je okrog 216 bolnikov, od tega 191 s hemofilijo A, 25 pa s hemofilijo B. Tabela prikazuje izdatke za krvne faktorje VIII na recepte in seznam B, porabo in tržne deleže v letu Preko seznama B je bilo porabljenih 7,2 % vseh prikazanih količin. Nekaj je bilo izdaj tudi preko ZTM na osnovi pogodbe, ki je bila ukinjena z letom 2019, te v tabeli niso prikazane. Zdravilo Celotna vrednost (CV) Delež CV Advate ,71 22% Elocta ,95 12% Kogenate ,75 0% Kovaltry ,87 16% NovoEight ,63 30% Nuwiq ,80 10% Octanate ,62 2% ReFacto ,72 7% ReFacto AF ,98 1% Skupaj % Ocena: Ker je damoktokog alfa pegol zdravilo za zdravljenje hemofilije, ki je posebej opredeljena v zakonu, komisija njegov javnozdravstveni pomen ocenjuje kot velik. 4. KLINIČNI VIDIK Terapevtski pomen in relativna terapevtska vrednost V programu kliničnega preskušanja je bilo zdravilu izpostavljenih skupno 232 predhodno zdravljenih bolnikov s hudo obliko hemofilije A. Program je vključeval eno študijo faze I in dve študiji faze II/III. 159 preiskovancev je bilo starih 12 let. Faza II/III 3,4,5 : Farmakokinetiko, varnost in učinkovitost damoktokog alfa pegola v zdravljenju po potrebi, profilaktični uporabi s tremi režimi (dvakrat na teden i.e./kg, vsakih 5 dni i.e./kg in vsakih 7 dni 60 i.e./kg) in hemostazi med kirurškimi posegi so ocenili v multinacionalni, odprti, nenadzorovani, delno randomizirani študiji, ki je bila izvedena v skladu z dogovorjenim načrtom pediatričnih raziskav (PIP, paediatric investigation plan). V podaljšek študije so bili vključeni bolniki, ki so zaključili glavno študijo. Primarna spremenljivka učinkovitosti je bila letna stopnja krvavitve (ABR, annualized bleed rate). 134 moških, ki so bili predhodno zdravljeni, je v obdobju 36 tednov prejelo vsaj eno injekcijo zdravila (vključno s 13 preiskovanci, starimi od 12 do 17 let) profilaktično (n = 114) ali so bili zdravljeni po potrebi (n = 20). Skupno 121 preiskovancev je bilo zdravljenih v podaljšku študije, ki je v povprečju trajal 464 dni. Hemostaza je bila ocenjena pri 20 velikih kirurških posegih pri 17 bolnikih v kirurškem delu posega. 3 Safety and efficacy of BAY , a prolonged-half-life factor VIII: Reding MT et al: Journal of Thrombosis and Haemostasis, 15: 1 9: DOI: /jth BAY , a PEGylated recombinant factor VIII, exhibits a prolonged half-life and higher area under the curve in patients with severe haemophilia A: Comprehensive pharmacokinetic assessment from clinical studies. A Shah et al. Haemophilia 2018; DOI: /hae Matching-Adjusted Indirect Comparisons (MAICs) of Efficacy and Utilization of BAY vs Three Recombinant Factor VIII (rfviii) for Prophylaxis of Severe Hemophilia A. R Ayyagari et al.: ISPOR 23RD ANNUAL INTERNATIONAL MEETING, BALTIMORE, MD: MAY 19 23, /52

5 Faza III (pediatrična populacija): Farmakokinetiko, varnost in učinkovitost zdravila za profilaktično uporabo s tremi režimi (dvakrat na teden, vsakih 5 in vsakih 7 dni) in za zdravljenje vmesnih krvavitev so ocenili v multinacionalnem, nenadzorovanem, odprtem preskušanju pri 73 pediatričnih bolnikih (starih < 12 let), ki so bili izpostavljeni zdravilu 50 dni in najmanj 6 mesecev. Ta študija je bila izvedena v skladu z dogovorjenim načrtom pediatričnih raziskav. 61 preiskovancev (83,6 %) je zaključilo glavno študijo in 59 bolnikov je nadaljevalo v neobveznem podaljšku študije. Profilaktično zdravljenje pri preiskovancih 12 let: V obdobju glavne študije so bili preiskovanci dodeljeni za profilaktično uporabo dvakrat na teden (n = 24) ali so bili randomizirani za prejemanje zdravila vsakih 5 dni (n = 43) ali vsakih 7 dni (n = 43) ali po potrebi (n = 20). 99 od 110 bolnikov (90 %) je ostalo na dodeljenem režimu. Pri 11 bolnikih v kraku, ki je zdravilo prejemal vsakih 7 dni, so pogostnost dajanja zdravila povečali. Mediani odmerek za vse profilaktične režime uporabe je bil 46,9 i.e. /kg/injekcijo. Mediana (Q1; Q3) vrednost ABR med profilaktično uporabo je bila 2,09 (0,0; 6,1) za vse krvavitve in 0,0 (0,0; 4,2) za spontane krvavitve v primerjavi s 23,4 (18; 37) skupnih krvavitev v skupini, ki je zdravilo prejemala po potrebi. Pri 42 od 110 preiskovancev v kraku, ki je prejemal profilaktični odmerek (38,2 %), ni bilo krvavitve. V podaljšku študije je bilo 24 bolnikov zdravljenih dvakrat na teden, 37 bolnikov vsakih 5 dni, 29 bolnikov vsakih 7 dni in 17 bolnikov je spremenilo režim zdravljenja. Mediani profilaktični odmerek je bil 47,7 i.e. /kg. Celokupna mediana (Q1; Q3) vrednost ABR je bila 1,17 (0,0; 4,3) oz. 0,6 (0,0; 3,2) za spontane krvavitve v kombinirani skupini s profilakso in skupna vrednost ABR je bila 33,0 v skupini po potrebi. Zdravljenje krvavitev: Med 702 krvavitvami, ki so jih zdravili z zdravilom v glavni študiji, jih je bilo 636 (90,6 %) zdravljenih z 1 ali 2 injekcijama, od tega 81,1 % z 1 injekcijo. Mediani odmerek (razpon) na injekcijo je bila 31,7 i.e./kg (14; 62). V podaljšku študije je bilo 942 krvavitev zdravljenih z zdravilom in 92,3 % jih je bilo nadzorovanih z 1 ali 2 injekcijama, od tega 83 % z 1 injekcijo. Median odmerek (razpon) je bil 37,3 (18; 66) i.e./kg/injekcijo. Perioperativna obravnava: Izvedli so skupaj 20 velikih kirurških posegov in ocenili 17 bolnikov. Mediani skupni odmerek pri velikih kirurških posegih je bil 219 i.e. /kg (razpon: i.e./kg, vključno z obdobjem po operaciji do 3 tedne). Perioperativna hemostatična učinkovitost je bila v vseh velikih kirurških posegih ocenjena kot dobra ali odlična. Dodatno so pri 19 bolnikih izvedli 34 manjših kirurških posegov. V primerih, ki so na voljo, je bila hemostaza ocenjena kot dobra ali odlična. Pediatrična populacija < 12 let starosti: Skupaj 73 predhodno zdravljenih pediatričnih bolnikov (44 bolnikov, starih < 6 let in 29 bolnikov, starih od 6 do 12 let) je v študiji faze III profilaktično zdravljenje prejelo dvakrat na teden, vsakih 5 dni ali vsakih 7 dni. Za 53 bolnikov, ki so zaključili glavno študijo, je bila mediana (Q1:Q3) letna stopnja krvavitev 2,87 (1,1; 6,1), stopnja spontanih ABR pa je bila 0,0 (0,0; 2,6). Pri zdravljenju krvavitev je 84,4 % krvavitev izzvenelo po 1 injekciji, 91,9 % krvavitev je izzvenelo po 1 ali 2 injekcijah. 11 bolnikov v starostni skupini < 6 let je sodelovanje prekinilo zaradi imunskega odziva na PEG, povezanega z izgubo učinkovitosti in/ali preobčutljivostno reakcijo v prvih štirih ED. Varnostni vidik: Opažene so bile preobčutljivost ali alergijske reakcije, ki lahko napredujejo do hude anafilakse. Pride lahko do nastanka nevtralizirajočih protiteles (inhibitorjev). Najpogostejši neželeni učinki v kliničnih preskušanjih, o katerih so poročali pri predhodno zdravljenih bolnikih, so bili glavobol, kašelj in pireksija. Smernice: Smernice za zdravljenje hemofilije Svetovnega združenja za hemofilijo - World Hemophilia Federation in smernice Nacionalne fundacije za hemofilijo - National Hemophilia Foundation priporočajo rabo rekombinantih faktorjev VIII. Ocena: Damoktokog alfa pegol je pegilirana oblika rekombinantnega faktorja VIII. Podaljšana razpolovna doba omogoča odmerjanje vsak peti (pri okrog 25 % bolnikov) ali vsak sedmi dan. Študije so pokazale učinkovitost v profilaktičnem zdravljenju pri odraslih in otrocih. Komisija v skladu z 2. alineo prvega odstavka 7. člena Pravilnika opredeljuje damoktokog alfa pegol kot zdravilo z dokazanim vplivom na nadomestne izide zdravljenja. Zdravilo je vključeno v smernice, stopnja priporočila I. Zdravilo ima velik terapevtski pomen. V primerjavi z razvrščenimi paralelami ima daljši razpolovni čas. Lahko se shranjuje pri sobni temperaturi največ 6 mesecev, po rekonstituciji se mora takoj porabiti. Komisija v skladu z 8. členom Pravilnika ocenjuje, da ima oktokog alfa dodano terapevtsko vrednost predvsem zaradi ugodnejšega vpliva na kakovost življenja. 5/52

6 5. FARMAKOEKONOMSKI VIDIK Farmakoekonomska analiza in analiza finančnih učinkov Predlagatelj je pripravil analizo zmanjševanja vpliva na proračun plačnika (Cost-minimization Analyses). Model je kreiran za doživljenjski časovni horizont in z vidika švedskega plačnika. Model je sicer adaptiran za slovenske razmere, nekateri podatki v modelu iz realnega življenja bolnika, npr. povprečni in srednji odmerek za zdravljenje krvavitev pa so švedski. Analiza je narejena z vidika plačnika. Primerjalna zdravila oziroma pripravki faktorja VIII so: Elocta, Advate, NovoEight, Nuwiq, ReFacto, Kovaltry, Helixate in Kogenate. Zdravili Helixate in Kogenate sta v modelu izklopljeni, ker se v Sloveniji ne uporabljata oziroma Kogenate se bo prenehal uporabljati v letu Uporabljena je 3,5 % diskontna stopnja. Delež bolnikov, ki se zdravi s preventivnim zdravljenjem, je 80 %. V modelu so zajeti samo bolniki s težko obliko hemofilije, ki se redno zdravijo. Populacija bolnikov v modelu je starešja od ali enaka 12 let starosti, saj ima zdravilo Jivi tako omejitev predpisovanja: 12 let. Uvedba zdravila Jivi pomeni prihranek v enem letu za vsakega posameznega bolnika v višini EUR. Predlagatelj pričakuje, da bi prodaja v prvih treh letih z novim zdravilom dosegala cca 3,8 MioEUR Zdravilo Jivi se lahko odmerja vsakih 7 dni (60 i.e./kg), vsakih 5 dni (63-84 i.e./kg), dvakrat tedensko (60-80 i.e./kg) oziroma čez vse režime z odmerkom i.e./kg. Zdravilo Elocta se odmerja i.e./kg, zdravilo Advate i.e./kg in zdravilo Adynovate čez vse režime i.e./kg (Povzetki glavnih značilnosti zdravil). V Protect VIII raziskavi zdravila Jivi se je od 110 bolnikov 86 bolnikov zdravilo z režimom vsak 5. dan (n=43) in vsak 7. dan (n=43), s povprečno tedensko porabo 66,48 i.e./kg. Predlagateljev izračun kaže, da bi prihranek plačnika v letu dosega ciljne populacije znašal okrog evrov letno. Ocena: Zdravilo ima nižjo ceno zdravljenja od nekaterih paralel, in ne zmanjšuje stroške plačnika v takšni meri, kot je prikazal predlagatelj. 6. ETIČNI VIDIK Etični vidik se kot merilo pomembno upošteva zlasti pri oceni zdravil za zdravljenje hudih ali redkih bolezni. Hemofilija B izpolnjuje ta merila. Ocena: Etični vidik se upošteva. 7. PODATKI IN OCENE IZ REFERENČNIH VIROV Zdravilo je financirano v več evropskih državah. 8. SKLEP 1. Zdravilo Jivi se le po izpolnitvi farmakoekonomskih meril iz 9. člena Pravilnika (dogovor o financiranju) razvrsti na pozitivno listo (P100*) z naslednjo omejitvijo predpisovanja: 1. Za zdravljenje in preprečevanje krvavitev pri bolnikih s hemofilijo A. Bolnik mora biti vpisan in voden v Registru hemofilikov s sedežem v UKC Ljubljana. 2. Zdravilo lahko predpisujejo na recept le pooblaščeni zdravniki. 2. Zdravilo Jivi se razvrsti tudi na seznam B* z naslednjo omejitvijo predpisovanja: 1. Za zdravljenje in preprečevanje krvavitev pri bolnikih s hemofilijo A pod nadzorom KO za hematologijo in onkologijo Pediatrične klinike UKC Ljubljana, KO za hematologijo Interne klinike UKC Ljubljana in Centra za hemofilijo pri UKC Ljubljana. Bolnik mora biti vpisan in voden v elektronskem Registru hemofilikov s sedežem v UKC Ljubljana. 2. Zdravilo se financira v okviru bolnišnične in specialistične zunajbolnišnične dejavnosti. Obrazložitev Damoktokog alfa pegol je pegilirana oblika rekombinantnega faktorja VIII. Indiciran je za zdravljenje in preprečevanje krvavitev pri predhodno zdravljenih bolnikih, starih 12 let in več, s hemofilijo A. Pegilacija na specifičnem mestu zmanjša očistek faktorja VIII, kar povzroči podaljšanje razpolovnega časa, a ohrani normalno delovanje molekule rekombinantnega faktorja VIII brez domene B. Podaljšana razpolovna doba omogoča odmerjanje vsak peti (pri okrog 25 % bolnikov) ali celo vsak sedmi dan. Komisija njegov javnozdravstveni pomen ocenjuje kot velik. Študije so pokazale visoko učinkovitost v profilaktičnem zdravljenju pri odraslih in otrocih. Komisija v skladu z 2. alineo prvega odstavka 7. člena Pravilnika opredeljuje damoktokog alfa pegol kot zdravilo z dokazanim vplivom na nadomestne izide zdravljenja. Zdravilo je vključeno v smernice, stopnja priporočila I. Zdravilo ima velik terapevtski pomen. V primerjavi z razvrščenimi paralelami ima daljši razpolovni čas. Lahko se shranjuje pri sobni temperaturi največ 6 mesecev, po rekonstituciji se mora takoj porabiti. Komisija v skladu z 8. členom Pravilnika ocenjuje, da ima oktokog alfa dodano terapevtsko vrednost predvsem zaradi ugodnejšega 6/52

7 vpliva na kakovost življenja. Zdravilo ima nižjo ceno zdravljenja od nekaterih paralel, in ne zmanjšuje stroške plačnika v takšni meri, kot je prikazal predlagatelj. Etični vidik se upošteva tisagenlecleucel (Kymriah pall) 1. ADMINISTRATIVNI PODATKI O VLOGI Tip dokumenta: Vloga Številka: /2019-DI/1 Datum: Predlagatelj: Novartis Pharma Services Inc. Podružnica v Sloveniji, Verovškova ulica 57, 1000 Lj. Vrsta vloge: razvrstitev novega zdravila sirote Status vloge: prva obravnava Status zdravila: originalno Postopek vodi: Jure Mikolič 2. OSNOVNI PODATKI O ZDRAVILU Delovna šifra Lastniško ime Splošno ime Kymriah 1,2 x x 108 celic, disperzija za infundiranje, 1x tisagenlecleucel ATC: / DDD: / Režim izdaje: H Terapevtska indikacija: Zdravilo Kymriah je indicirano za zdravljenje: pediatričnih in mladih odraslih bolnikov, ki so stari do 25 let in imajo B-celično akutno limfoblastno levkemijo (ALL), ki je neodzivna, v relapsu po presaditvi ali v drugem ali kasnejšem relapsu. odraslih bolnikov z relapsom ali neodzivno obliko difuznega velikoceličnega limfoma B (DLBCL - diffuse large B-cell lymphoma) po dveh ali več linijah sistemskega zdravljenja. Farmakološke lastnosti: Tisagenlecleucel je avtologno imunocelično zdravilo proti raku. Zdravljenje z njim vključuje reprogramiranje bolnikovih lastnih celic T s transgenom, ki kodira himerni antigenski receptor (chimeric antigen receptor, CAR), ta pa lahko odkriva in uničuje celice, ki izražajo antigen CD19. Receptor CAR je sestavljen iz enoverižnega fragmenta murinega protitelesa, ki prepoznava antigen CD19 in je združen z intracelularnima signalnima domenama 4-1BB (CD137) in CD3 zeta. Komponenta CD3 zeta je bistvenega pomena, saj sproži aktivacijo celic T in njihovo protitumorsko delovanje, medtem ko domena 4-1BB spodbuja ekspanzijo in obstojnost tisagenlecleucela. Po vezavi na celice z izraženim antigenom CD19 receptor CRA prenese signal, ki spodbuja ekspanzijo celic T in obstojnost tisagenlecleucela. Odmerjanje: Zdravilo je treba aplicirati v kvalificiranem terapevtskem centru. Zdravljenje je treba uvesti po navodilu in pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem hematoloških malignih bolezni in je usposobljen za apliciranje zdravila in vodenje bolnikov, ki prejemajo tisagenlecleucel. Pred začetkom infundiranja morajo biti na razpolago najmanj štirje odmerki tocilizumaba za uporabo v primeru sindroma sproščanja citokinov in oprema za ukrepanje v nujnih primerih. Zdravilo je namenjeno samo za avtologno uporabo. Izdelava in sproščanje zdravila običajno traja 3 do 4 tedne. Odmerjanje pri pediatričnih in mladih odraslih bolnikih z B-celično akutno limfoblastno levkemijo: - za bolnike s telesno maso 50 kg ali manj: 0,2 do 5 x 10 6 CAR-pozitivnih viabilnih celic T/kg telesne mase - za bolnike s telesno maso več kot 50 kg: 0,1 do 2,5 x 10 8 CAR-pozitivnih viabilnih celic T (ne glede na telesno maso) Predhodna priprava na zdravljenje (limfodeplecija s kemoterapijo): Pred infundiranjem zdravila je pri bolniku priporočeno izvesti limfodeplecijo s kemoterapijo, razen če je bolnikovo število levkocitov v tednu pred infundiranjem celic/μl. Zdravilo je priporočeno infundirati 2 do 14 dni po zaključku izvajanja limfodeplecije s kemoterapijo. Če med zaključkom izvajanja limfodeplecije s kemoterapijo in infundiranjem mine več kot 4 tedne, število levkocitov pri bolniku pa presega celic/μl, je pri bolniku pred prejemom zdravila Kymriah treba ponovno izvesti limfodeplecijo s kemoterapijo. Odmerjanje pri pediatričnih in mladih odraslih bolnikih z B-celično akutno limfoblastno levkemijo - za bolnike s telesno maso 50 kg ali manj: 0,2 do 5 x 10 6 CAR-pozitivnih viabilnih celic T/kg telesne mase - za bolnike s telesno maso več kot 50 kg: 0,1 do 2,5 x 10 8 CAR-pozitivnih viabilnih celic T (ne glede na telesno maso) 7/52

8 Premedikacija: Za zmanjševanje možnosti za akutno infuzijsko reakcijo je priporočeno bolnike premedicirati s paracetamolom in difenhidraminom ali drugim H1 antihistaminikom v času približno 30 do 60 minut pred infundiranjem zdravila Kymriah. Kortikosteroidov se ne sme uporabljati v nobenem primeru, razen v nujnem primeru, ko je ogroženo življenje bolnika. Spremljanje bolnika po prejemu infuzije: Prvih 10 dni po infuziji je bolnike priporočljivo vsakodnevno spremljati glede znakov in simptomov morebitnega sindroma sproščanja citokinov, nevroloških dogodkov in drugih toksičnih učinkov. Zdravniki naj razmislijo o možnosti, da bolnika sprejmejo v bolnišnico za prvih 10 dni po infuziji oziroma pri prvih znakih ali simptomih sindroma sproščanja citokinov in/ali nevroloških dogodkov. Bolnikom je treba naročiti, naj najmanj 4 tedne po prejemu infuzije ostanejo v bližini kvalificiranega terapevtskega centra. Način uporabe: Zdravilo je treba aplicirati z intravensko infuzijo brez filtra za odstranjevanje levkocitov, s hitrostjo infundiranja približno 10 do 20 ml na minuto s težnostnim pretokom. Infundirati je treba celotno vsebino ene ali več infuzijskih vrečk. Za vzpostavljanje pretoka v infuzijskem sistemu pred začetkom infundiranja in za izpiranje po zaključenem infundiranju je treba uporabiti raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje. Ko bolniku steče celotna količina zdravila, je treba infuzijsko vrečko s povratnim pretokom izprati z 10 do 30 ml raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje, kar bolniku zagotavlja, da z infuzijo prejme kar največje možno število celic. 3. POMEN ZA JAVNO ZDRAVJE IN PRIORITETE PROGRAMOV ZDRAVSTVENEGA VARSTVA Akutna limfoblastna levkemija (ALL) se lahko pojavi v kateremkoli življenjskem obdobju, vendar je najbolj pogosta pri otrocih starih od 2 do 5 let. Z incidenco 1: predstavlja najpogostejši rak v otroški dobi. ALL je redka bolezen, v Sloveniji ima ocenjeno incidenco 3,4 na prebivalcev. Po zadnjih razpoložljivih podatkih iz registra raka je v letu 2015 v Sloveniji na novo zbolelo 15 oseb v populaciji, mlajši od 25 let. Po ocenah kliničnih strokovnjakov približno 15% pall bolnikov doživi relaps po prvi liniji zdravljenja in približno 7,5% po drugi liniji. V tabeli so podatki o porabi zdravil za ALL in izdatkih zanje. ATC Zdravilo Vrednost L01XC19 blinatumomab L01BB06 klofarabin SKUPAJ Ocena: Ker gre za zdravilo za bolezen, ki je posredno opredeljena v zakonu v okviru onkologije, komisija njegov javnozdravstveni pomen opredeljuje kot velik. 4. KLINIČNI VIDIK Terapevtski pomen in relativna terapevtska vrednost Običajno zdravljenje ALL traja povprečno od 2 do 2,5 let in je sestavljeno iz kemoterapije v treh fazah. Faza indukcije remisije bolezni vključuje intenzivno kratkotrajno (4 tedne) kombinirano kemoterapijo z visokimi odmerki glukokortikoidov (deksametazon ali prednizon), vinkristin in L-asparaginazo z ali brez antraciklinov (doksorubicin ali daunorubicin). V tej fazi bo več kot 95% obolelih otrok doseglo popolno remisijo. Nato se začne faza konsolidacije, katere cilj je odstranitev preostalih tumorskih celic po indukcijski fazi. Če se ALL po prvih dveh fazah zdravljenja ohrani v remisiji, se začne vzdrževalna faza. Zdravljenje v teh dveh fazah je običajno sestavljeno iz zdravil, ki so uporabljena že v indukcijski fazi s prilagoditvijo odmerka in intenzivnosti zdravljenja. V prvi liniji zdravljenja s kemoterapijo znaša celotna stopnja ozdravitve pri otrocih z ALL od 80% do 85%. Vendar pa se pri bolnikih, ki so odgovorili na zdravljenje v prvi liniji, približno pri 20% bolnikov bolezen ponovi. To je predvsem posledica neuspeha pri doseganju morfološke remisije po indukcijskem zdravljenju ali slabega molekularnega odziva po konsolidacijskem zdravljenju. Bolniki z visokim tveganjem v prvi popolni remisiji (CR1 First complete remission) in bolniki s ponovitvijo bolezni v drugi popolni remisiji (CR2 Second complete remission) so primerni za homologno presaditev krvotvornih matičnih celic (PKMC). Specifični zdravili, indicirani za zdravljenje r/r ALL, sta blinatumomab in klofarabin. Tisagenlecleucel je prvo zdravljenje s celicami T, ki imajo himerni antigenski receptor (CAR-T) in je prejelo evropsko odobritev za dve maligni obolenji celic B. Je tudi prvo celično zdravljenje CAR-T, ki ga je odobrila FDA. Varnost in učinkovitost tisagenlecleucela pri pediatričnih in mladih odraslih bolnikih z relapsom ali neodzivno obliko B-celične akutne limfoblastne levkemije so ovrednotili v eni ključni (B2202) in dveh podpornih (B2205J in B2101J) odprtih študijah s po eno študijsko skupino (pri skupaj 160 bolnikih starih do 25 let). Vsem bolnikom so pred vključitvijo v študijo ali ob vstopu v študijo odvzeli levkaferezni material in ga zamrznili s postopkom kriopreservacije. 8/52

9 Ključna študija (študija B ) je multicentrična študija faze II z eno študijsko skupino pri pediatričnih in mladih odraslih bolnikih z relapsom ali neodzivno obliko B-celične akutne limfoblastne levkemije. Vključitveni kriteriji: Bolniki z B-celično akutno limfoblastno levkemijo (ALL), ki je neodzivna, v relapsu po presaditvi ali v drugem ali kasnejšem relapsu: - relaps po dveh ali več linijah zdravljenja B-celične ALL, - relaps po presaditvi matičnih celic, - primarna neodzivna bolezen, - neodzivni na kemoterapijo, - neprimereni za alo PKMC zaradi komorbidne bolezni, drugih kontraindikacij, pomanjkanja primernega darovalca. Starost ob diagnozi najmanj 3 leta pri presejalnih testih in ne starejši od 21 let. Kostni mozeg ob diagnozi z 5% limfoblastov z morfološko oceno. Bolniki, ki so predhodno prejemali zdravljenje z anti-cd19 (vključno blinatumomab), so bili izključeni. Izmed 92 vključenih bolnikov jih je 75 prejelo infuzijo zdravila, za 7 bolnikov (8 %) zdravila ni bilo mogoče izdelati. Drugi razlogi za prekinitev sodelovanja v študiji pred prejemom zdravila so bili smrt (n=7,8 %) ali neželeni dogodki (n=3,3 %) v času čakanja na izdelavo zdravila v klinični študiji. Od 75 bolnikov, ki so prejeli infuzijo zdravila, so pri skupno 72 izvedli tudi limfodeplecijo s kemoterapijo po vključitvi v študijo in pred infuzijo enkratnega odmerka zdravila. Učinkovitost zdravila so ugotavljali glede na primarni cilj opazovanja, to je celokupno stopnjo remisije (ORR - overall remission rate) v 3 mesecih po prejemu infuzije po presoji neodvisne ocenjevalne komisije (IRC - independent review committee), glede na trajanje remisije (DOR - duration of remission) in delež bolnikov, ki so dosegli popolno remisijo (CR - complete remission) ali popolno remisijo z nepopolno normalizacijo števila krvnih celic (CRi - complete remission with incomplete blood count recovery), z minimalno rezidualno boleznijo (MRD - minimal residual disease,) <0,01 % pri meritvi s pretočno citometrijo (kar je MRD-negativen izvid). Celokupna stopnja remisije (ORR) je vključevala popolno remisijo (CR) in popolno remisijo z nepopolno normalizacijo števila krvnih celic (CRi). Rezultati: Raziskava je pokazala celokupno stopnjo remisije 81% med 75 bolniki, ki so jih spremljali najmanj 3 mesece po enkratni infuziji tisagenlecleucela. Dosežena je bila 80% možnost preživetja brez ponovitve bolezni po 6-mesecih. Trajnost kliničnega odziva je bila povezana s obstojnostjo tisagenlecleucela v periferni krvi in s trajno aplazijo celic B. Celokupna stopnja remisije (ORR) je bila približno enaka pri vseh podskupinah. Med bolniki, ki so po infuziji zdravila dosegli remisijo (CR ali CRi), so pri sedmih opravili presaditev v obdobju remisije. Študija B2202: Rezultati za oceno učinkovitosti pri pediatričnih in mladih odraslih bolnikih z relapsom ali neodzivno obliko B-celične akutne limfoblastne levkemije (ALL). Primarni cilj opazovanja n (%) 95% CI p-vrednost Celokupna stopnja remisije (ORR) 1,2 (3 mesece po infuziji zdravila); n=75 ORR (CR+CRi) 61 (81,3) (70,7, 89,4) <0,0001 CR 3 45 (60,0) Cri 4 16 (21,3) CR ali CRi z MRD-negativnim 61 (81,3) (70,7, 89,4) <0,0001 izvidom kostnega mozga 5,6 Ključni sekundarni cilj opazovanja Trajanje remisije (DOR) 7 ; n=75 % verjetnosti za potek brez dogodkov (event free probability) po 6 mesecih n (%) 95% CI p-vrednost 79,5 (65,1, 88,5) 6 CSRB2202, N CCTL019B2202: A Phase II, single arm, multicenter trial to determine the efficacy and safety of CTL019 in pediatric patients with relapsed and refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia. Determine Efficacy and Safety of CTL019 in Pediatric Patients With Relapsed and Refractory B-cell ALL (ELIANA), Novartis Global phase II pivotal trial (B2202: Apr 2017 cutoff); NEJM 2017 in press; Maziarz, et al. ASCO /52

10 % verjetnosti za potek brez dogodkov (event free probability) po 12 mesecih 58,5 (41,1, 72,5) celokupno preživetje (overall survival, OS) 8 ; n=75 % verjetnosti preživetja po 6 mesecih % verjetnosti preživetja po 12 mesecih 90,3 (80,7, 95,3) 76,4 (62,7, 85,5) mediana (meseci) 19,1 (15,2, NMO) 1 pogoj za opredelitev vzdrževanja stanja remisije je bil najmanj 28 dni brez kliničnih znakov relapsa 2 nominalna eksaktna vrednost p za enostransko primerjavo ničelne hipoteze (H0: celokupna stopnja remisije (ORR) 20 %) z alternativno hipotezo (Ha: ORR >20 %) 3 CR (popolna remisija) je bila opredeljena z deležem blastov v kostnem mozgu <5 %, z deležem blastov v krvnem obtoku <1 %, z odsotnostjo znakov za ekstramedularno bolezen in s popolno normalizacijo števila krvnih celic v periferni krvi (število trombocitov > /μl in absolutno število nevtrofilcev [AŠN] >1.000/μl) brez transfuzij krvi 4 CRi (popolna remisija z nepopolno normalizacijo števila krvnih celic, complete remission with incomplete blood count recovery) je bila opredeljena z deležem blastov v kostnem mozgu <5 %, z deležem blastov v krvnem obtoku <1%, z odsotnostjo znakov za ekstramedularno bolezen in brez popolne normalizacije števila krvnih celic v periferni krvi, s transfuzijami krvi ali brez njih 5 MRD-negativnost (negativen izvid za minimalno rezidualno bolezen, minimal residual disease) je bil opredeljena z vrednostjo MRD pri pretočni citometriji <0,01 %. 6 nominalna eksaktna vrednost p za enostransko primerjavo ničelne hipoteze (H0: stopnja remisije z MRD-negativnim izvidom 15 %) z alternativno hipotezo (Ha: stopnja remisije z MRD-negativnim izvidom >15 %) 7 trajanje remisije (duration of remission, DOR) je bilo opredeljeno s časom od začetka remisije (CR ali CRi) do relapsa ali smrti bolnika zaradi osnovne indikacije (do tiste od obeh možnosti, ki se zgodi prva) (N=61) 8 OS (celokupno preživetje) je bilo pri bolnikih, ki so prejeli infuzijo, opredeljeno kot čas od dneva infundiranja zdravila Kymriah do dneva smrti iz katerega koli vzroka, pri bolnikih, ki so bili vključeni v študijo, pa kot čas od dneva vključitve v študijo do dneva smrti iz katerega koli vzroka 9 NMO = ni mogoče oceniti Podporna študija B2201J 7 je bila odprta študija z eno študijsko skupino, faze I/IIa, za določitev varnosti, prenašanja in možnosti aplikacije tisagenlecleucela pri bolnikih s CD19+ hematološkimi malignomi. Večina ne- CNS3 (brez levkemije centralnega živčevja) ALL bolnikov, je bila diagnosticirana z B-celično ALL (98,2%), en bolnik (1,8%) je imel T-celično ALL. Študija je obsegala fazo presejanja, ki ji je sledila faza intervencije/ zdravljenja, ki je vključevala aferezo (če ni bilo podatkov o preteklih zdravljenjih), citoreduktivno kemoterapijo, infuzije tisagenlecleucela in spremljanje. V študijo je bilo vključenih 73 bolnikov. 62 (82,9%) bolnikov je prejelo infuzijo zdravila, 11 bolnikov pa je prekinilo sodelovanje v študiji pred prejemom zdravila. Razlogi za prekinitev so bili: napredovanje bolezni (n = 3), neželeni učinki (n = 3), umik soglasja (n = 1), smrt zaradi sepse (n = 1), odločitev raziskovalca (n = 1), kontaminacija med proizvodnjo (n = 1) in napaka v proizvodnji (n = 1). Rezultati: Celokupna stopnja remisije (ORR) je bila 94,6% (53/56 bolnikov). Mediana trajanja remisije (DOR) je bila 33,4 meseca in mediana preživetja brez dogodkov (EFS) je bila 28,8 meseca pri bolnikih, ki so imeli najboljši dosežen skupen odziv (BOR) CR (popolno remisijo) ali CRi (popolno remisijo z nepopolno normalizacijo števila krvnih celic - complete remission with incomplete blood count recovery). Mediana OS je bila 37,9 meseca z 62,5% verjetnostjo preživetja po 2 letih in 57,7 % po 3 letih. B2205J 8 je podporna multicentrična študija faze II, z eno študijsko skupino pri pediatričnih in mladih odraslih bolnikih z relapsom ali neodzivno obliko B-celične ALL. Vključitveni kriteriji, odmerjanje in merila za oceno bolezni so bila podobna kot v študiji B2202. V študijo je bilo vključenih 59 bolnikov. 7 CSRB2101J, N CTL019B2101J: A Phase I/IIA Study of Redirected Autologous T Cells Engineered to Contain Anti-CD19 Attached to TCR zeta and 4-1BB Signaling Domains in Patients with Chemotherapy Resistant or Refractory CD19+ Leukemia and Lymphoma, Jan 2017 cutoff. 8 CSRB2205J, N CTL019B2205J: A Phase II, single arm, multicenter trial to determine the efficacy and safety of CTL019 in pediatric patients with relapsed and refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia, First Interpretable Results (FIR), 1st Update after Interim Analysis, (clinical data cutoff 6-Oct-2017). 10/52

11 Rezultati: Primarni cilj opazovanja je bil dosežen z ORR 69,0% (98,95% IZ: 43,6%, 88,1%) pri vseh zdravljenih bolnikih. Preživetje brez relapsa je bilo 61% po 12 mesecih; mediana trajanja remisije ni bila dosežena. Mediana OS je znašala 23,8 meseca s 45,7% verjetnostjo preživetja po 2 letih. Varnostni vidik: Zelo pogosti NU so okužbe (hude okužbe pri 44 % bolnikov), febrilna nevtropenija (stopnje 3 ali 4 pri 36 %) in druge hude citopenije, hipogamaglobulinemija (pri 47 % bolnikov z ALL in pri 14 % bolnikov z limfomom), zmanjšan apetit, elektrolitske motnje, psihiatrične in nevrološke motnje (do klinične slike encefalopatije in/ali delirija je prišlo pri 40 % bolnikov, pojavljajo se znaki kapi, epileptični napadi) ter hude motnje drugih organskih sistemov. O sindromu sproščanja citokinov so poročali pri 77 % bolnikov (47 % stopnje 3 oziroma 4). V dveh primerih je prišlo do smrti v obdobju 30 dni po prejemu infuzije: en bolnik je umrl s sindromom sproščanja citokinov in progresivno levkemijo, pri drugem pa je sindrom sproščanja citokinov izzveneval, v času smrti zaradi intrakranialne krvavitve pa je imel abdominalni utesnitveni sindrom, koagulopatijo in odpoved ledvic. Med 20% in 40% bolnikov potrebuje zdravljenje v intenzivni enoti, večina potrebuje podporo z vazopesorji, 10% do 20% bolnikov potrebuje intubacijo in/ali dializo. Dolgotrajna persistenca CAR T celic lahko vodi v B-celično aplazijo, ki potrebuje nadomeščanje imunoglobulinov. Sindrom sproščanja citokinov se zdravi s tocilizumabom. Smernice: Tisagenlecleucel je vključen v ameriške NCI 9 in NCCN 10 smernice. Ocena: Tisagenlecleucel je prvo zdravljenje s celicami T, ki imajo himerni antigenski receptor (CAR-T) in je prejelo evropsko odobritev za dve maligni obolenji celic B. Ta vloga se nanaša na zdravljenje otrok z B-celično ALL, pri katerih so bile izčrpane možnosti zdravljenja. V študiji faze I/IIa, ki je vključevala 73 bolnikov, od katerih jih je zdravljenje prejelo 62, je bila dosežena mediana celokupnega preživetja 37,9 meseca z 62,5% verjetnostjo preživetja po 2 letih in 57,7 % po 3 letih. V študiji faze II je izmed 92 vključenih prejelo zdravilo 75, za 7 (8 %) zdravila ni bilo mogoče izdelati. Po 6 mesecih je bila dosežena 80% možnost preživetja brez ponovitve bolezni. Po 12 mesecih je bila možnost celokupnega preživetja 76,4 %. Neželeni učinki so pogosti in hudi, najpomembnejši je sindrom sproščanja citokinov, zaradi katerega do 40 % bolnikov potrebuje zdravljenje v intenzivni enoti, do 20% bolnikov pa intubacijo in/ali dializo. Dolgotrajna persistenca CAR-T celic lahko vodi v B- celično aplazijo, ki potrebuje nadomeščanje imunoglobulinov. Zdravilo je vključeno v ameriške smernice. Komisija v skladu z 2. alineo prvega odstavka 7. člena Pravilnika opredeljuje tisagenlecleucel kot zdravilo z vplivom na nadomestne izide zdravljenja. Zdravilo ima srednje velik terapevtski pomen. Komisija v skladu z 8. členom Pravilnika ocenjuje, da ima tisagenlecleucel v primerjavi z dosedanjimi možnostmi zdravljenja boljšo učinkovitost, a neugoden varnostni profil (tabela). Treatment options Clofarabine Clofarabine + Tisagenlecleucel a Blinatumomabb monotherapy etoposide + cyclo c (B2202) d Patients, N Meta-analysis 68 ORR (CR+Cri) 20% 39% 56% 81.3% 12 months OS ~20% ~40% 27% 76.4% Early mortality 25% 7% NA 4% (within 30 days) OS estimated from KM plot CR: Complete remission; CRi: CR with incomplete marrow recovery; ORR: Overall remission rate; OS: Overall survival; a (Jeha et al., 2006); b (von Stackelberg et al., 2016); c (Martin et al., 2017); d (CSRB2202, 2017) 3. FARMAKOEKONOMSKI VIDIK Farmakoekonomska analiza Predlagatelj je pripravil farmakoekonomsko analizo tisagenlecleucela v primerjavi s kemoterapijo (CT) in blimatumumabom (B). Uporabljen je bil globalni model podjetja Novartis. Stroški v modelu so bili razdeljeni v naslednje skupine: stroški zdravljenj, uporabe medicinskih virov (hospitalizacija, aplikacija zdravil), spremljanja bolezni (laboratorijske analize, diagnostične metode, storitve pregledov...) in stroški zdravljenja neželenih učinkov (NU) za vsako zdravilo. Uporabljena je bila letna diskontna stopnja v višini 3% od drugega leta dalje, model je doživljenjski. Rezultat osnovnega scenarija je ICER z vrednostjo približno EUR/QALY v primerjavi s CT oz EUR/QALY v primerjavi z B. Občutljivostna analiza kaže, da je najpomembnejši parameter, ki vpliva na ICER, stroški zdravljenja, nato diskontna stopnja, delež bolnikov na blimatumumabu in cena tisagenlecleucela. Analiza finančnih učinkov /52

12 Predlagatelj je pripravil analizo finančnih učinkov., Razvrstitev tisagenlecleucela na listo ZZZS za zdravljenje r/r pall bolnikov bi ZZZS stalo okrog 2,4 milijona EUR v obdobju Ocena: Farmakoekonomska analiza predlagatelja kaže, da ima tisagenlecleucel sprejemljivo stroškovno učinkovitost, a povečuje stroške zdravljenja. Finančni učinek je za plačnika zelo pomemben. 6. ETIČNI VIDIK Etični vidik se kot merilo pomembno upošteva zlasti pri oceni zdravil za zdravljenje redkih bolezni. ALL izpolnjuje to merilo. Ocena: Etični vidik se upošteva. 7. PODATKI IN OCENE IZ REFERENČNIH VIROV Zdravilo je financirano iz javnih sredstev v več evropskih državah. 8. SKLEP Zdravilo Kymriah se le po izpolnitvi farmakoekonomskih meril iz 9. člena Pravilnika (dogovor o financiranju) razvrsti na seznam B* z naslednjo omejitvijo predpisovanja: 1. Le za zdravljenje pediatričnih in mladih odraslih bolnikov, ki so stari do 25 let in imajo B-celično akutno limfoblastno levkemijo (ALL), ki je neodzivna, v relapsu po presaditvi ali v drugem ali kasnejšem relapsu. 2. Zdravilo se financira KO za hematologijo UKC Ljubljana in KO za otroško hematologijo in onkologijo Pediatrične klinike UKC Ljubljana. Obrazložitev Tisagenlecleucel je avtologno imunocelično zdravilo proti raku. Zdravljenje z njim vključuje reprogramiranje bolnikovih lastnih celic T s transgenom, ki kodira himerni antigenski receptor (chimeric antigen receptor, CAR), ta pa lahko odkriva in uničuje celice, ki izražajo antigen CD19. Je prvo zdravljenje s celicami T, ki imajo himerni antigenski receptor (CAR-T) in je prejelo evropsko odobritev za dve maligni obolenji celic B. Ta vloga se nanaša na zdravljenje otrok z B-celično ALL, pri katerih so bile izčrpane možnosti zdravljenja. Zdravilo je treba aplicirati v kvalificiranem terapevtskem centru. Pred infundiranjem zdravila je priporočeno izvesti limfodeplecijo s kemoterapijo, razen če je bolnikovo število levkocitov v tednu pred infundiranjem celic/μl. Komisija njegov javnozdravstveni pomen opredeljuje kot velik. V študiji faze I/IIa, ki je vključevala 73 bolnikov, od katerih jih je zdravljenje prejelo 62, je bila dosežena mediana celokupnega preživetja 37,9 meseca z 62,5% verjetnostjo preživetja po 2 letih in 57,7 % po 3 letih. V študiji faze II je izmed 92 vključenih prejelo zdravilo 75, za 7 (8 %) zdravila ni bilo mogoče izdelati. Po 6 mesecih je bila dosežena 80% možnost preživetja brez ponovitve bolezni. Po 12 mesecih je bila možnost celokupnega preživetja 76,4 %. Neželeni učinki so pogosti in hudi, najpomembnejši je sindrom sproščanja citokinov, zaradi katerega do 40 % bolnikov potrebuje zdravljenje v intenzivni enoti, do 20% bolnikov pa intubacijo in/ali dializo. Dolgotrajna persistenca CAR T celic lahko vodi v B- celično aplazijo, ki potrebuje nadomeščanje imunoglobulinov. Zdravilo je vključeno v ameriške smernice. Komisija v skladu z 2. alineo prvega odstavka 7. člena Pravilnika opredeljuje tisagenlecleucel kot zdravilo z vplivom na nadomestne izide zdravljenja. Zdravilo ima srednje velik terapevtski pomen. Komisija v skladu z 8. členom Pravilnika ocenjuje, da ima tisagenlecleucel v primerjavi z dosedanjimi možnostmi zdravljenja boljšo učinkovitost, a neugoden varnostni profil. Farmakoekonomska analiza predlagatelja kaže, da ima tisagenlecleucel sprejemljivo stroškovno učinkovitost, a povečuje stroške zdravljenja. Finančni učinek je za plačnika zelo pomemben. Etični vidik se upošteva tisagenlecleucel (Kymriah DLBCL) 1. ADMINISTRATIVNI PODATKI O VLOGI Tip dokumenta: Vloga Številka: /2019-DI/1 Datum: Predlagatelj: Novartis Pharma Services Inc. Podružnica v Sloveniji, Verovškova ulica 57, 1000 Lj. Vrsta vloge: razvrstitev novega zdravila sirote Status vloge: prva obravnava Status zdravila: originalno Postopek vodi: Jure Mikolič 2. OSNOVNI PODATKI O ZDRAVILU Delovna šifra Lastniško ime Splošno ime 12/52