Katedra za farmacevtsko kemijo Paracetamol Vaje iz Farmacevtske kemije 3 1
Sinteza paracetamola Vaje iz Farmacevtske kemije 3 2
Razmislek Predlagajte orositveni reagent za potek reakcije. Narišite strukture možnih stranskih produktov. Zakaj uporabimo vodo kot topilo; gre namreč za kompetitivni nukleofil... Zakaj reakcijo izvajamo pri 0 C? Zakaj acetanhidrid dokapavamo počasi? Kaj se zgodi s prebitnim acetanhidridom? 3
Stabilnost amidov so stabilne spojine zaradi resonančne stabilizacije hidroliza poteče šele pri daljšem segrevanju pri povišani i temperaturi t v kislih ali alkalnih l vodnih raztopinah primerjava stabilnosti amidov in estrov: -amidi so večinoma šibko kisli, z močnejšimi bazami tvorijo soli, stabilnejši pri pogojih hidrolize - + Vaje iz Farmacevtske kemije 3 4
KISLINSKI ANHIDRIDI: Lastnosti anhidridov nastanejo z odcepitvijo molekule vode iz 2 molekul karboksilnih kislin zato takšno ime! brezbarvne tekočine z ostrim vonjem (vrelišča praviloma pa avišja kot pri analognih aog kislinah) ločimo: a) SIMETRIČNE ANHIDRIDE, b) ASIMETRIČNE = MEŠANE ANHIDRIDE, c) CIKLIČNE ANHIDRIDE Vaje iz Farmacevtske kemije 3 5
KISLINSKI ANHIDRIDI: Reaktivnost anhidridov anhidridi reagirajo z vodo do ustreznih kislin (manj burno kot kislinski kloridi) anhidridi višje molekulske mase so stabilnejši reakcije kislinskih anhidridov z vodo, alkoholi in amini Vaje iz Farmacevtske kemije 3 6
KISLINSKI ANHIDRIDI: Sintezne metode za pripravo anhidridov kislinski klorid + sol karboksilne kisline (asimetrični anhidridi) adicija ocetne kisline na keten (acetanhidrid) oksidacija acetaldehida s kobaltovim acetatom kot katalizatorjem (acetanhidrid) iz per(oksi)ocetne kisline in acetaldehida (acetanhidrid) dehidracija direktna, indirektna (simetrični anhidridi) Vaje iz Farmacevtske kemije 3 7
AMINI: Bazičnost alifatskih in aromatskih aminov bazičnost aminov določa vrsta in število substituentov. bazičnost amoniaka in alkilaminov: NH 3 prim. alkilamini terc. alkilamini sek. alkilamini primerjava med aromatskimi in alifatskimi amini... Vaje iz Farmacevtske kemije 3 8
AROMATSKI AMINI: Sintezne metode priprave anilina Vaje iz Farmacevtske kemije 3 9
Pomembne sintezne pretvorbe aminov: Diazotiranje in nadaljnje pretvorbe NH 2 NaNO 2 /HCl,0 C N N Cl N N Cl OH N N Cl CN H 2 O, 50 C + N 2 + HCl CN - + N 2 + HCl CuCl/HCl, 50 C Cl + N 2 O - - O N N I I - + N 2 H 3 PO 2 Alifatske diazonijeve soli so v primerjavi z aromatskimi manj stabilne, zato le aromatske diazonijeve soli uporabljamo v zgoraj navedene sintezne namene. Vaje iz Farmacevtske kemije 3 10
FENOLI: OH- skupina vezana na C-atom benzenskega obroča: hidroksibenzen ib ali fenol se razlikujejo od alkoholov praviloma tekočine z visokim vreliščem ali trdne snovi z značilnim vonjem fenol - dezinfekcijsko sredstvo (karbolna kislina) Vaje iz Farmacevtske kemije 3 11
FI/KE lastnosti fenolov: Vodotopnost Kislost Poznamo topne fenole in take, ki praktično niso topni Tisti z elektronprivlačnimi skupinami so zmerno kisli (-NO 2 ), z elektrondonorskimi pa bistveno manj kisli (-NH 2 ) pka(fenol)=10.00, pka(p-krezol)=10.26, pka(p-nitrofenol)=7.15, pka(pikrinska kislina)=0.25 Dipolni moment Največjega imajo o-substituirani Vodikove vezi Oksidacija So močne pri o-substituiranih (intramolekularne) Če je v vzorcu oksidiran produkt, potem ostane na startu. Če oksidacija teče med razvijanjem, potuje oksidiran produkt za fenolno liso kot sivkastočrn rep. Vaje iz Farmacevtske kemije 3 12
Fenoli nekatera trivialna imena OH OH OH OH OH FENOL KATEHOL RESORCINOL OH OH OH CH 3 OH CH 3 HIDROKINON m-krezol p-krezol Vaje iz Farmacevtske kemije 3 13
Sinteza fenolov: 1. Nukleofilna aromatska substitucija: 2. Preko NO 2 NH 2 N 2+ OH sintezne poti: kot primer je navedena sinteza o-krezola o iz toluena CH 3 CH 3 HNO 3 NO 2 Fe/HCl H 2 SO 4 :B CH 3 + ločitev izomerov CH 3 NH2 NaNO 2 / HCl 0 o C 2 CH 3 + N2 DIAZONIJEVA SOL Cl - H 2 O T CH 3 OH NO 2 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 14
KOLBE SCHMITT-ova sinteza salicilne kisline Mehanizem: Sinteza poteka preko karboksiliranja mezomernega fenolatnega aniona (nukleofilna adicija fenolata na ogljikov dioksid). Vaje iz Farmacevtske kemije 3 15
Alternativna sinteza paracetamola a) NH 2 NHAc NHAc NHAc NHAc HNO 3, 1. Sn / HCl ali SnCl 2 / HCl 1. NaNO 2 /HCl Ac 2 O, 0 C H 2 SO 4 2. baza 2. H 2 O, NO 2 NH 2 OH b) OH N 2 + Cl - + HO N=N H 2,kat. HO NH 2 + H 2 N 2 2 Ac 2 O, 0 C OH NHAc Vaje iz Farmacevtske kemije 3 16
Ostala potrebna znanja Ponovitev teoretičnih osnov kristalizacije skripta Uvod v laboratorijsko organsko kemijo (Požgan, Štefane). Metode N- in O-aciliranja! Vaje iz Farmacevtske kemije 3 17
Praktična izvedba prekristalizacije IZVEDBA PREKRISTALIZACIJE A. Priprava nasičene raztopine spojine pri T vrelišča B. Filtracija vroče raztopine vzorca C. Ohlajanje, izpadanje kristalov D. Filtracija kristalov od matičnice A B C D 18
02/11/2012 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 19
Sintezna naloga (BENORILAT) Iz p-aminofenola in acetilsalicilne kisline pripravite 4-(2-acetoksibenzoiloksi)acetanilid. Vaje iz Farmacevtske kemije 3 20
Računska naloga (KRISTALIZACIJA) Imamo 20 g produkta, ki ga kristaliziramo iz etanola. Topnost v hladnem etanolu znaša 0.0101 g/ml, v vročem pa 0.6 g/ml. Koliko spojine izgubimo zaradi prekristalizacije? Produkt vsebuje 5% nečistot, ki so popolnoma topne v etanolu. Kakšen je celokupen izkoristek, če delamo s spojino še dve sintezni stopnji in je izkoristek prve 80%, druge pa 70%? Vaje iz Farmacevtske kemije 3 21
Naloga Sintetizirajte 5-amino-2-etoksibenzojsko kislino iz benzena. Vaje iz Farmacevtske kemije 3 22
Naloga za točko