Nekateri napovedni dejavniki za etiološko opredelitev doma pridobljene pljučnice pri otrocih Anja Pintarič in Natalija Podgoršek»Delo je pripravljeno

Nekateri napovedni dejavniki za etiološko opredelitev doma pridobljene pljučnice pri otrocih Anja Pintarič in Natalija Podgoršek»Delo je pripravljeno v skladu s Pravilnikom o častnih nazivih, nagradah, priznanjih in pohvalah Medicinske fakultete Univerze v Mariboru pod mentorstvom doc. dr. Vojka Berceta, dr. med., spec. pediater.«maribor, 2016

Izvleček NAMEN IN HIPOTEZE. Doma pridobljena pljučnica je pogost vzrok hospitalizacij otrok v razvitem svetu, v nerazvitem svetu pa predstavlja vodilni vzrok smrti otrok mlajših od pet let. Za postavitev diagnoze ni patognomoničnega simptoma ali znaka, temveč je praviloma potrebna rentgenska slikovna diagnostika, ki pa ima številne omejitve. Obravnava in zdravljenje otroka z doma pridobljeno pljučnico se razlikuje glede na etiologijo. Namen naloge je analizirati demografske, klinične in laboratorijske značilnosti, ki lahko pomagajo pri opredelitvi etiologije in pri obravnavi pljučnic. Predvidevamo, da se le-te statistično značilno razlikujejo pri etiološko različnih pljučnicah. V zadnjih letih se ultrazvok pljuč vse bolj uveljavlja tudi v diagnostiki pljučnic. Zato smo preverili tudi hipotezo, da je ultrazvok pljuč v primerjavi s standardnim rentgenskim slikanjem enako ali bolj občutljiva metoda za diagnosticiranje pljučnice in plevralnega izliva pri otrocih. METODE. V prospektivno raziskavo smo vključili 117 otrok, ki so bili od 1. oktobra 2014 do 31. decembra 2015, hospitalizirani na Kliniki za pediatrijo Maribor zaradi doma pridobljene pljučnice. Vključili smo samo predhodno zdrave otroke. Podatke za raziskavo smo pridobili z anamnezo in kliničnim pregledom bolnika. Pri bolnikih smo zabeležili prisotnost povišane telesne temperature, znakov vnetja zgodnjih dihal, bolečin v prsnem košu ali trebuhu, dihalne stiske, avskultatorno slišne poke in piske, znake oslabljenega dihanja in konsolidacije pljučnega parenhima. Zabeležili smo tudi potrebo po dodatku kisika in trajanje hospitalizacije. Preiskovancem smo odvzeli venozno kri za določitev celotne krvne slike, diferencialne krvne slike in C-reaktivnega proteina. Virusne povzročitelje in Mycoplasmo pneumoniae smo dokazovali iz brisa nosno-žrelnega prostora s PCR metodo, bakterijske povzročitelje pa iz izpljunka ali globokega aspirata žrela in hemokulture. Pri vseh preiskovancih smo opravili RTG prsnega koša in UZ pljuč. Zabeležili smo prisotnost, lokacijo in vrsto infiltratov ter morebitni plevralni izliv. Ultrazvočno preiskavo smo ponovili čez 2-4 dni in ocenili spremembo infiltratov. REZULTATI. Med vsemi vključenimi preiskovanci je bilo 56,4 % otrok moškega spola in 43,6 % otrok ženskega spola. Pri 23,9 % bolnikov smo potrdili okužbo z Mycoplasmo pneumoniae (atipična pljučnica), pri 32,5 % bolnikov smo dokazali virusno okužbo, pri 43,6 % bolnikov je šlo za bakterijsko pljučnico. Otroci z atipično pljučnico so bili v povprečju stari 8,1 let, kar je značilno več kot pri otrocih z virusno ali bakterijsko pljučnico (p < 0,01). Povišana telesna temperatura je bila najpogosteje prisotna pri II

preiskovancih z bakterijsko pljučnico (pri 98 %), kjer smo, značilno pogosteje kot pri drugih etiologijah, ugotavljali tudi bolečine v prsnem košu in/ali trebuhu (pri 46 %) ter znake oslabljenega dihanja (pri 23,5 %) in konsolidacije pljučnega parenhima (pri 23,5 %). Pri bakterijski pljučnici smo v primerjavi z virusno ali atipično pljučnico značilno redkeje (pri 27,5 %) ugotavljali prisotnost znakov vnetja zgornjih dihal, avskultacijski izvid nad pljuči je bil značilno pogosteje normalen (pri 74,5 %). Preiskovanci z virusno pljučnico so imeli v primerjavi z ostalimi povzročitelji značilno pogosteje prisotne znake vnetja zgodnjih dihal (v 71,1 %), znake dihalne stiske (v 60,5 %), pri avskultaciji pljuč slišne poke in piske (v 84,2 %) ter potrebo po dodatku kisika (v 42,1 %). Na RTG prsnega koša smo pri bakterijski pljučnici pri 70,9 % ugotavljali alveolarne infiltrate, pri bolnikih z virusno pljučnico pa so v 52,6 % prevladovali intersticijski infiltrati. Razlike v pogostnosti posameznih vrst infiltratov med pljučnicami so statistično značilne (p < 0,01). UZ pljuč se je v primerjavi z RTG prsnega koša izkazal kot bolj občutljiva metoda za detekcijo pljučnice in plevralnega izliva, saj so bili infiltrati na RTG prsnega koša vidni pri 81,2 % preiskovancev s pljučnico, na UZ pljuč pa pri 98,3 % (p < 0,01). S kontrolnim UZ pljuč smo ugotovili, da so se pljučni infiltrati najpogosteje zmanjšali ali celo izginili pri bakterijski pljučnici (v 95,1 %), se praviloma zmanjšali pri atipični pljučnici (v 83,3 %), skoraj dve tretjini otrok z virusno pljučnico pa je imelo po nekaj dnevih enak infiltrat (p < 0,01). ZAKLJUČKI. Demografske, klinične in laboratorijske značilnosti otrok z doma pridobljeno pljučnico se razlikujejo glede na povzročitelja. Z upoštevanjem celotnega nabora značilnosti je pljučnico mogoče dokaj zanesljivo etiološko opredeliti, tudi v pogojih, ko sodobna mikrobiološka diagnostika ni na voljo, potrebno pa se je odločiti glede obravnave in zdravljenja. Ultrazvočna preiskava pljuč je v primerjavi s standardnim rentgenskim slikanjem prsnega koša vsaj enako občutljiva metoda za diagnosticiranje doma pridobljene pljučnice in plevralnega izliva pri otrocih. Predstavlja obetavno alternativo, ki je v rokah izkušenega preiskovalca zanesljiva, enostavna, dostopna in varna slikovna metoda. Ključne besede Pljučnica, klinične značilnosti, etiologija, otroci, ultrazvok pljuč. III

Abstract PURPOSE. Community-acquired pneumonia (CAP) is a common cause of hospital admission among children in the developed world, while in the underdeveloped countries it represents the leading cause of death for children under age five. There is no pathognomonic symptom or sign to set the diagnosis. Chest X-ray is often necessary to diagnose CAP, but it has many limitations. The treatment of a child with CAP varies depending on etiology. The purpose of this research is to analyze demographic, clinical and laboratory features that can assist in identifying the etiology of pneumonia and therefore choosing appropriate management. We assume that these characteristics differ significantly between bacterial, viral and atypical pneumonia. Over the last few years, lung ultrasound became more important in CAP diagnostics. Therefore, we verified the hypothesis that lung ultrasound is an equally or more sensitive method for diagnosing pneumonia and pleural effusion in children compared to standard chest X- ray. METHODS. We included 117 children in this prospective study. They were hospitalized due to CAP at the Pediatric Clinic in Maribor from 1 st of October 2014 to 31 st of December 2015. The patients were previously healthy, without underlying disease. We obtained data for this study from the history and physical examination of the patient. We recorded presence of fever, signs of upper respiratory tract inflammation, pain in the chest or abdomen, respiratory distress, wheezing and crackles (auscultatory findings), decreased breathing and signs of lung parenchymal consolidation. We also documented the need for addition of oxygen and the duration of hospitalization. We took venous blood samples for complete blood count, differential blood count and C- reactive protein. We verified viral pathogens and Mycoplasma pneumoniae with PCR method from nasal swab. For detecting bacterial pathogens, we used sputum or deep pharyngeal aspirate and blood culture. We performed chest X-ray and lung ultrasound to all children. We recorded the presence, location and nature of infiltrates and potential pleural effusion. We repeated the ultrasound examination within the next 2-4 days and assessed changes of infiltrates. RESULTS. Among all included children, there was 56,4 % boys and 43,6 % girls. We confirmed infection with Mycoplasma pneumoniae (atypical pneumonia) in 23,9 %, viral infection in 32,5 % and bacterial pneumonia in 43,6 %. The average age of a child with atypical pneumonia was 8,1 years, which is considerably more than in children with viral or bacterial pneumonia (p < 0,01). Fever was most frequently present in children IV

with bacterial pneumonia (98 %). We also detected significantly more pain in the chest and/or abdomen (46 %), signs of decreased breathing (23,5 %) and consolidation of the lung parenchyma (23,5 %) in this group compared to other etiologies. In bacterial pneumonia there were notably less signs of upper respiratory tract inflammation (27,5 %) and less lung auscultatory findings (normal in 74,5 %) than in viral or atypical pneumonia. Patients with viral pneumonia compared to other had typically more signs of upper respiratory tract inflammation (71,1 %), signs of respiratory distress (60,5 %), wheezing and crackles (84,2 %) and the need for addition of oxygen (42,1 %). The chest X-ray showed that in 70,9 % of bacterial pneumonia alveolar infiltrates, whereas in viral pneumonia there was predominance of interstitial infiltrates (52,6 %). Differences in the frequency of types of pneumonia infiltrates are statistically significant (p < 0,01). Lung ultrasound was proved to be a more sensitive method for detecting pneumonia and pleural effusion compared to chest X-ray. Infiltrates on chest X-ray were visible in 81,2 % of patients with pneumonia and on lung ultrasound in 98,3 % (p < 0,01). With control lung ultrasound we found out that pulmonary infiltrates more often reduce or even disappear in bacterial pneumonia (95,1 %), they likely reduce in atypical pneumonia (83,3 %), but almost two-thirds of children with viral pneumonia had the same infiltrates after a couple of days (p < 0,01). CONCLUSION. Demographic, clinical and laboratory features of children with CAP vary depending on the causative agent. If we take into account the full range of characteristics, we can quite reliably identify the etiology of the pneumonia, even in conditions where modern microbiological diagnostics is not available, but we need to decide on the treatment. Lung ultrasound compared to standard chest X-ray is at least as sensitive as the method for diagnosing CAP and pleural effusion in children. It represents a promising alternative, which is in the hands of an experienced investigator a reliable, simple, affordable and safe imaging method. Keywords Pneumonia, clinical features, etiology, children, lung ultrasound. V

KAZALO 1 UVOD...1 1.1 EPIDEMIOLOGIJA... 1 1.2 DEJAVNIKI TVEGANJA... 1 1.3 PATOGENEZA... 2 1.4 ETIOLOGIJA... 2 1.5 KLINIČNA SLIKA... 4 1.6 DIFERENCIALNA DIAGNOZA... 5 1.7 DIAGNOSTIKA... 5 1.7.1 Rentgensko slikanje... 5 1.7.2 Laboratorijske preiskave... 7 1.7.3 Mikrobiološke preiskave... 7 1.7.4 Ultrazvočna preiskava... 8 1.8 OBRAVNAVA IN ZDRAVLJENJE... 8 1.9 CILJI IN NAMEN RAZISKOVALNEGA DELA... 10 1.9.1 Hipoteze... 10 2 MATERIALI IN METODE... 11 2.1 PREISKOVANCI... 11 2.2 METODE... 11 2.3 STATISTIČNA ANALIZA... 14 3 REZULTATI... 15 3.1 DEMOGRAFSKE, KLINIČNE IN LABORATORIJSKE ZNAČILNOSTI PREISKOVANCEV... 15 3.2 PRIMERJAVA DEMOGRAFSKIH, KLINIČNIH IN LABORATORIJSKIH ZNAČILNOSTI GLEDE NA VRSTO PLJUČNICE.. 17 3.3 PRIMERJAVA RADIOLOŠKIH IN ULTRAZVOČNIH ZNAČILNOSTI PLJUČNIC TER OBČUTLJIVOSTI OBEH SLIKOVNIH PREISKAV... 19 4 RAZPRAVA... 23 5 ZAKLJUČKI... 29 6 LITERATURA... 30 7 ZAHVALA... 34 8 ENOTE IN OKRAJŠAVE... 35 VI

KAZALO SLIK SLIKA 1: DELEŽI BOLNIKOV GLEDE NA ETIOLOGIJO PLJUČNICE... 15 SLIKA 2: KLINIČNE ZNAČILNOSTI VKLJUČENIH BOLNIKOV... 16 SLIKA 3: RAZLIČNE VRSTE INFILTRATOV VIDNE NA RTG PRSNEGA KOŠA GLEDE NA ETIOLOGIJO PLJUČNICE... 19 SLIKA 4: OBČUTLJIVOST UZ PLJUČ V PRIMERJAVI Z RTG PLJUČ ZA DETEKCIJO PLJUČNIH INFILTRATOV... 20 SLIKA 5: OBČUTLJIVOST UZ PLJUČ V PRIMERJAVI Z RTG PRSNEGA KOŠA ZA DETEKCIJO PLJUČNIH INFILTRATOV.. 20 SLIKA 6: DELEŽ BOLNIKOV S PLEVRALNIM IZLIVOM NA UZ PLJUČ IN RTG PRSNEGA KOŠE... 21 SLIKA 7: ULTRAZVOČNE ZNAČILNOSTI INFILTRATOV GLEDE NA ETIOLOGIJO PLJUČNICE... 21 SLIKA 8: SPREMEMBA VOLUMNA/ŠTEVILA INFILTRATOV KONTROLNEGA UZ PLJUČ GLEDE NA ETIOLOGIJO PLJUČNIC 22 KAZALO TABEL TABELA 1: RADIOLOŠKE IN KLINIČNE ZNAČILNOSTI POSAMEZNIH VRST PLJUČNIC... 6 TABELA 2: DEMOGRAFSKI PODATKI BOLNIKOV OB SPREJEMU... 15 TABELA 3: VREDNOSTI LABORATORIJSKIH PARAMETROV... 16 TABELA 4: PRIMERJAVA POVPREČNIH VREDNOSTI STAROSTI IN TRAJANJA HOSPITALIZACIJE GLEDE NA ETIOLOGIJO PLJUČNICE... 17 TABELA 5: PRIMERJAVA KLINIČNIH ZNAČILNOSTI PRI RAZLIČNIH VRSTAH PLJUČNIC... 18 TABELA 6: VREDNOSTI LABORATORIJSKIH PARAMETROV GLEDE NA ETIOLOGIJO PLJUČNICE... 18 VII

1 UVOD Doma pridobljena pljučnica (DPP) je pogosta in potencialno resna bolezen tako pri otrocih, kot tudi pri odraslih. Opredeljena je s simptomi in znaki pljučnice pridobljene zunaj bolnišnice pri predhodno zdravem otroku (1,2). Po ocenah Svetovne zdravstvene organizacije (SZO) letno zanjo zboli 156 milijonov otrok mlajših od 5 let, od tega jih v nerazvitih državah umre več kot 2 milijona. Tako predstavlja pljučnica vodilni vzrok smrti otrok v tej starostni skupini (3,4). Patohistološko gre pri pljučnici za vnetje pljučnega parenhima (alveolov) in terminalnih dihalnih poti ter pripadajočega vezivnega tkiva in visceralne plevre (5). Obstaja pa več kliničnih opredelitev pljučnice. V nerazvitem svetu prevladuje definicija SZO, ki opredeli pljučnico kot vsako vročinsko bolezen s pospešenim dihanjem in kašljem ali oteženim dihanjem pri otroku. V razvitem svetu pa je za opredelitev pljučnice praviloma zahtevan vsaj eden od kliničnih znakov prizadetosti pljučnega parenhima, na primer lokalizirani avskultacijski pojavi ali vidni infiltrati na rentgenogramu prsnega koša (1). 1.1 Epidemiologija Po podatkih SZO je v razvitem svetu letna incidenca DPP približno 33 na 10 000 otrok do 5. leta starosti in 14,5 na 10 000 otrok do 16. leta (2). Približno polovica otrok do 5. leta potrebuje hospitalizacijo. Smrtnost v razvitih državah je manj kot 0,1 %. V vseh starostnih skupinah pogosteje zbolevajo fanti (2,6). Čeprav se tako virusne kot bakterijske pljučnice pojavljajo čez vso leto, so pogostejše v hladnejših mesecih, atipične pljučnice povzročene z Mycoplasmo pneumoniae pa se praviloma pojavljajo v manjših epidemijah pozno poleti ali jeseni (2). 1.2 Dejavniki tveganja Dejavniki tveganja pri otrocih so moški spol, starost manj kot 5 let, nedonošenost, podhranjenost, nizki socialno-ekonomski status, izpostavljenost cigaretnemu dimu in obiskovanje vrtca (2). Prav tako imajo povečano tveganje za pljučnico otroci z določenimi kroničnimi bolezenskimi stanji. Sem spadajo otroci s kongenitalnimi srčnimi napakami, bronhopulmonalno displazijo, cistično fibrozo, astmo, anemijo srpastih celic, živčno-mišičnimi boleznimi, nekaterimi gastrointestinalnimi boleznimi (gastroezofagealni refluks, traheoezofagealna fistula) in otroci z imunsko pomanjkljivostjo. Potek bolezni je pri njih praviloma težji (7). 1

Cepljenje proti bakterijama Haemophilus influenzae tip B in Streptococcus pneumoniae pomembno zmanjša obolevnost za bakterijsko pljučnico predvsem pri majhnih otrocih (8). 1.3 Patogeneza Pljučnica se navadno razvije po predhodni virusni okužbi zgornjih dihal. Mikroorganizmi, ki jo povzročijo, se običajno prenašajo kapljično direktno preko bližnjega osebnega kontakta ali indirektno preko kontaminiranih zračnih delcev. Po začetni kolonizaciji nosno-žrelnega prostora se lahko infekcija razširi v spodnja dihala, redkeje pa prihaja do hematogenih okužb. Invazija mikrobov v pljuča povzroči poškodbo in vnetje alveolov, terminalnih dihalnih poti in intersticijskega tkiva (9). Posledično se alveoli in bronhioli napolnijo z vnetnim eksudatom (levkociti, tekočina, odmrle celice), kar zmanjša podajnost pljuč, poveča upor v dihalnih poteh, zoži male dihalni poti in lahko vodi do atelektaz, ujetega zraka in neujemanja ventilacije s prekrvavitvijo (6). Za sterilnost spodnjih dihal skrbi pljučni obrambni sistem, ki vključuje anatomskofiziološko zaščito (nosne dlake in školjke, epiglotis, refleks kašlja, mukociliarni transport), humoralno (IgA, IgM, IgG) in celično imunost (limfociti T) ter fagocitno aktivnost (granulociti, makrofagi). Običajno pride do invazije mikroorganizmov v spodnja dihala, ko je ta sistem oslabljen. To se dogaja tudi ob virusnih okužbah, ki negativno vplivajo predvsem na integriteto epitelija in mukociliarni transport (10-12). 1.4 Etiologija Pljučnico pri otrocih lahko povzroča veliko število različnih patogenov. Večinoma gre za viruse in bakterije. Patogeni se razlikujejo glede na starost otroka in okolje v katerem je okužba pridobljena (1). Natančna prevalenca povzročiteljev DPP pri otrocih ni znana. Mikrobiološka identifikacija povzročiteljev namreč skoraj nikoli ni povsem zanesljiva, kar je posledica težke dostopnosti do spodnjih dihal za odvzem reprezentativnih vzorcev (1,2,13). Direktna kultura pljučnega tkiva je invazivna in se v klinični praksi le redko izvaja, zato objavljene študije temeljijo na različnih laboratorijskih testih za indirektni dokaz povzročitelja ali na dokazu domnevnega povzročitelja iz zgornjih dihal. Vsak test ima različno občutljivost, specifičnost, pozitivno in negativno napovedno vrednost, zato je primerjava med etiološkimi študijami otežena. Interpretacijo rezultatov dodatno ovirajo mešane okužbe (v 23-33 %), kjer je težko določiti pomembnost posameznega patogena. V 15-35 % pljučnic ni mogoče opredeliti povzročitelja (2). 2

Najpogostejši povzročitelji DPP pri otrocih se po starostnih skupinah razlikujejo (9). Pri novorojenčkih so tipični povzročitelji pljučnice streptokok skupine B, Listeria monocytogenes in gram negativni bacili (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae). Novorojenček se kolonizira z aspiracijo okužene amnijske tekočine ali genitalnih izločkov pri porodu. Manj pogosti povzročitelji pljučnic pri novorojenčkih so citomegalovirus (CMV), herpes simpleks virus (HSV), Treponema pallidum, Mycoplasma spp, Ureaplasma urealyticum (5). V starosti 1 3 mesecev med povzročitelji prevladujejo virusi, med njimi je najpogostejši respiratorni sincicijski virus (RSV). Drugi povzročitelji v tem obdobju so še Chlamydia trachomatis, Streptococcus pneumoniae in Bordetella pertussis. Klamidija tipično povzroči pljučnico brez vročine pri dojenčkih v starosti od nekaj tednov do nekaj mesecev. Tako imenovani»sindrom afebrilne pljučnice«dojenčka pa lahko povzročajo tudi CMV, Mycoplasma hominis in Ureaplasma urealyticum (9). Dobra polovica pljučnic pri predšolskih otrocih je virusne etiologije. Pri otrocih v starosti od 3 mesecev do 5 let so najpogostejši povzročitelji DPP virusi, tudi v tem starostnem obdobju prevladuje RSV. RSV pri dojenčkih povzroča predvsem bronhiolitis, po prvem letu pa se okužba z RSV pogosteje kaže kot pljučnica. Meja med obema je seveda neostra (2). Drugi pogosti virusni povzročitelji DPP pri predšolskih otrocih so še virus influence (tipa A, B) in parainfluence (predvsem tip 3), adenovirus, humani metapnevmovirus, rinovirus, koronavirus, humani bokavirus in parehovirus (tipi 1, 2, 3) (9,12,13). Pomembnejši bakterijski povzročitelji v tem obdobju so Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes in tudi atipične bakterije (Mycoplasma pneumoniae in Chlamydophila pneumoniae). Streptococcus pneumoniae je najpogostejši bakterijski povzročitelj pljučnic pri otrocih nasploh (7,14). Staphylococcus aureus (vključno z MRSA) in Streptococcus pyogenes sta čedalje pogostejša povzročitelja invazivne pljučnice z zapleti kot so nekroza, absces in empiem. Obe bakteriji pogosto povzročata pljučnico po gripi (15). Haemophilus influenzae tip B je pomemben povzročitelj DPP predvsem pri necepljenih (9). Pri otrocih, starejših od 5 let, med povzročitelji prevladujejo atipične bakterije, med»klasičnimi«bakterijami pa še vedno prevladuje Streptococcus pneumoniae. V tem starostnem obdobju so virusne pljučnice redkejše. Virus influence je edini sorazmerno pogost virusni povzročitelj (2,16). Pri imunokompromitiranih otrocih lahko pljučnico povzročijo tudi glive in celo paraziti. Pri rizičnih skupinah (imigranti, stik z bolnikom, HIV) je potrebno pomisliti tudi na okužbo z Mycobacterium tuberculosis (13). 3

Neinfekcijski vzroki vključujejo aspiracijo hrane ali želodčne kisline, tujkov Vzrok za vnetje pljučnega parenhima so lahko tudi hipersenzitivne reakcije ter pnevmonitis povzročen z zdravili ali sevanjem (17). 1.5 Klinična slika Simptomi in znaki pljučnice so zelo raznoliki in nespecifični (13). Klinična prezentacija pljučnice pri otrocih se razlikuje glede na povzročitelja, imunski sistem in tudi starost otroka (6,18). DPP se lahko, predvsem pri dojenčkih in malčkih, kaže samo s povišano telesno temperaturo. Relativno pogosti, a nespecifični znaki in simptomi so še kašelj, tahipneja, dispneja, bolečina v prsnem košu ali trebuhu, bruhanje in glavobol. Noben od simptomov in znakov ni patognomoničen za pljučnico. Od vseh kliničnih znakov je povišana frekvenca dihanja najbolj občutljiva, a slabo specifična za pljučnico. Odsotnost tahipneje ima predvsem pri majhnih otrocih visoko negativno napovedno vrednost za pljučnico. Le-ta pa je slabša v začetku bolezni (1,2). Drugi znaki dihalne stiske (stokanje, širjenje nosnih kril, dihanje s pomožno muskulaturo, ugrezanje mehkih delov prsnega koša) in hipoksemija pri febrilnem otroku so specifični, a slabo občutljivi. Njihova odsotnost ne izključuje pljučnice. Starejši otroci s pljučnico lahko navajajo tudi plevritične bolečine v prsnem košu. Mogoče so tudi bolečine v trebuhu pri bazalni pljučnici in sevanje bolečine v ramo pri draženju prepone (1). Klasična bakterijska pljučnica lahko sledi okužbi zgornjih dihal in se začne nenadno z visoko povišano telesno temperaturo in splošno prizadetostjo otroka. Pri starejših otrocih je praviloma prisoten še kašelj, lahko pa tudi bolečine v prsnem košu in/ali trebuhu (17,19). Študije navajajo, da je patološki avskultacijski izvid nad pljuči prisoten le pri polovici otrok z bakterijsko DPP. Na možnost plevralnega izliva nakazujejo prsna bolečina, oslabljeno dihanje in perkutorna zamolklina (20). Za atipično bakterijsko pljučnico (Mycoplasma pneumoniae in Chlamydophila pneumoniae) so značilni nenaden začetek, slabo počutje, bolečine v mišicah, bolečine v žrelu, glavobol, fotofobija in postopen pojav dražečega neproduktivnega kašlja (16). Simptomov je praviloma več kot objektivno ugotovljivih znakov bolezni (2). Avskultatorno so za atipično pljučnico značilni lokalizirani oziroma enostranski poki, lahko pa tudi piski (16,19). Začetek virusne DPP je bolj postopen in povezan s hkratnimi simptomi in znaki okužbe zgornjih dihal (izcedek iz nosu, zamašen nos). Otroci z virusno pljučnico praviloma niso tako visoko febrilni in prizadeti, kašljajo že v začetku okužbe, nimajo mrzlice, lahko pa so prisotne bolečine v mišicah in glavobol. Pri otrocih z virusno pljučnico praviloma 4

ugotavljamo patološke avskultacijske pojave (poki, lahko tudi piski), ki so običajno difuzni in obojestranski (16,19). 1.6 Diferencialna diagnoza V diferencialni diagnozi pride v poštev predvsem bronhiolitis ali poslabšanje astme ob virusni okužbi, kjer so lahko vidne žariščne spremembe na rentgenogramu pljuč. Večinoma gre za atelektaze, ki jih je težko ločiti od pnevmoničnih infiltratov. Pri obeh stanjih je patološki avskultacijski izvid nad pljuči praviloma prisoten obojestransko (5). Pri majhnih otrocih je diferencialno diagnostično možna še aspiracija tujka, pa tudi srčna odpoved s pljučnim edemom, sepsa z respiratornim distres sindromom ali metabolna acidoza s tahipnejo (5,21). Pri večjih otrocih moramo izključiti pljučno embolijo (5). 1.7 Diagnostika Lažje potekajoče pljučnice lahko obravnavamo ambulantno, kjer pogosto nimamo na voljo rentgenskega slikanja. Vsaj v bolnišničnem okolju pa so za postavitev diagnoze potrebne tudi slikovne preiskave pljuč (22). 1.7.1 Rentgensko slikanje Rentgensko (RTG) slikanje pljuč je že skoraj stoletje osnovna slikovna preiskava v diagnostiki pljučnice. Slikanje je potrebno pri otrocih, ki so hipoksemični ali v težji dihalni stiski, kadar je diagnoza negotova ali kadar so podatki iz anamneze in kliničnega pregleda v neskladju, v primeru neučinkovitega zdravljenja z antibiotiki ali suma na zaplete pljučnice. RTG slikanje pljuč je praviloma potrebno tudi pri vseh otrocih, ki se zaradi suma na pljučnico obravnavajo v bolnišnici (1,19). Otroke praviloma slikamo v stoječem položaju. Pri majhnih otrocih je priporočljiv anteroposteriorni (AP) posnetek, ker je tehnično lažje izvedljiv. Pri večjih otrocih pa priporočajo posteroanteriorni posnetek, na katerem je senca srca manjša. Različne smernice si nasprotujejo glede potrebe po stranskem posnetku, ki bolje prikaže morebitno patologijo za srcem (23). Glede na rentgensko sliko pljuč lahko do neke mere sklepamo na vrsto pljučnice, saj so nekatere rentgenske značilnosti bolj pogosto povezane z bakterijskimi, atipičnimi bakterijskimi ali virusnimi povzročitelji. Vendar številne raziskave potrjujejo, da ima oblika infiltratov slabo pozitivno in negativno napovedno vrednost glede etiologije pljučnice. Rentgenska slika pljuč je koristna pri etiološki opredelitvi pljučnice predvsem v povezavi s klinično sliko. Za bakterijsko pljučnico so značilni enostranski alveolarni infliltrati še posebej v obliki lobarne, segmentne, redkeje tudi okrogle konsolidacije (20,24). Plevralni izliv je najpomembnejši rentgenografski napovedni 5

dejavnik za bakterijsko pljučnico (19). Za virusno pljučnico so bolj značilni difuzni bilateralni intersticijski infiltrati. Atipična pljučnica (mikoplazma, klamidija) se lahko kaže s katero koli od osnovnih treh oblik infiltratov - alveolarni, intersticijski ali bronhopnevmonični (kjer gre rentgenografsko za več ločenih manjših infiltratov v poteku večje dihalne poti). Tudi pri atipični pljučnici je lahko prisoten manjši plevralni izliv. Bronhopnevmonične infiltrate lahko sicer najdemo tako pri bakterijski kot tudi pri atipični ali virusni pljučnici (20,24). Radiološke in klinične značilnosti posameznih vrst pljučnic so pregledno prikazane tudi v tabeli 1 (1). Tabela 1: Radiološke in klinične značilnosti posameznih vrst pljučnic Etiologija Klinične značilnosti Radiološke značilnosti Bakterijska pljučnica Atipične bakterije (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae) vse starosti nagel začetek prizadetost, mrzlica lokalizirani avskultacijski pojavi (znaki konsolidacije, fini poki, oslabljeno dihanje) lokalizirani nizkofrekvenčni piski pri bronhopnevmoniji bolečina v prsnem košu in/ali trebuhu pogosteje po 5. letu nenaden začetek s sistemskimi znaki in simptomi neproduktiven kašelj, zmerna vročina hripavost pri klamidiji enostransko poki in/ali piski zunaj pljučni zapleti: Stevens- Johnsonov sindrom, hemolitična anemija, hepatitis, encefalitis Virusi otroci < 5 let postopen začetek s predhodnimi znaki prehlada manjša splošna prizadetost difuzni, obojestranski avskultacijski pojavi, lahko piskanje lahko izpuščaj, mialgija, driska alveolarni infiltrati (segmentna ali lobarna konsolidacija)»okrogla«pljučnica redkeje bronhopnevmonija zapleti: plevralni izliv (do 50 %), empiem, absces, pnevmatokela intersticijski infiltrati, bronhopnevmonija, alveolni infiltrati (psevdokonsolidacija) majhen plevralni izliv v 20 % intersticijski infiltrati, pogosto obojestransko 6

1.7.2 Laboratorijske preiskave Laboratorijski izvidi krvi (kompletna krvna slika, reaktanti akutne faze) imajo še slabšo napovedno vrednost glede etiologije pljučnice v primerjavi z rentgenogramom pljuč. Predvsem to velja kadar se uporabljajo kot edini diagnostični test. Normalna vrednost levkocitov (< 15.000/mm 3 ) brez izrazite nevtrofilije in»pomika v levo«v diferencialni krvni sliki, pri sicer zdravem otroku, z veliko verjetnostjo izključuje bakterijsko etiologijo, ne pa tudi atipične ali virusne pljučnice. Po drugi strani pa je levkocitoza lahko prisotna tudi pri virusni okužbi (predvsem adenovirusi) (25,26). Vrednosti C- reaktivnega proteina (CRP) in sedimentacije eritrocitov (SE) so sicer načeloma višje pri bakterijski pljučnici v primerjavi z atipično ali virusno. Vendar je CRP lahko nizek v začetku bakterijske okužbe ali močno povišan pri okužbi z nekaterimi virusi (predvsem adenovirusi) (1,26). Zaradi slabe napovedne vrednosti za ločevanje med bakterijsko in virusno pljučnico, se določanje reaktantov akutne faze ne uporablja rutinsko. Pri ambulantni obravnavi otroka, je od laboratorijskih preiskav dovolj pregled celotne in diferencialne krvne slike. Ker je hipoksemija pomemben dejavnik tveganja za slabšo prognozo, vsem otrokom s sumom na pljučnico s pulznim oksimetrom izmerimo nasičenost hemoglobina s kisikom (SpO 2) (1). 1.7.3 Mikrobiološke preiskave Pri težje potekajočih pljučnicah, ki zahtevajo bolnišnično zdravljenje, je potrebno opraviti tudi mikrobiološke preiskave. Natančna in hitra opredelitev povzročitelja nam pomaga določiti specifično usmerjeno protimikrobno zdravljenje (1). Mikrobiološke preiskave so potrebne tudi kadar gre za izbruh večjega števila pljučnic na določenem območju (27). Povzročitelja lahko izoliramo v kulturi ali opredelimo s pomočjo drugih diagnostičnih testov (ELISA, imunofluorescenca, PCR, serologija) (19). Pri bolnišnični obravnavi pljučnice vedno odvzamemo hemokulturo, ki je pozitivna pri največ 10 12 % bakterijskih pljučnic, pogosteje pa pri pljučnici z zapleti (1). Pri večjem otroku poskušamo dobiti sputum, pri tem si lahko pomagamo tudi s predhodno inhalacijo hipertonične raztopine soli. Majhnim otrokom lahko namesto sputuma odvzamemo tudi globoki aspirat žrela (20). Pri bolnišnični obravnavi atipičnih in virusnih pljučnic je koristna hitra molekularna verižna reakcija s polimerazo (PCR), s pomočjo katere lahko iz brisa ali izpirka nosnožrelnega prostora dokažemo virusne povzročitelje pljučnic in Mycoplasmo pneumoniae. Za dokaz okužbe z mikoplazmo pride v poštev tudi serološka diagnostika, svežo okužbo nam potrdi prisotnost IgM protiteles (20). 7

1.7.4 Ultrazvočna preiskava Ultrazvočna (UZ) preiskava pljuč je bila dolgo omejena na detekcijo plevralnega izliva. V zadnjih letih se vse več uporablja tudi za diagnozo in spremljanje pljučnice pri odraslih in otrocih (28). UZ preiskava je neboleča, lahko dostopna in neškodljiva. Večinoma uporabljamo prenosne ultrazvočne aparate, zato lahko preiskavo uporabimo ob bolniški postelji. Pri večjih otrocih za pregled večinoma uporabljamo konveksno sondo (3,5 5 MHz). Zelo primerna je tudi sonda, ki jo sicer uporabljamo za ultrazvok srca, ker zaradi majhnosti omogoča pregled med rebri. Pri majhnih otrocih uporabljamo tudi linearno sondo (7,5 10 MHz), ki ne omogoča pregled v globino, ima pa boljšo ločljivost. Če ni patologije, diafragme praviloma ne vidimo, bazalni deli pljuč so vidni kot nekakšna premična zavesa. Ultrazvočno se pljučnica kaže kot hipoehogeno področje s hiperehogenimi točkastimi odboji (zračni alveologrami) in prisotnimi B- linijami. B linije nastanejo na meji s slabše predihanimi pljuči in se širijo od plevre v globino vertikalno do konca zaslona v obliki žarkov kometa. Kadar najdemo hkrati na ekranu več kot tri B-linije so le-te tudi posreden znak prizadetosti intersticija pljuč (intersticijski infiltrati, pljučni edem). Hiperehogeni odboji so lahko nanizani v obliki bronhialnega vejevja - zračni bronhogrami. Pri hiperehogenih odbojih gre za zrak, ki je na ultrazvoku viden samo v primeru, če je obdan s tekočino, v primeru pljučnice z vnetnim eksudatom v alveolih v okolici. Plevralni izliv se na UZ zlahka prepozna in se tipično kaže kot anehogeno področje, ki se nahaja v plevralnem prostoru (med plevro (pljuči), steno prsnega koša in/ali diafragmo) (28,29,30). 1.8 Obravnava in zdravljenje Obravnava otroka z DPP je najprej usmerjena v presojo o tem ali otroka zdravimo ambulantno v domači oskrbi ali potrebuje sprejem v bolnišnico. Sprejem v bolnišnico je potreben pri mlajših otrocih, ki so bolj nagnjeni k hipoksemiji in bakteriemiji. Vsi otroci mlajši od 6 mesecev so praviloma sprejeti v bolnišnico. Indikacije za hospitalizacijo so še hipoksemija, dehidracija in bruhanje ter dihalna stiska. Otroci, ki se jim je zdravstveno stanje kljub terapiji poslabšalo in tisti pri katerih so se pojavili zapleti, prav tako potrebujejo bolnišnično zdravljenje. Najhuje prizadeti otroci pa potrebujejo tudi obravnavo v enoti za intenzivno terapijo (EIT). Povprečno trajanje hospitalizacije zaradi pljučnice je pri otrocih 3 dni (11,23). V bolnišnici skrbijo za ustrezno tekočinsko, kalorično in elektrolitsko bilanco otrok s pljučnico. Bolniki, ki imajo delež zasičenosti hemoglobina s kisikom manj kot 92 % (SpO 2 < 92 %) ter bolniki z dihalno stisko praviloma potrebujejo dovajanje kisika preko nosnih katetrov ali maske (9,19). 8

Začetno antibiotično zdravljenje je izkustveno, saj je patogen redko znan že v času postavljene diagnoze. Pri začetni izbiri antibiotika upoštevamo starost ter epidemiološke, klinične in rentgenološke podatke. Po slovenskih smernicah je zdravilo izbire za zunajbolnišnično zdravljenje lažjih in verjetnih bakterijskih pljučnic penicilin ali amoksicilin. Za bolnišnično zdravljenje (verjetne) bakterijske pljučnice je zdravilo izbire penicilin. Bakterijsko pljučnico brez zapletov zdravimo 7 10 dni, kar velja za ambulantno in bolnišnično zdravljenje (1,9). Zdravilo izbire za zdravljenje atipične pljučnice so makrolidni antibiotiki (2,31). Bolniki z dokazano virusno okužbo, ki nimajo kliničnih in rentgenoloških znakov bakterijske pljučnice, ne potrebujejo antibiotika. Za zdravljenje virusnih pljučnic nimamo učinkovitih protivirusnih zdravil, koristno pa je prepoznati gripo, ki jo zdravimo z oseltamivirom (31). 9

1.9 Cilji in namen raziskovalnega dela Šele v zadnjih nekaj letih je tudi v klinični praksi dostopna dovolj natančna mikrobiološka diagnostika (PCR) za etiološko opredelitev virusnih in atipičnih povzročiteljev pljučnic. Na podlagi takšne opredelitve želimo v raziskavi ponovno preveriti in nadgraditi dosedanja spoznanja o kliničnih in laboratorijskih značilnostih etiološko različnih vrst DPP, kar lahko v bodoče pomembno prispeva k racionalni obravnavi otrok z DPP. To velja tako za ambulantno obravnavo, kjer sodobna mikrobiološka diagnostika praviloma ni na voljo, kakor tudi za bolnišnično zdravljenje, kjer se je pogosto potrebno odločiti glede terapije še preden imamo na voljo rezultate teh preiskav. Z UZ pljuč se je hkrati pojavila tudi nova slikovna metoda za diagnostiko in opredelitev pljučnic. UZ pljuč je lahko ponovljiva preiskava, ki jo opravimo v bolnišnični sobi, omogoča dinamično in tridimenzionalno predstavo s takojšnjimi rezultati ter ne povzroča sevanja. Cilj raziskave je tudi primerjava občutljivosti UZ in RTG prsnega koša za detekcijo pljučnice in plevralnega izliva ter preverjanje uporabnosti ultrazvočne preiskave za pomoč pri etiološki opredelitvi pljučnic. Tako bi radi ugotovili ali je mogoče»standardno«rtg slikanje prsnega koša v prihodnosti nadomestiti z UZ pljuč. 1.9.1 Hipoteze Preverjali bomo hipotezo, da se bakterijske, atipične in virusne pljučnice med sabo značilno razlikujejo tako v kliničnih (povišani telesni temperaturi, vnetju zgornjih dihal, prisotnosti bolečine v prsnem košu, znakih dihalne stiske, avskultacijskih fenomenih, potrebi po dodatku kisika) kot tudi v laboratorijskih (levkociti, CRP) in rentgenoloških značilnostih. Preverili bomo tudi hipotezo, da je UZ pljuč v primerjavi z RTG prsnega koša enako ali bolj občutljiva metoda za diagnosticiranje pljučnice in plevralnega izliva pri otrocih. 10

2 Materiali in metode 2.1 Preiskovanci V prospektivno raziskavo, ki je potekala od 1. oktobra 2014 do 31. decembra 2015 smo vključili vse otroke, stare od enega meseca do 18 let, ki so bili takrat hospitalizirani na Kliniki za pediatrijo Univerzitetnega kliničnega centra (UKC) Maribor zaradi doma pridobljene pljučnice. Skupaj je bilo v raziskavi zajetih 117 bolnikov, od tega 51 ženskega spola (43,6 %) in 66 moškega spola (56,4 %). Osebni podatki bolnikov so bili varovani v skladu z veljavno zakonodajo in pravili raziskovanja v medicini. Raziskavo je odobrila Komisija za medicinsko etiko (KME) UKC Maribor. Vsi sodelujoči so bili o namenu raziskave obveščeni in so pisno potrdili sodelovanje v raziskavi. Ker je šlo v primeru raziskave za mladoletne osebe, so izjavo podpisali njihovi skrbniki, v kolikor so že dopolnili 16 let, so bili podpisniki otroci sami. V raziskavo smo vključili vse otroke, pri katerih smo pljučnico dokazali z rentgenskim slikanjem prsnega koša in/ali ultrazvočno preiskavo pljuč. Vključili smo samo predhodno zdrave otroke, brez imunskih pomanjkljivosti, kroničnih obolenj dihal, obtočil ter nevroloških obolenj. Izključili smo bolnike z verjetno atelektazo pljuč in aspiracijsko pljučnico. Nekatere otroke smo izključili šele ob zaključku obravnave, če se je v diagnostičnem postopku izkazalo, da ne gre za doma pridobljeno pljučnico. Med temi je bil en bolnik z malignomom, en s pljučno embolijo in en s tuberkulozo. Izključili smo tudi zelo nezrele nedonošenčke (rojene pred 32. tednom nosečnosti). Bolnike smo spremljali od sprejema v bolnišnico do odpusta v domačo oskrbo. Obravnavali smo jih po enakem protokolu kot ostale otroke, ki jih na Kliniki za pediatrijo Maribor zdravijo zaradi pljučnice. Dodatno smo opravili le ultrazvočno preiskavo pljuč. 2.2 Metode Osnovne podatke za raziskovalno nalogo smo pridobili z anamnezo in kliničnim pregledom bolnika, kar smo opravili v prvih 24 urah po sprejemu v bolnišnico. V primeru, da je bil bolnik tega sposoben smo se z njim pogovorili, zmeraj pa so pri pogovoru in kliničnem pregledu sodelovali tudi skrbniki. Bolnika/skrbnika smo povprašali glede dosedanjih bolezni, epidemiološke anamneze, prehladnih simptomov, doma izmerjene telesne temperature, težav pri dihanju in bolečin v prsnem košu in/ali trebuhu ter doma prejete terapije. Za vsakega bolnika smo zabeležili spol in starost ob sprejemu ter datum sprejema v bolnišnico. Bolniku smo večkrat izmerili telesno temperaturo. Podatke smo beležili s pomočjo programa Excel 2013 (Microsoft Office 2013). Kot povišano telesno 11

temperaturo smo upoštevali, če je bila telesna temperatura kadarkoli v poteku bolezni, izmerjena timpanično, višja ali enaka 38 C. S kliničnim pregledom ustne votline in žrela z lučko in loparčkom, smo še enkrat preverili ali so prisotni znaki vnetja zgornjih dihal (pordelost nebnih lokov in/ali žrela). S kliničnim pregledom smo ugotavljali ali ima otrok katerega izmed znakov dihalne stiske kot so tahipneja, stokanje, širjenje nosnih kril, ugrezanje mehkih delov prsnega koša, dihanje s pomožno muskulaturo. Z avskultacijo (osluškovanjem) prsnega koša smo ocenili prisotnost pokov, piskov in drugih zvočnih fenomenov pri vdihu in izdihu, zabeležili smo, če so bili zvočni fenomeni prisotni enostransko ali obojestransko nad prsnim košem. Zabeležili smo morebitno prisotnost oslabljenega dihanja in znakov konsolidacije pljučnega parenhima, kot so bronhialno dihanje, ojačan taktilni fremitus, bronhofonija, pektorilokvija, egofonija. Da bi zmanjšali subjektivnost kliničnega pregleda in zabeleženih rezultatov je klinični pregled otrok vključenih v raziskavo v celoti izvedel pediater - pulmolog. Avskultirali smo s stetoskopom Classic II S.E. Littmann. Vse zgoraj navedene klinične podatke smo dopolnili tudi z vpogledom v medicinsko dokumentacijo bolnika ob njegovem odpustu. Kot prisotnost posameznega znaka ali simptoma smo upoštevali tudi, če je bil kadarkoli zabeležen v medicinski dokumentaciji. Vsem bolnim otrokom smo odvzeli venozno kri za določitev celotne krvne slike in diferencialne krvne slike ter C-reaktivnega proteina (CRP). V primeru, da so bili laboratorijski testi izvedeni več kot enkrat, smo za namen statistične analize upoštevali najvišje vrednosti levkocitov in CRP-ja. Laboratorijske preiskave je opravil Oddelek za laboratorijsko diagnostiko UKC Maribor. Pri sumu na virusno ali atipično pljučnico smo odvzeli bris nosno-žrelnega prostora, katerega smo z metodo multiplex PCR testirali na prisotnost genoma bakterij Mycoplasma pneumoniae, Bordetella pertussis in Chlamydophila pneumoniae ter hkrati za 10 najpomembnejših respiratornih virusov RSV, rinovirus, influenca A (podtipi H1, H1N1 in H3), influenca B, metapneumovirus, coronavirus (podtipi NL63, OC43, 229E in HKU1), adenovirus, parainfluenca (serotipi 1 do 4), bokavirus in enterovirusi. Pri sumu na bakterijsko pljučnico smo odvzeli kri za hemokulturo ter izpljunek in ga testirali na prisotnost bakterij. Pri predšolskih otrocih in otrocih, ki ne morejo oddati izpljunka smo namesto tega odvzeli globok aspirat žrela. Mikrobiološke preiskave je opravil Nacionalni laboratorij za zdravje, okolje in hrano Maribor. Na podlagi mikrobioloških preiskav smo bolnike razvrstili v tri skupine glede na etiologijo pljučnice. V skupino z virusno pljučnico smo vključili bolnike, pri katerih smo dokazali virusno okužbo, hkrati pa izključili bakterijsko superinfekcijo. V skupino z atipično pljučnico smo uvrstili bolnike, 12

pri katerih smo dokazali okužbo z Mycoplasmo pneumoniae. V skupino z bakterijsko pljučnico pa smo uvrstili tudi nekatere bolnike, pri katerih so bile mikrobiološke preiskave negativne, vendar so laboratorijski izvidi (levkociti, CRP, prokalcitonin) govorili za bakterijski infekt, na rentgenski sliki prsnega koša pa smo ugotavljali alveolarne infiltrate. Laboratorijske in mikrobiološke podatke smo pridobili s pomočjo bolnišničnega informacijskega sistema Medis UKC Maribor. Vsem bolnikom smo v prvih 24 urah po sprejemu v bolnišnico opravili tudi slikovne preiskave, RTG prsnega koša in UZ pljuč. Pri izvedbi RTG prsnega koša smo uporabili antero-posteriorni (AP) posnetek. Da bi zmanjšali subjektivnost napake v odčitavanju sta RTG posnetek prsnega koša odčitala radiolog in pediater pulmolog. V kolikor sta se mnenji zdravnikov razlikovali, smo upoštevali mnenje pediatra pulmologa. Zabeležili smo prisotnost (enostransko, obojestransko) in vrsto infiltratov (alveolarni, intersticijski, bronhopnevmonični) ter morebitno prisotnost plevralnega izliva. Še isti dan smo pri vseh bolnikih opravili tudi UZ pregled pljuč z mobilnim ultrazvočnim aparatom Sonosite (SonoSite, Inc. Bothell, Washington, USA) in linearno sondo (5-10 MHz), pri večjih otrocih pa tudi z mikrokonveksno sondo (3,5-5 MHz). Zabeležili smo prisotnost in število konsolidacij pljučnega parenhima, B-linij ter prisotnost plevralnega izliva. Ultrazvočno preiskavo je opravil pediater - pulmolog po shemi, ki obsega šest standardnih mest preiskave na vsaki strani prsnega koša dve spredaj, dve aksilarno in dve zadaj. Med preiskavo je bil bolnik praviloma v sedečem položaju. Z Dopplersko preiskavo smo ocenili prekrvavitev tkiva, kar pomaga pri razlikovanju plevralnega izliva (brez prekrvavitve), atelektaze (slabša prekrvavitev) in pljučnega infiltrata (dobra prekrvavitev). Ultrazvočno preiskavo smo čez 2-4 dni ponovili (kontrolni UZ) in subjektivno zabeležili regresijo/progresijo infiltratov (po številu in velikosti) tako, da smo preiskovance uvrstili v eno izmed štirih skupin: 1 več infiltrata, 2 enak infiltrat, 3 manj infiltrata, 4 popolna regresija infiltrata, v primerjavi s prvo ultrazvočno preiskavo. Kontrolni UZ smo opravili pri 105 preiskovancih, nismo ga pa opravili pri 12 preiskovancih, ki so bili že dan po sprejemu odpuščeni iz bolnišnice. S pomočjo bolnišničnega informacijskega sistema Medis UKC Maribor smo pridobili podatke o potrebi po dodatku kisika v vdihanem zraku in trajanju hospitalizacije. Bolnikom smo aplicirali dodatek kisika v vdihanem zraku preko maske ali nosnih katetrov, če je bila vrednost zasičenosti hemoglobina s kisikom (SpO 2) < 92 % ali v primeru prisotnosti znakov dihalne stiske, glede na oceno lečečega pediatra. 13

2.3 Statistična analiza Podatke smo analizirali s pomočjo računalniškega programa IBM SPSS Statistics for Windows, verzija 19.0 (SPSS, Chicago, IL, USA). Rezultate, ki imajo naravo atributivne spremenljivke smo najprej predstavili s številom preiskovancev v posamezni kategoriji in z odstotki. Za numerične spremenljivke smo izračunali povprečne vrednosti s standardnimi odkloni. Za primerjavo med različnimi vrstami pljučnice (bakterijska, atipična, virusna) glede kliničnih značilnosti, ki imajo naravo atributivne spremenljivke (vročina, znaki okužbe zgornjih dihal, bolečine v prsnem košu, znaki dihalne stiske, avskultatorni fenomeni, oslabljeno dihanje, konsolidacija pljučnega parenhima, potreba po dodatku kisika) smo uporabili test hi-kvadrat. Za nekatere izmed teh lastnosti smo izračunali tudi negativno oziroma pozitivno napovedno vrednost za določeno etiologijo. Test hi-kvadrat smo uporabili tudi pri primerjavi etiološko različnih vrst pljučnic glede vrste infiltratov na RTG sliki prsnega koša in pri primerjavi različnih vrst pljučnic glede ultrazvočno ocenjene lokacije (enostransko/obojestransko). Za primerjavo regresije/progresije infiltratov glede na etiologijo smo uporabili multinomialno logistično regresijo, kjer smo kot potencialne moteče spremenljivke upoštevali tudi spol in starost. S testom ANOVA smo primerjali etiološko različne vrste pljučnic glede na parametre, ki imajo naravo numerične spremenljivke (starost, vrednost levkocitov v krvi, CRP, trajanje hospitalizacije). Za primerjavo občutljivosti ultrazvoka in RTG v diagnostiki pljučnice in plevralnega izliva smo uporabili McNemarjev test. Vrednosti p, manjše od 0,05, smo smatrali za statistično značilne in tako hipoteze sprejemali z manj kot 5 % tveganjem. 14

3 Rezultati 3.1 Demografske, klinične in laboratorijske značilnosti preiskovancev V raziskavo smo vključili 117 bolnih otrok z DPP. Med vsemi bolniki je bilo 66 (56,4 %) otrok moškega spola in 51 (43,6 %) ženskega spola. Starost vključenih preiskovancev je znašala od dveh mesecev do 18 let, povprečna starost je bila 4,4 leta. Demografski podatki so prikazani v tabeli 2. Tabela 2: Demografski podatki bolnikov ob sprejemu Demografski podatki bolnikov ob sprejemu n (%) povprečna vrednost ±SD Moški spol 66 (56,4 %) Ženski spol 51 (43,6 %) Starost v času okužbe (leta) 4,4 ± 3,7 Legenda: n - število oseb z določeno demografsko značilnostjo, % - delež oseb z določeno demografsko značilnostjo, SD standardna deviacija Pri 28 bolnikih (23,9 %) smo potrdili okužbo z Mycoplasmo pneumoniae, pri 38 bolnikih (32,5 %) smo dokazali virusno okužbo, pri 51 (43,6 %) bolnikih je šlo za bakterijsko pljučnico (slika 1). Slika 1: Deleži bolnikov glede na etiologijo pljučnice Virusna pljučnica; 32,5% Bakterijska pljučnica; 43,6% Atipična pljučnica; 23,9% 15

Med vsemi vključenimi preiskovanci jih je 103 (88,0 %) imelo vročino, medtem ko jih je znake vnetja zgornjih dihal imelo 58 (49,6 %), bolečine v prsnem košu 30 (26,1 %) in znake dihalne stiske 40 (34,2 %). Pri 63 (53,8 %) so bili pri avskultaciji slišni poki nad pljuči, od tega pri 42 (66,7 %) enostranski in pri 21 (33,3 %) obojestranski. Piski pri avskultaciji so bili slišni pri 30 (26,6 %), enostransko slišni so bili pri 9 (30,0 %), obojestransko pa pri 21 (70,0 %). Pri kliničnem pregledu smo ugotovili oslabljeno dihanje pri 23 (19,7 %) otrocih s pljučnico, znake konsolidacije pljučnega parenhima pa pri 17 (14,5 %). Dodatek kisika v vdihanem zraku je potrebovalo 25 (21,4 %) preiskovancev. Deleži bolnikov (od vseh preiskovancev) s posamezno klinično značilnostjo so prikazani na sliki 2. Slika 2: Klinične značilnosti vključenih bolnikov 88,0% 49,6% 53,8% 26,1% 34,2% 26,6% 19,7% 14,5% 21,4% Povišana telesna temperatura Vnetje zgornjih dihal Bolečine v prsnem košu Znaki dihalne stiske Poki Piski Oslabljeno dihanje Znaki konsolidacije Dodatek kisika Vsi bolniki (n = 117) Vrednosti laboratorijskih parametrov in podatke o trajanju hospitalizacije za vse bolnike najdemo v tabeli 3. Povprečna vrednost izmerjenih levkocitov v krvi vseh bolnikov je bila 18,8 10 9 /L in CRP-ja 108,6 mg/l. Tabela 3: Vrednosti laboratorijskih parametrov Parameter Povprečna vrednost ± SD Levkociti ( 10 9 /L) 18,8 ± 10,4 C-reaktivni protein (mg/l) 108,6 ± 84,2 Trajanje hospitalizacije (dni) 5,9 ± 5,3 Legenda: n število vseh preiskovancev, SD standardna deviacija 16

3.2 Primerjava demografskih, kliničnih in laboratorijskih značilnosti glede na vrsto pljučnice Povprečna starost preiskovancev z bakterijsko pljučnico je bila 3,5 leta, z atipično pljučnico 8,1 let in z virusno pljučnico 2,9 leti (p < 0,01).Prav tako se različne vrste pljučnic, značilno razlikujejo v trajanju hospitalizacije. Pri bolnikih z bakterijsko pljučnico je trajala hospitalizacija v povprečju 6,8 dni, z atipično pljučnico 3,6 in z virusno pljučnico 6,4 (p = 0,03). Podatki so pregledno prikazani v tabeli 4. Tabela 4: Primerjava povprečnih vrednosti starosti in trajanja hospitalizacije glede na etiologijo pljučnice Parameter Bakterijska Atipična Virusna p [povprečna vrednost ± SD] pljučnica pljučnica pljučnica Starost (leta) 3,5 ± 3,0 8,1 ± 3,9 2,9 ± 2,5 < 0,01 Trajanje hospitalizacije (dni) 6,8 ± 6,7 3,6 ± 1,9 6,4 ± 4,3 0,03 Legenda: SD standardna deviacija, p - statistična značilnost (test ANOVA) Pri preiskovancih smo ugotovili statistično značilne razlike v večini analiziranih kliničnih značilnostih. Povišana telesna temperatura je bila prisotna pri 98,0 % bolnikov z bakterijsko pljučnico, 85,7 % z atipično pljučnico in 76,7 % z virusno pljučnico (p = 0,01). Znake vnetja zgornjih dihal smo ugotavljali pri 27,5 % preiskovancev z bakterijsko pljučnico, 60,7 % z atipično pljučnico ter v 71,1 % z virusno pljučnico (p < 0,01). Bolečine v prsnem košu je navajalo 46,0 % bolnikov z bakterijsko pljučnico, 21,4 % z atipično pljučnico in samo 2,6 % z virusno etiologijo (p < 0,01). Pri avskultaciji prsnega koša so bili poki slišni pri 23,5 % preiskovancev z bakterijsko pljučnico (od tega 83,3 % enostransko), pri 87,7 % otrok z atipično pljučnico (73,7 % enostransko) in pri 71,0 % z virusno pljučnico (48,1 % enostransko) (p < 0,01) Piski so bili slišni pri 7,9 % otrok z bakterijsko pljučnico (od teh pri 75,0 % enostransko), pri 25,0 % z atipično pljučnico (42,9 % enostransko) in pri polovici otrok z virusno pljučnico (od teh 15,8 % enostransko) (p < 0,01). Znaki dihalne stiske so bili prisotni pri 17,6 % otrok z bakterijsko pljučnico, 28,6 % otrok z atipično pljučnico in kar pri 60,5 % otrok z virusno pljučnico (p < 0,01). Znake konsolidacije pljučnega parenhima pa smo ugotovili pri 23,6 % otrok z bakterijsko, 17,9 % z atipično in pri nobenem otroku z virusno pljučnico (p = 0,01). Dodatek kisika je potrebovalo 7,8 % vseh vključenih, ki so imeli bakterijsko pljučnico, 17,9 % tistih z atipično pljučnico in 42,1 % z virusno pljučnico (p < 0,01). Statistična analiza ne pokaže povezave med etiologijo pljučnice in oslabljenim dihanjem, ki smo ga ugotovili pri 23,6 % otrok z bakterijsko pljučnico, pri 21,4 % otrok z atipično pljučnico in pri 13,2 % otrok z virusno pljučnico (p = 0,45). V tabeli 5 predstavljamo primerjavo kliničnih značilnosti pri različnih vrstah pljučnice. 17