DISTRIBUCIJA ZDRAVILNIH UČINKOVIN V ORGANIZMU Univerza v Ljubljani Fakulteta za farmacijo doc. dr. Mojca Kerec Kos Fakulteta za farmacijo, Univerza v Ljubljani
(L)ADME SISTEM MESTO DELOVANJA OSTALA TKIVA vezana ZU prosta ZU prosta ZU vezana ZU ABSORPCIJA SISTEMSKI KRVNI OBTOK prosta ZU ELIMINACIJA vezana ZU metaboliti METABOLIZEM Goodman & Gilman`s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10. izdaja, 2001.
DISTRIBUCIJA UČINKOVIN Hitrost in obseg distribucije odvisna od: dostave ZU s krvjo prehoda ZU iz krvi v tkiva afinitete učinkovina tkivo Distribucija učinkovin: homogena nehomogena
PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin
PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: različna prepustnost kontinuirane kapilare fenestrirane kapilare
PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: prepustnost odvisna od organa določena patofiziol. stanja vplivajo na prepustnost
PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Pasivna difuzija v smeri koncentracijskega gradienta spontan, od temperature odvisen proces Fickov zakon: dq dt = D K h A ( c p ct ) D difuzijski koeficient K porazdelitveni koeficient A površina membrane h debelina membrane c p konc. ZU v plazmi c t konc. ZU v tkivu
PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Hidrostatski tlak omogoča prehod tekočine iz kapilar v tkivo nasprotuje mu koloidni osmotski tlak
PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Hidrostatski tlak: večji na arterijski kot na venski strani kapilar omogoča npr. glomerulno filtracijo
DISTRIBUCIJA UČINKOVIN Perfuzijsko omejena: pretok krvi je omejujoč faktor dobra difuzija ZU preko membrane (lipofilne ZU) Difuzijsko omejena: pretok krvi ni omejujoč faktor slaba difuzija ZU preko membrane (hidrofilne ZU) pomembno vlogo imajo lastnosti učinkovine (molekulska masa, naboj, lipofilnost)
PERFUZIJSKO OMEJENA DISTRIBUCIJA Pretoki krvi skozi posamezne organe:
PERFUZIJSKO OMEJENA DISTRIBUCIJA hitrejša distribucija ZU v dobro prekrvavljene organe
PERFUZIJSKO OMEJENA DISTRIBUCIJA čas vzpostavitve distribucijskega ravnotežja odvisen tudi od: velikosti posameznega tkiva afinitete ZU za tkivo t d 1/2 = ln 2 V Q R R... distribucijsko razmerje v ravnotežju Q... pretok krvi skozi organ V... volumen organa
DISTRIBUCIJA UČINKOVIN V TKIVA Hitrost in obseg distribucije v tkiva odvisna od: lastnosti ZU: afiniteta za določeno tkivo sposobnost difuzije regionalnega pretoka krvi tkivnega volumna možna vezava na celične in izvencelične komponente (proteine oz. druge makromolekule) večinoma reverzibilen proces konc. v tkivu lahko kot v plazmi (zaradi intenzivne vezave oz. aktivnega transporta)
DISTRIBUCIJA UČINKOVIN V TKIVA
DISTRIBUCIJA UČINKOVIN V TKIVA Maščevje: zaloge lipofilnih učinkovin stabilne zaloge ( krvni pretok) Kosti bifosfonati tetraciklini težke kovine Krvno - možganska bariera kontinuirane kapilare glia celice
DISTRIBUCIJA UČINKOVIN V TKIVA Placenta
DISTRIBUCIJA UČINKOVIN V TKIVA Vpliv učinkovine na plod odvisen od : obdobja nosečnosti odmerka zdravila trajanje terapije Možne so morfološke ali funkcionalne okvare plodovih organov, celo smrt ploda.
DISTRIBUCIJA UČINKOVIN V TKIVA Materino mleko
VOLUMEN DISTRIBUCIJE navidezni volumen distribucije merilo za obseg distribucije V = d D c t p D t celokupna količina ZU v telesu Cp celokupna konc. ZU v plazmi
TELESNE TEKOČINE Kri (5L) krvne celice 2L 3L plazma Ekstracelularna tekočina (15L) 3L intracelularna tekočina 27L plazma 3L 12L intersticijska tekočina
TELESNE TEKOČINE Pravilo tretjin Človek (70 kg) 2/3 vode (46.7 L) 1/3 suha snov (23.3 kg) 2/3 intracelularno (31.1 L) 1/3 ekstracelularno (15.6 L) 2/3 intersticiji (10.4 L) 1/3 kri (5.2 L)
TELESNE TEKOČINE 3L
VOLUMEN DISTRIBUCIJE V = d D c t p D t celokupna količina ZU v telesu Cp celokupna konc. ZU v plazmi V d (L) D t (mg) C p (mg/l) 3 100 33,3 15 100 6,7 42 100 2,4
VOLUMEN DISTRIBUCIJE V = d D c t p D t celokupna količina ZU v telesu (mg) Cp celokupna konc. ZU v plazmi (mg/l) UČINKOVINA D t (mg) C p (mg/l) V d (L) A 100 10 B 100 2,5 C 100 1 D 100 0,2
VOLUMEN DISTRIBUCIJE V = d D c t p D t celokupna količina ZU v telesu (mg) Cp celokupna konc. ZU v plazmi (mg/l) UČINKOVINA D t (mg) C p (mg/l) V d (L) A 100 10 10 B 100 2,5 40 C 100 1 100 D 100 0,2 500
VOLUMEN DISTRIBUCIJE 100 mg ZU ZU v celicah: 50 mg ZU v vodi: 50 mg 100 ml vode 0.5 mg/ml Volumen vodnega prostora: 50 mg = 100 ml 0.5 mg/ml Celice 5mL (vezava ZU) 10 mg/ml Navidezni volumen distribucije: 100 mg = 200 ml 0.5 mg/ml
VOLUMEN DISTRIBUCIJE
VOLUMEN DISTRIBUCIJE V d celokupna konc. ZU v plazmi velika vezava ZU na plazemske proteine majhna distribucija ZU v tkiva MESTO DELOVANJA OSTALA TKIVA vezana ZU prosta ZU prosta ZU vezana ZU ABSORPCIJA SISTEMSKI KRVNI OBTOK prosta ZU ELIMINACIJA vezana ZU metaboliti METABOLIZEM
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE Normalna konc. plazemskih proteinov: 65-80 g/l albumini α 1 -kisli glikoproteini lipoproteini imunoglobulini (IgG) fibrinogen (eritrociti)
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE Albumini: 35-50 g/l tudi v intersticijski tekočini vzdrževanje osmotskega tlaka plazme transport endogenih in eksogenih snovi vezava predvsem kislih učinkovin (salicilati, penicilini, ) α 1 -Kisli glikoproteini: 0.4-1 g/l vezava predvsem bazičnih učinkovin (propranolol, imipramin, lidokain)
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE Imunoglobulini: transport endogenih snovi (kortikosteroidi) Lipoproteini: spremenljive plazemske konc. VLDL, LDL, HDL transport plazemskih lipidov vezava predvsem bazičnih ZU, ko se albumini zasitijo Eritrociti: vezava endogenih in eksogenih snovi hematokrit vpliva na vezavo
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE P + D P-D Parametri vezave: Število vezavnih mest (n) Število razredov vezave Odstotek vezave (β) Afinitetna konstanta (K a ) Stopnja vezave (ν)
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE odstotek vezave: β = [ P D] [ P D] + [ D] afinitetna konstanta: K a = [ P D] [ P] [ D] stopnja vezave: ν = [ P D] [ ] P tot
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] D P D K P D K n D P a tot a = [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] ( [ ]) [ ] D D P P n D P D P D P K tot a = = [ ] [ ] [ ] [ ] D K D K n P D P a a tot + = = 1 ν stopnja vezave: [ ] [ ] ( ) [ ] [ ] tot a a P D K n D K D P = + 1
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE P + D P-D Metode: Ravnotežna dializa Ultrafiltracija Ultracentrifugiranje Gelska filtracija
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE ravnotežna dializa plazma + ZU pufer plazma + ZU pufer
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE - ultrafiltracija nadtlak, centrifugalna sila plazma + ZU
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE - ultracentrifugiranje plazma + ZU CENTRIFUGALNA SILA
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE gelska filtracija plazma + ZU najprej vezana ZU, nato prosta ZU
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE [ P D] odstotek vezave: β = [ P D] + [ D] afinitetna konstanta: K a = [ P D] [ P] [ D] stopnja vezave: ν = [ P D] [ P ] tot = n K 1+ K a a [ D] [ D]
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE Scatchardov diagram: ν/[d] ν n K a [ D] = n K a Ka ν -K a n ν
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE Na interakcijo ZU-protein vplivajo: 1. Učinkovina: (fizikalno kemijske lastnosti, koncentracija) 2. Protein: (fizikalno kemijske lastnosti, koncentracija) 3. Afiniteta med učinkovino in proteinom 4. Interakcije med učinkovinami (kompeticija, alosterični efekt) 5. Patofiziološko stanje bolnika
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE ν = n
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE delež vezane učinkovine je odvisen od konc. ZU in plazemskih proteinov za večino ZU je v območju terapevtskih konc. vezava na plazemske proteine linearna
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE Na koncentracijo plazemskih proteinov vplivajo: vnos proteinov (malabsorpcija) sinteza proteinov (jetrna obolenja) razgradnja proteinov (hipertiroidizem) distribucija proteinov (hujše opekline) eliminacija proteinov (ledvična obolenja) dehidracija
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE ALBUMINI α 1 KISLI GLIKOPROTEIN LIPOPROTEINI KONC. Starost Opekline Ciroza jeter GI bolezni Nosečnost Operacije Ledvične okvare Bakterijska pljučnica Nefrotski sindrom Peroralni kontraceptivi Hipertiroidizem Poškodbe KONC. Benigni tumorji Naporni treningi Hipotiroidizem Nevroze Psihoze Staranje Poškodbe Miokardni infarkt Ledvične okvare Revmatoidni artrits Stres Operacije Diabetes Hipotiroidizem Nefrotski sindrom
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE PRIMER: Triciklični antidepresiv IMIPRAMIN Poskusi na podganah: IMIPRAMIN norm. α 1 -KGP 8.6x α 1 -KGP konc. v serumu 320 ng/ml 860 ng/ml konc. v možganih 7308 ng/ml 3863 ng/ml
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE PRIMER: Zaviralec adrenergičnih receptorjev beta PROPRANOLOL
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE učinkovina normalno odstotek vezave v prisotnosti spojine C A 95% 90% B 10% 5% Katera učinkovina je bolj občutljiva na prisotnost spojine C, ki izpodrine učinkovini A in B iz vezavnih mest na plazemskih proteinih?
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE učinkovina normalno odstotek vezave v prisotnosti spojine C A 95% 90% B 10% 5% učinkovina A: 100% več proste učinkovine učinkovina B: 5,6% več proste učinkovine
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE vezava na plazemske proteine: konc. proste ZU v plazmi prehod ZU v ledvici, jetra ZU doseže mesto delovanja ( farmakološki ali toksični učinek) (prehodno eliminacija) konc. proste ZU v plazmi večja občutljivost ZU, ki so visoko vezane na plazemske proteine (>95%) in imajo nizek terapevtski indeks
VEZAVA NA PROTEINE vpliv na Vd
VEZAVA NA PROTEINE vpliv na V d D V t d = Dt = V p c p + V t ct c p V d = V p + V t c t c p c p c up = f up = c ut c t f ut V d = V p + V t c up f ut f up c ut
VEZAVA NA PROTEINE vpliv na V d V d = V p + V t c up f ut f up c ut c up = c ut V d = V p + V t f f up ut
VEZAVA NA PROTEINE - vpliv na V d PARAMETER UČINKOVINA A UČINKOVINA B V dejanski 20 L 20 L D t 100 mg 100 mg vezava v plazmi 90% 5% vezava v tkivih 5% 90% V d??
VEZAVA NA PROTEINE - vpliv na V d PARAMETER UČINKOVINA A UČINKOVINA B V dejanski 20 L 20 L D t 100 mg 100 mg vezava v plazmi 90% 5% vezava v tkivih 5% 90% V d 4,8 L 164,5 L
VEZAVA NA PROTEINE vpliv na cp
VEZAVA NA PROTEINE vpliv na Vd
DISTRIBUCIJA UČINKOVIN Ciljana dostava učinkovin: DOKSORUBICIN povzroča kardiomiopatije vgradnja v liposome spremenjena distribucija ohranjena učinkovitost manj neželenih učinkov daljša biološka razpolovna doba
DISTRIBUCIJA UČINKOVIN Ciljana dostava učinkovin: AMFOTERICIN B mnogo neželenih učinkov (nefrotoksičnost, hipokaliemija, hipomagneziemija, vpliv na funkcijo jeter, anemija, trombocitopenija, anafilaktične reakcije) vgradnja v liposome spremenjena distribucija bistveno manjša nefrotoksičnost boljše razmerje med učinkovitostjo in toksičnostjo