TARČNO ZDRAVLJENJE KLL IN NHL NATAŠA FIKFAK SB NOVA GORICA MARIBOR, OKTOBER 2015
IDELALIZIB
SMERNICE ZDRAVLJENJA R/R KLL IN R INDOLENTNEGA NHL SMERNICE ESMO 2015 PRIPOROČILA NCCN 2015
ŠTUDIJA 101-09 (DELTA) INHIBICIJA PI3KDELTA Z IDELALISIBOM PRI PACIENTIH S PONOVITVIJO INDOLENTNEGA LIMFOMA GOPAL A.K.6 AL; THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, FEB, 2014
ZASNOVA ŠTUDIJE
ZNAČILNOSTI BOLNIKOV OB IZHODIŠČU Značilnosti bolnikov ob izhodišču n = 125 Moški/ženske, n (%) 80/45 (64 %/36 %) Starost, (leta) mediana, [razpon] 64 [33-87] Vrsta bolezni, n (%) FL 72 (58 %) SLL 28 (22 %) LPL/WM 10 (8 %) MZL 15 (12 %) LDH (> ULN), n (%) 38 (30 %) Obsežna ( bulky ) bolezen [ 5 cm] 59 (47 %) Obsežna ( bulky ) bolezen [ 7 cm] 33 (26 %)
PREDHODNA ZDRAVLJENJA Značilnosti n = 125 Mediano število predhodnih režimov zdravljenja [razpon] Predhodno zdravljenje 4 [2-12] Rituksimab 125 (100 %) Alkilirajoče sredstvo 124 (99 %) Bendamustin 81 (65 %) Antraciklin 80 (64 %) Analog purina 42 (33 %) Presaditev matičnih celic 14 (11 %) Mediani čas od zadnjega zdravljenja do vstopa v študijo 3,9 mesecev
RAZPOREDITEV GLEDE NA ZDRAVLJENJE Razporeditev bolnikov glede na zdravljenje n (%) Nadaljevanje zdravljenja 40 (32) Prekinitev zdravljenja 85 (68) Napredovanje bolezni 41 (32) Neželeni dogodki 25 (20) Smrt 8 (6,4) Zahteva preiskovalca (3 bolniki so bili napoteni na transplantacijo) 7 (5,6) Odstop od soglasja 4 (3,2) Povprečno trajanje zdravljenja z idelalizibom (meseci), [SD] 8,1 [5,7] Mediana trajanja zdravljenja z idelalizibom (meseci), [razpon] 6,6 [0,6-23,9]
UČINKOVITOST ZDRAVLJENJA ( OCENA ODGOVORA) Značilnosti n = 125 Response rate( celokupni odg ), n (%) 71 (57 %) popolni odgovor 7 (6 %) Delni odgovor 63 (50 %) Manjši odgovor 1 (1 %) Stabilna bolezen 42 (34 %) Napredovala bolezen 10 (8 %) Ni bilo ocenjeno 2 (2 %) Čas do odziva, meseci (n = 71), mediana (kvartilni razmik) 1,9 (1,8; 3,7)
ODZIV BEZGAVK
CELOKUPNA STOPNJA ODZIVA /FORREST PLOT)
TRAJANJE ODZIVA (DOR)
PREŽIVETJE BREZ NAPREDOVANJA BOLEZNI(PFS)
NEŽELENI DOGODKI (> 10 %) Neželeni dogodek vsi, n (%) 103(82) 3. stopnja, n (%) 68(54) Driska 54 (43 %) 16 (13 %) Utrujenost 37 (30 %) 2 (2 %) Navzea 37 (30 %) 2 (2 %) Kašelj 36 (29 %) - Povečana temperatura 35 (28 %) 2 (2 %) Dispneja 22 (18 %) 4 (3 %) Zmanjšan apetit 22 (18 %) 1 (1 %) Bolečine v trebuhu 20 (16 %) 3 (2 %) Bruhanje 19 (15 %) 3 (2 %) Okužba zgornjih dihal 18 (14 %) - Zmanjšanje telesne teže 17 (13 %) - Izpuščaj 16 (13 %) 2 (2 %) Astenija 14 (11 %) 3 (2 %) Nočno potenje 14 (11 %) - Pljučnica 14 (11 %) 9 (7 %)
NENORMALNI LABORATORIJSKI IZVIDI HEMATOLOŠKIH PREISKAV Ob izhodišču Katera koli stopnja 3. stopnja nevtropenija 30 (24 %) 6 (5 %) anemija 64 (51 %) 1 (1 %) trombocitopenija 43 (34 %) 4 (3 %) V študiji Katera koli stopnja 3. stopnja nevtropenija 70 (56 %) 34 (27 %) anemija 35 (28 %) 2 (2 %) trombocitopenija 32 (26 %) 8 (6 %)
ZAKLJUČEK RR 57% CR 6% SREDNJI ČAS DO ODGOVORA SREDNJE TRAJANJE ODGOVORA 1,9 MES 12,5 MES PFS 11 MES NAJPOGOSTEJŠI NEŽELENI UČINKI ST>3 : NEVTROPENIJA, POVEČANJE AKTIVNOSTI TRANSAMINAZ, DRISKA, PLJUČNICA
ZAKLJUČEK IDELALISIB JE UČINKOVITO ZDRAVILO ZA ZDRAVLJENJE PREDHODNO ZDRAVLJENIH INDOLENTNIH NHL STRANSKI UČINKI ZDRAVLJENJA SO SPREJEMLJIVI NADALJNJE ŠTUDIJE MOGOČIH KOMBINIRANIH ZDRAVIL
ŠTUDIJA 312-0116 IDELALISIB IN RITUXIMAB PRI PONOVITVI KLL FURMAN R. & AL ; NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, JAN.2014
ZASNOVA ŠTUDIJE
Merila Ponovitev KLL Limfadenopatija IZBOR PACIENTOV Zahteva napredovanje KLL < 24 mesecev po zadnjem zdravljenju glede na IWCLL kriterije je zdravljenje upravičeno prisotnost 1 merljive lezije Predhodno zdravljenje 1 terapija, ki je vključevala anti-cd20 protitelo ali 2 predhodni citotoksični zdravljenji Primernost za citotoksično terapijo CIRS > 6 ali očistek kreatinina < 60 ml/min ( 30 ml/min) ali nevtropenija ali trombocitopenija 3./4. stopnje zaradi predhodne mielotoksičnosti Funkcija kostnega mozga anemija katere koli stopnje, nevtropenija in trombocitopenija sta dovoljeni Izid Karnofsky 40
ZNAČILNOSTI BOLNIKOV OB IZHODIŠČU Idelalizib + rituksimab (n = 110) Placebo + rituksimab (n = 110) Spol, moški, % 69 62 Starost, mediana [razpon], leta 71 [48-90] 71 [47-92] Rai stadij 0/I-II/III-IV, % 0/31/64 1/26/66 Čas od diagnoze, mediana, leta 7,9 8,6 Predhodno zdravljenje, mediana [razpon] 3 [1-12] 3 [1-10] Predhodno zdravljenje, zdravilo, % Rituksimab (R) 92 89 Ciklofosfamid (C) 65 70 Fludarabin (F) 57 64 Bendamustin (B) 60 55 Klorambucil (Chl) 31 23 Predhodno zdravljenje, režim, % BR 46 44 FCR 33 36 R 31 30 FR 16 18 Chl 18 15
ZNAČILNOSTI BOLNIKOV OB IZHODIŠČU (2) Citopenija, katera koli stopnja, 3./4. stopnja, % Idelalizib + rituksimab (n = 110) Placebo + rituksimab (n = 110) Anemija 76, 6 73, 11 Nevtropenija 34, 17 35, 17 Trombocitopenija 62, 16 62, 29 Absolutno število limfocitov, mediana [razpon], celice, x 1Kμ/l 32 [0-263] 31 [0-399] KLL genetika, % Del 17p/mutacija TP53 42 45 Nemutirani IGHV 83 85 CIRS rezultat Končen CIRS rezultat, mediana [razpon] 8,5 [3-18] 8 [1-18] Osebe s končnim CIRS rezultatom > 6, % 88 82 Ocena 1 organski sistema z 3, % 36 39 Ocenjen očistek kreatinina Mediana [razpon], ml/min 62 [32-161] 67 [23-199] Osebe z ocenjenim očistkom kreatinina < 60 ml/min, % 44 36
RAZPOREDITEV BOLNIKOV IN IZPOSTAVLJENOST ZDRAVLJENJU Idelalizib + R Randomizacija bolnikov, n (%) 110 110 Placebo + R Bolniki, ki so dobili študijsko zdravilo 110 (100) 108 (98) Nadaljevanje s sodelovanjem v študiji 83 (76) 50 (46) Prekinitev sodelovanja v študiji, n (%) 27 (25) 60 (55) Napredovanje bolezni 7 (6) 41 (37) Smrt 5 (5) 9 (8) Neželeni dogodek 5 (5) 6 (6) Odstop od soglasja 9 (8) 3 (3) Odločitev glavnega preiskovalca 1 (1) 1 (1) Izpostavitev, mediana [razpon], meseci Študijsko zdravilo (idelalizib ali placebo) 5,0 [0-17] 3,7 [0-15]
PRIMARNI OPAZOVANI DOGODEK: PREŽIVETJE BREZ NAPREDOVANJA BOLEZNI (PFS)
PFS ANALIZA PRI DOLOČENIH PODSKUPINAH
STOPNJE ODZIVA Celokupni odziv a %, (95 % IZ) (n = 102; 101)* Odziv bezgavk b %, (95% IZ) (n = 102; 101)* Idelalizib + R Placebo + R 77 (68-85) 15 (9-23) 92 (85-97) 6 (2-13) Odgovor organomegalije % Vranica (n = 76; 64)* 72 22 Jetra (n = 52; 59)* 46 19 Hematološki odziv % Hemoglobin (n = 59; 57) 73 40 Nevtrofilci (n = 27; 25)* 74 68 Trombociti (n = 48, 49)* 88 55 a ORR, p < 0,0001; b 50 % zmanjšanje vsote zmnožkov premerov (SPD), p < 0,0001; * število ocenjenih bolnikov (idelalizib, placebo)
ODZIV BEZGAVK
MEDIANA ABSOLUTNEGA ŠTEVILA LIMFOCITOV
CELOKUPNO PREŽIVETJE
NEŽELENI DOGODKI Kategorija neželenega dogodka, n (%) Idelalizib + R (n = 110) Placebo + R (n = 108) Kateri koli neželeni dogodek 106 (96) 106 (98) Neželeni dogodki 3. stopnje 70 (64) 56 (52) Resni neželeni dogodki 54 (49) 41 (38) Neželeni dogodki, ki so vodili k zmanjšanju odmerka študijskega zdravila Neželeni dogodki, ki so vodili k prekinitvi študijskega zdravila 8 (7) 0 11 (10) 13 (12) Neželeni dogodki, ki so vodili v smrt 3 (3) 12 (11)
NEŽELENI DOGODKI 10 % V KATERI KOLI ŠTUDIJSKI SKUPINI Neželeni dogodki, n (%) Idelalizib + rituksimab (n = 110) Placebo + rituksimab (n = 108) Katera koli stopnja 3. stopnja Katera koli stopnja 3. stopnja Bolniki s katerim koli neželenim dogodkom 106 (96) 70 (64) 106 (98) 56 (52) Pireksija 38 (35) 3 (3) 18 (17) 1 (1) Utrujenost 28 (26) 5 (5) 30 (28) 3 (3) Navzea 28 (26) 0 23 (21) 0 Mrzlica 23 (21) 2 (2) 17 (16) 0 Driska* 21 (19) 4 (4) 16 (15) 0 Reakcija, povezana z infundiranjem 21 (19) 0 32 (30) 4 (4) Kašelj 19 (17) 1 (1) 30 (28) 2 (2) Krvavitev** 15 (14) 1 (1) 20 (19) 1 (1) Dispneja 14 (13) 3 (3) 21 (19) 3 (3) Zaprtje 14 (13) 0 12 (11) 0 Bruhanje 14 (13) 0 9 (8) 0 Zmanjšan apetit 13 (12) 0 11 (10) 2 (2) Nočno potenje 12 (11) 0 11 (10) 0 Pljučnica 11 (10) 9 (8) 14 (13) 10 (9) Izpuščaj 11 (10) 1 (1) 5 (5) 0 Glavobol 11 (10) 1 (1) 5 (5) 0 Periferni edemi 11 (10) 0 10 (9) 2 (2) Okužba zgornjih dihal 8 (7) 2 (2) 12 (11) 2 (2) * 3/5 bolnikov s kolitisom na kombinaciji idelalizib + R je poročalo tudi o driski; ** vključuje 16 priporočenih izrazov
RESNI NEŽELENI DOGODKI PRI 2 BOLNIKIH NA KOMBINACIJI IDELALIZIB + R Resni neželeni dogodki, n (%) Idelalizib + R (n = 110) Placebo + R (n = 108) Bolniki s katerim koli resnim neželenim dogodkom 54 (49) 41 (38) Pljučnica 10 (9) 11 (10) Pireksija 10 (9) 3 (3) Febrilna nevtropenija 5 (5) 5 (5) Sepsa 5 (5) 3 (3) Pnevmonitis 4 (4) 1 (1) Pljučnica Pneumocystis jirovecii 3 (3) 1 (1) Driska 3 (3) 0 Hiperkalcemija 2 (2) 2 (2) Bolečine v trebuhu 2 (2) 1 (1) Hipoksija 2 (2) 1 (1) Kolitis 2 (2) 0 Globoka venska tromboza 2 (2) 0 Septični sindrom 2 (2) 0 Nevtropenija 2 (2) 0 Nevtropenična sepsa 2 (2) 0 Okužba pljuč 2 (2) 0 Tranzitorna ishemična ataka 2 (2) 0
NENORMALNI LABORATORIJSKI IZVIDI Kategorija, n (%) Idelalizib + R (n = 110) Placebo + R (n = 108) Katera koli stopnja 3./4. stopnja Katera koli stopnja 3./4. stopnja Anemija 32 (29) 8 (7) 35 (32) 18 (17) Nevtropenija 66 (60) 41 (37) 55 (51) 29 (27) Trombocitopenija 21 (19) 12 (11) 34 (32) 19 (18) Dvig ALT/AST* 44 (40) 9 (8) 22 (20) 1 (1) *7 od 9 bolnikov v študijski skupini z idelalizibom + R je bilo uspešno ponovno zdravljenih: 3 s 150 mg 2x dnevno, 4 z zmanjšanim odmerkom 100 mg 2x dnevno dvig transaminaze enega bolnika je bil povezan s transformacijo KLL (Richter) v jetrih (napredujoča bolezen)
ZAKLJUČEK IDELALIZIB +R JE BOLJ UČINKOVITO KOT R V MONOTERAPIJI ZA ZDRAVLJENJE KLL BOLNIKOV, KI NISO SPOSOBNI KT IN S SLABŠIMI PROGNOSTIČNIMI KAZALCI IDELA +R JE VARNA KRATKOROČNO
SMERNICE ZDRAVLJENJA R/R KLL IN R INDOLENTNEGA NHL SMERNICE ESMO 2015 PRIPOROČILA NCCN 2015
NCCN 2015 KLL, NHL