UNIVERZA V MARIBORU FAKULTETA ZA ZDRAVSTVENE VEDE UČINKOVITOST RAZLIČNIH SHEM ZDRAVLJENJA OKUŽBE Z BAKTERIJO HELICOBACTER PYLORI V LETU 2008 V SLOVENIJI ( DIPLOMSKO DELO) MARIBOR, 2008 ZVEZDANA OJSTERŠEK
UNIVERZA V MARIBORU FAKULTETA ZA ZDRAVSTVENE VEDE MENTOR: PRIM. DOC. DR. MARJAN SKALICKY DR. MED. SOMENTOR: PROF. DR. BOJAN TEPEŠ DR. MED.
POVZETEK V diplomskem delu smo predstavili bakterijo Helicobakter pylori, njene epidemiološke značilnosti in načine dokazovanja le-te, načine zdravljenja, ter nekatere razloge za neuspešno zdravljenje bakterije HP. Posebno poglavje smo namenili zdravljenju v Sloveniji, ki je trotirno, z dvema različnima antibiotikoma in z zaviralcem protonske črpalke. V empiričnem delu smo predstavili rezultate raziskave, ki smo jo izvedli s pomočjo anketnega vprašalnika zaprtega in pol odprtega tipa, v letu 2008, v Abakus medico Diagnostičnem centru Rogaška, v Rogaški Slatini. V raziskavo smo vključili 500 bolnikov po končanem trotirnem antimikrobnem zdravljenju. Vsi bolniki so prišli na urea dihalni test en mesec ali več po koncu zdravljenja. Zadnji mesec niso jemali antibiotikov, najmanj deset dni pred preiskavo pa tudi ne zaviralcev protonske črpalke in H2 blokatorjev. Pri bolnikih smo ob ugotavljanju uspeha zdravljenja s posameznimi shemami zdravljenja, spremljali tudi podatke o spolu in starosti. Ugotovili pa smo, da je trenutna priporočena terapija ki jo imamo do sedaj v Sloveniji uspešna, kar dokazuje rezultat, da je končni uspeh zdravljenja še vedno zelo visok z 97,7%. ključne besede: Helicobacter pylori, epidemiologija, virulenčni faktorji, diagnostika, zdravljenje. ii
Zvezdana Ojsteršek: ANALIZA USPEŠNOSTI RAZLIČNIH SHEM ZDRAVLJENJA OKUŽBE Z BAKTERIJO HELICOBACTER PYLORI V SLOVENIJI V LETU 2008 ABSTRACT In diploma work, we presented bacterium Helicobacter pylori, the epidemiological characteristics and diagnostic tests, treatments, and some of the reasons for the therapeutic failure. We have a special chapter dedicated to the treatment in Slovenia, which is tripple with two different antibiotics and proton pump inhibitor. In empirical work, we presented the results of the therapeutic success against Helicobacter pylori, which was conducted as a closed and half open questionnaire survey in the Abakus medico, Diagnostic center Rogaška in Rogaška Slatina in the year 2008. We included 500 patients in the survey after they have completed their tripple antimicrobic therapy. All patients had urea breathing test a month or more after the end of treatment. In the month prior to urea breath test they did not take antibiotics,14 days prior to urea breath test they did not take any proton pump inhibitor and H2 blockers. We studied therapeutic success of classical and alternative therapeutic possibilities. The cummulative therapeutic success in Slovenia in the year 2008 is still very good with the rate of 97,7%. Keywords: Helicobacter pylori, epidemiology, virulence factors, diagnosis, treatment. iii
Zvezdana Ojsteršek: ANALIZA USPEŠNOSTI RAZLIČNIH SHEM ZDRAVLJENJA OKUŽBE Z BAKTERIJO HELICOBACTER PYLORI V SLOVENIJI V LETU 2008 KAZALO 1. Uvod... 1 2. Predstavitev... 3 2.1. Bolezni na želodcu in dvanajstniku... 3 3. Predstavitev bakterije Helicobacter pylori... 10 3.1. Epidemiologija... 10 3.1.1. Rezultati... 11 3.1.2. Posledice okužbe... 14 3.2. Vzroki za okužbo... 15 3.2.1. Bakterijski prilagoditveni mehanizmi, virulenčni faktorji in možni izhodi okužbe... 15 3.2.2. Genetski vpliv gostitelja na izhod okužbe... 17 3.2.3. Faktorji okolja... 18 3.3. Diagnostične metode za odkrivanje okužbe s Helicobacter pylori... 18 3.3.1. Neinvazivne diagnostične preiskave... 19 3.3.2. Invazivne diagnostične preiskave... 20 3.4. Zdravljenje... 21 3.4.1. Kot standardno zdravljenje prvega izbora se priporoča enotedensko zdravljenje... 21 iv
Zvezdana Ojsteršek: ANALIZA USPEŠNOSTI RAZLIČNIH SHEM ZDRAVLJENJA OKUŽBE Z BAKTERIJO HELICOBACTER PYLORI V SLOVENIJI V LETU 2008 3.4.2. Kot eradikacijsko terapijo drugega izbora Maastrictska priporočila svetujejo... 22 3.4.3. Kot možne reševalne oblike zdravljenja lahko uporabimo... 22 3.5. Kako zdraviti okužbo z bakterijo Helicobacter pylori v Sloveniji... 23 3.6. Razlogi za neuspeh zdravljenja... 25 3.6.1. Slabo sodelovanje bolnika... 25 3.6.2. Odpornost H. pylori na antibiotike... 26 3.6.3. Nizek ph želodčnega soka... 27 3.6.4. Velika količina bakterije H. pylori... 28 3.6.5. Drugi redkejši vzroki za neuspeh zdravljenja... 28 4. Diplomska raziskovalna naloga... 30 4.1. Raziskava... 30 4.1.1. Namen naloge... 30 4.1.2. Cilji... 30 4.1.3. Hipoteze... 30 4.2. Omejitev raziskave... 31 4.3. Metode... 31 5. Rezultati... 32 6. Razprava... 40 7. Preverjanje hipoteze... 42 8. Seznam virov... 44 v
Zvezdana Ojsteršek: ANALIZA USPEŠNOSTI RAZLIČNIH SHEM ZDRAVLJENJA OKUŽBE Z BAKTERIJO HELICOBACTER PYLORI V SLOVENIJI V LETU 2008 9. Priloge anketni vprašalnik... 1 vi
Zvezdana Ojsteršek: ANALIZA USPEŠNOSTI RAZLIČNIH SHEM ZDRAVLJENJA OKUŽBE Z BAKTERIJO HELICOBACTER PYLORI V SLOVENIJI V LETU 2008 1. UVOD Helicobacter pylori je spiralna mikroaerofilna po Gramu negativna bakterija z 2-7 unipolarnimi bički, ki meri 3,5 µ krat 0,5 µ. Okužba s Helicobacter pylori spremlja človeštvo skozi njegov nastanek in razvoj, vsaj že 58 000 let in predstavlja najpogostejšo okužbo pri ljudeh. Okužena je najmanj polovica človeštva (Linz et al., 2007, str. 982). H. pylori povzroča gastritis pri vseh okuženih ljudeh, razvoj klinično pomembnih bolezni (razjede želodca in dvanajstnika, Malt limfom in želodčni žlezni rak) pa le pri največ 20% okuženih (Blaser, 1997, str. 307). Ljudje se s Helicobacter pylori običajno okužimo do 10 leta starosti. V nerazvitih delih sveta je prekuženost okrog 90 %, v razvitih delih sveta pa okrog 30 % (Bardhan, 1997, str. 916). Povprečna prekuženost v Sloveniji je po zadnjih podatkih 25,1%. V starostni skupini do 19 let je prekuženih 10,3 %, najvišja prekuženost 54 %, pa je pri starostni skupini nad 60 let (Gubina at al., 2006, str. 169). Razlike v prekuženosti med starostnimi skupinami ne pomenijo, da se s starostjo v vseh obdobjih prekuženost povečuje, ampak predstavlja generacijsko značilnost, ki je odraz socialno ekonomskih pogojev, bivalnega standarda in osebne higiene v obdobju otroštva posamezne generacije. Danes vemo, da je stopnja prekuženosti odvisna od preskrbljenosti z pitno vodo, stanjem sanitarne higiene, številom otrok v sobi, prisotnostjo okužene matere in ekonomskim stanjem družine. Možni načini prenosa okužbe so črevesno ustni, želodčno ustni, drugi kot npr. iatrogeni pa so redki (Webb et al., 1994 str. 753). Po uspešni ozdravitvi okužbe, je v razvitih državah stopnja ponovne okužbe med 0,5% do 1% letno, v nerazvitih državah pa od 13% do 24 % letno (Kivi et al., 2006, str. 407). Glavni epidemiološki rezervoar za prenos Helicobacter pylori je človek. Bakterijo pa so odkrili tudi v želodcih primatov, mačk in ovc (Kivi et al., 2006, str. 415). 1
Danes poznamo 25 različnih vrst bakterij iz rodu Helicobacter, za ljudi sta pomembna predvsem Helicobacter pylori in Helicobacter heilmanni. (Brennen et al., 2004 str.252). Slika 1: bakterija HP z štirimi unipolarnimi bički 2
2. PREDSTAVITEV 2.1. BOLEZNI NA ŽELODCU IN DVANAJSTNIKU Želodec je najširši del prebavne cevi. Oblika in velikost se spreminjata in sta odvisni od količine zaužite hrane ali tekočine, mišičnega tonusa, starosti, telesne konstitucije in tudi telesne nege. Povprečna prostornina želodca je do 1600 ccm; kadar je maksimalno raztegnjen pa se lahko poveča tudi na več litrov. Želodec delimo v kardijo, forniks, korpus, antrum in pilorus. Želodec se konča s mišičnim vratarjem- pilorusom, za katerim se začenja dvanajsternik. Dvanajsternik delimo na štiri dele. Prvi je zgornji horizontalni del (dolg približno 2.5 cm), imenovan bulbus. Horizontalni del prehaja v descedentni del dvanajsternika, v katerega se skozi skupno izvodilo (papila major) žolčevod in glavni vod trebušne slinavke. Dvanajstnik se nadaljuje v spodnji horizontalni del in nato v ascedentni del, ki prehaja v jejunom. Dvanajstnik leže pretežno retroperitonealno (Kocijančič in Mrevlje, 1998, str. 365-366). Želodec opravlja številne naloge: Je skladišče zaužite hrane in tekočine ter izločkov, ki jih sam ustvarja V želodcu se začne priprava hrane na absorbcijo. Hrana se meša s prebavnimi sokovi in pilorus jo v majhnih odmerkih spušča naprej v črevo, kjer se prebava nadaljuje in poteka absorbcija. Želodec izloča kislino, ki ima baktericidno delovanje; potrebna je tudi za normalno absorbcijo železa in omogoča pretvorbo pepsinogena v aktivni pepsin, ki razgrajuje beljakovine. Glavne celice korpusa izločajo pepsinogen, ki je pomemben pri razgradnji beljakovin in intrinzični faktor, ki je potreben za absorbcijo vitamina B12. 3
Želodec sodeluje tudi pri regulaciji občutka lakote in sitosti. Dnevno izloči želodec 1 do 1,5 litra kislega želodčnega soka. Poglavitne sestavine želodčnega soka so solna kislina, sluz, pepsinogeni, intrinzični faktor in male količine kalija in natrija (Kocijančič in Mrevlje, 1998, str. 368). Najpogostejša bolezen, ki prizadane želodec, je vnetje sluznice- gastritis. Gastritis delimo po anatomskih principih na Pangastritis, kjer vnetje zajema celoten organ Antralni gastritis, v katerem je vnetje omejeno na antrum Korpusni gastritis, v katerem je vnetje omejeno na korpus. Akutni gastritis - posledica akutno nastale poškodbe sluznice, ki ga lahko povzročijo alkohol, začimbe, zdravila. Lahko ga povzroči tudi okužba s Helicobacter pylori. Akutni gastritis, ki ga povzroči Helicobacter pylori vedno preide v kronični gastritis. Kronični gastritis - kronično vnetje želodčne sluznice, ki ga označuje kronično vnetna infiltracija z limfociti in plazmatkami. Nad 80% primerov povzroči okužba s Helicobacter pilori, preostale oblike so avtoimuni gastritis ali drugi redkejši tipi gastritisov. Medtem, ko je gastritis s Helicobacter pylori lokaliziran pretežno v antrumu, je avtoimuni gastritis značilno lokaliziran v želodčnem korpusu. Ne glede na vzrok je kronični gastritis lahko povezan z atrofijo želodčne sluznice. Avtoimuni gastritis - je kronično vnetje omejeno samo na sluznico želodčnega korpusa. Nastopa kot samostojna bolezen ali pa spremlja druge avtoimune bolezni. Bolniki so običajno brez simptomov, dokler se ne pojavijo znaki pomanjkanja vitamina B12 z megaloblastno anemijo. Granulomatozni gastritis - je redka oblika kroničnega gastritisa. Granulomi se lahko pojavijo v želodčni sluznici pri Crohnovi bolezni, sarkoidozi, tuberkulozi, sifilisu ali histoplazmozi. Diagnozo ugotovimo s 4
histološko preiskavo želodčne sluznice, vzorčno pa opredelimo s serološkimi testi. Limfocitni gastritis se pojavi v korpusni sluznici. Nekateri bolniki imajo v serumu pozitivna protitelesa proti bakteriji Helicobacter pylori. Zdravljenje z eradikacijsko terapijo ni uspešno. Hiperplastična gastropatija - značilnost bolezni so orjaške sluznične gube, ki se pojavijo največkrat v korpusu, redkeje v forniksu. Diagnozo ugotovimo z rentgensko preiskavo želodca, ki pokaže odebeljene gube želodčne sluznice na veliki krivini želodčnega korpusa. Peptična razjeda (ulkus) - je omejena poškodba stene votlega dela prebavil, ki sega globlje od muskularisa mukoze. Ulkus je bil do odkritja Helicobacter pylori kronična bolezen. Največkrat se pojavi v dvanajstniku, redkeje v želodcu ali požiralniku. Razjeda na dvanajstniku - je pogosta bolezen. Moški zbolijo štirikrat pogosteje kot ženske. Za nastanek peptične razjede na dvanajstniku je predvsem pomembna okužba s bakterijo Helicobacter pylori. Razjeda na dvanajstniku je pogosta pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo, alkoholno jetrno cirozo, pri osebah s presajeno ledvico, pri hiperparatiroidizmu, sistemski mastocitozi in kronični obstruktivni pljučni bolezni. Najpogostejši simptom je epigastrična bolečina, ki je pekoča ali glodajoča. Značilno je, da se pojavi eno o dve uri po jedi. Hujša je ponoči in bolnika zbudi. Mine po jedi ali po zaužitju antacida. Pogosto se pojavlja sezonsko spomladi in jeseni, čeprav lahko nastopi kadarkoli. Najpogostejši zapleti razjede na dvanajstniku so: krvavitev (razjeda v dvanajstniku pogosto krvavi, zlasti razjede, ki so jih povzročila nesteroidna protivnetna zdravila) 5
stenoza - razjeda na dvanajstniku in pilorusu lahko povzroči zožitev svetline zaradi refleksijskega spazma, vnetja in edema ali pa skrčenja brazgotine po zacelitvi razjede.prehod hrane je močno oviran. Poglavitni simptom je stalna bolečina in bruhanje velikih količin tekočine, ki običajno vsebuje ostanke hrane, zaužite pred 12 ali 24 urami. Izbruhana tekočina je značilno brez primesi žolča. Ker težave po bruhanju odležejo, si ga včasih bolniki sami izzovejo. Na prazen želodec so lahko brez težav. perforacija - predrtje razjede z iztekom želodčne vsebine v trebušno votlino. Tipični znak je nenadna huda bolečina v zgornjem delu trebuha in znaki peritonitisa. Bolečina se jača s premikanjem in dihanjem, zato bolnik mirno leži in diha površno. Bolnik je bled, prizadet in v šoku (zdravljenje je kirurško). penetracija - razjeda penetrira najpogosteje v glavo pankreasa. Bolnik ima močne bolečine, ki so stalne in po zdravilih ne popuste. Trebuh je boleč. Bolnika postimo, uvedemo parenteralno prehrano ter uravnavamo potrebo po tekočinah in elektrolitih z infuzijami. Če se po takem zdravljenju stanje ne umiri, je potreben operativni poseg. Razjeda na želodcu - je manj pogosta od dvanajstnikove. Pogosteje se pojavlja pri starejših osebah, enako pogosta je pri ženskah in moških. Bolniki z razjedo na želodcu imajo pogosto kronični gastritis. Patogeneza nastanka želodčne razjede ni popolnoma pojasnjena. Najpomembnejši vzročni dejavnik je kronični gastritis s Helicobacterjem pilori. Drugi pomembni dejavnik so nesteroidna protivnetna zdravila. Tretji pomembni dejavnik so motilitetne motnje, ki povzročajo duodenogastrični refluks. 6
Poglavitni simptom želodčne razjede je bolečina, ki se lahko pojavi kmalu po jedi. Bolniki se zaradi bolečin bojijo jesti in hujšajo. Diagnozo ugotovimo z endoskopijo zgornjih prebavil. Prepovemo jim pitje alkohola in kajenje. Stresna razjeda - stres lahko povzroči akutne erozivne razjede sluznice (solitarne in multiple razjede ali hemoragični gastritis). Po zdravljenju se sluznica popolnoma obnovi, običajno brez brazgotine. akutne stresne okvare želodčne sluznice vidimo po obsežnih poškodbah, nevrokirurških posegih, operacijah, obsežnih opeklinah, pri šoku ali dihalni stiski, ledvičnih ali jetrnih boleznih. Patogeneza ni znana. Novotvorbe na želodcu So pogosta želodčna bolezen. Lahko so benigne ali maligne, epitelijske ali mezenhimalne. Razdelitev je možna le s histološkim pregledom celotnega tumorja. Najpogosteje jih odkrivamo z gastroskopijo. Benigni tumorji polipi v želodcu so pogoste bolezenske spremembe v želodcu. Kot v vseh prebavnih poteh je polip tudi v želodcu klinični morfološki pojem, ki zajema tvorbe različnih velikosti, barve in oblike. Te se dvigajo nad površino sluznice in molijo v svetlino organa. Polipi so po obliki lahko le malo privzdignjeni, širokobazni ali pecljati. Lahko so posamični, v skupinah ali kot prava polipoza z zelo številnimi polipi. Neneoplastični epitelijski polipi Hiperplastični polipi vnetni polipi Neoplastični epitelijski polipi 7
Adenom (polipozni adenom) Zgodnji karcinom-polipoidni tip 1 Karcinoid Hamartomski polipi Polipi mezenhimalnega izvora Leiomiom- je najpogostejši polip iz skupine mezenhimskih tumorjev Nevrinom Nevrilenom Nevrofibrom Lipom Maligni tumorji Najpogostejši želodčni maligni tumor je adenokarcinom ali žlezni rak. Rak na želodcu je zelo pogost na Japonskem, v Čilu, Kolumbiji in na Havajih. Po pogostnosti je rak želodca v Sloveniji na šestem mestu med vsemi raki z zelo visoko smrtnostjo. Poleg žleznega raka se v želodcu pojavlja pogosto tudi maligni ne-hodgkinov limfom. Patogeneza še ni poznana. Zgodnji želodčni rak - je bolezen, kjer je rakasta rašča omejena na mukozo in submukozo želodca ne glede na prisotnost bližnjih ali oddaljenih zasevkov. Pri bolnikih z zgodnjim želodčnim rakom so težave neznačilne. Tožijo, da so napeti, pogosteje se jim spahuje, v žlički imajo občutek teže ali pa občutijo nelagodje. Krvavitev kot prvi simptom zgodnje oblike je pogostna, vendar redko obilna. Maligni (ne-hodgkinov) želodčni limfom - simptomi in klinična slika se ne razlikujejo od karcinoma. Endoskopski videz je sicer lahko podoben karcinomu, vendar so značilno nabrekle sluznične gube z razjedami različnih oblik in velikosti. Diagnoza je histološka. 8
Stromalni maligni želodčni tumorji - v želodcu zraste približno 50% vseh stromalnih tumorjev v prebavnih poteh. Med temi so najpogostejši tumorji gladkega mišičja, sledijo mešani sarkomi, mienterični švanomi in Glomusovi tumorji. Drugi maligni želodčni tumorji so zelo redki (Kocijančič in Mrevlje, 1998, str. 368-379). 9
3. PREDSTAVITEV BAKTERIJE HELICOBACTER PYLORI 3.1. EPIDEMIOLOGIJA Okužba z bakterijo Helicobacter pylori (H. pylori) je ena najpogostejših okužb pri ljudeh, ki spremlja človeštvo že iz pradavnine, saj so že pri več tisoč let starih mumijah odkrili okužbo s H. pylori, a z dokazovanjem genetskih značilnosti te bakterije so lahko tudi zasledovali, od kod in kam so se ljudje preseljevali. Pri 20% okuženih nastane klinično pomembna bolezen (razjeda dvanajstnika in/ali želodca, želodčni rak in limfom želodca). Prevalenca bolezni v posamezni državi je odvisna od ekonomske razvitosti, ki pogojuje sanitarno higienske in bivalne razmere, v katerih živijo ljudje. Pridobitev okužbe je odvisna tudi od tega, ali je okužena mati, koliko otrok je v družini, koliko jih živi v isti sobi. Prekuženost narašča s starostjo in je odraz predvsem slabših življenjskih razmer starejših v njihovem otroštvu, ko se zgodi večina okužb. V devetdesetih letih dvajsetega stoletja je bila v razvitem svetu prekuženost v starosti do 40 let od 20% do 40%, pri najstarejši skupini prebivalcev pa še dodatnih 60%. V nerazvitih državah je prevalenca okužbe že v prvih desetih letih življenja med 40% in 90%. V Sloveniji so leta 1990 izvedli testiranje glede navzočnosti protiteles proti H. pylori pri 242 zdravih preiskovancih in ugotovili, da je imelo 51,6% testiranih protitelesa proti H. pylori. V skupini 0-29 je bilo pozitivnih 38% testiranih, največja je bila prevalenca v starostni skupini od 30 do 39 let (73,5%). Okužba z bakterijo Helicobacter pylori je najpogostejša okužba pri ljudeh,vendar se prevalenca okužbe v razvitem delu sveta znižuje zaradi boljših higienskih in bivalnih razmer ter zdravljenja okužbe pri bolnikih z izraženimi kliničnimi težavami. V raziskavi so na Inštitutu za mikrobiologijo in imunologijo Medicinske fakultete v Ljubljani želeli ugotoviti, kolikšna je bila pogostost okužbe v Sloveniji v letu 2005. Kot merilo so izbrali navzočnost protiteles proti bakteriji Helicobacter pylori v serumu preiskovancev. 10
Pregledali so serume 1045 preiskovancev, starih od 0 do 90 let. Z metodo ELISA so določili protitelesa razredov IgG in IgA proti Helicobacter pylori. 3.1.1. Rezultati V raziskavo so vključili serumske vzorce 1045 preiskovancev, od tega je bilo 624 (59,7%) vzorcev žensk in 421 (40,3%) vzorcev moških. Zastopane so bili vse starostne skupine od novorojencev do 90-letnikov. Pozitivne so bile vrednosti, višje od 20 enot/ml. Delež pozitivnih rezultatov in absolutna višina ravni protiteles IgG je bila višja od protiteles IgA, kar je bilo pričakovano, saj so IgA protitelesa sekrecijska in prisotna predvsem lokalno na sluznici. S testom Manna Whitney niso ugotovili statistično značilne razlike med spoloma glede na srednjo vrednost protiteles IgG (p = 0,06) in IgA (p = 0,13). Tudi delež pozitivnih preiskovancev glede IgG protiteles se ni razlikoval med moškimi in ženskami (p = 0,61, Fisherjev eksaktni test). Delež IgA pozitivnih je bil statistično značilno višji pri ženskah (p = 0,003), vendar je bil v splošnem delež IgA zelo majhen (v celotnem vzorcu le 3,8%; 5,3% pri ženskah in 1,7% pri moških). V raziskavi so ugotovili, da je bilo med 1045 preiskovanci 262 pozitivnih na H. pylori, kar je 25,1% delež. Največji delež preiskovancev s pozitivnimi protitelesi IgG (54%) je bil v starostnem obdobju 60 do 69 let. V starostnih skupinah 0-19 let je bilo 9,4% pozitivnih, v starostnih skupinah med 20 in 49 let pa je imelo pozitivne vrednosti 29,6% preiskovancev. Med desetletnimi starostnimi skupinami je razlika v deležu pozitivnih statistično značilna (p < 0,001, Fisherjev eksaktni test) (Gubina at al., 2006, str.170-2). 11
Prevalenca Helicobacter pylori v Sloveniji v letu 2005 60 50 40 30 20 10 0 0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 starostne skupine-leta Vir: Gubina et al., 2006, str.172. V Sloveniji so prvič določili prevalenco prisotnosti protiteles proti H. pylori leta 1990, ko je bilo kar 51,6% testiranih pozitivnih. Delež IgG pozitivnih je bil pri populaciji od 0 do 29 let 38%, najvišji pa v starostni skupini 30 do 39 let, kar 73,5%. Podobno je bilo tudi v Avstriji, Grčiji in na Portugalskem, višjo prevalenco so imele Poljska, Estonija in Japonska ter številne nerazvite države in države v razvoju. Nižja prevalenca je bila ugotovljena v ZDA, Angliji, Avstraliji in Franciji. V državah razvitega sveta prevalenca okužbe s H. pylori v zadnjih desetletjih upada. Znižanje prekuženosti je zaznati predvsem pri generacijah, rojenih po letu 1960. Razlog za to so najverjetneje boljše higienske razmere (tekoča voda kontrolirane kakovosti, izboljšane sanitarije, zavedanje pomena osebne higiene) in boljše razmere za bivanje (manjše družine, po eden otrok v sobi). Manjša prekuženost mlajših starostnih skupin s H. pylori gre vzporedno z manjšo prekuženostjo z drugimi črevesnimi patogeni, npr. šigelo. Drugi možni razlog za zmanjšanje prekuženosti pa je uporaba antibiotikov in še posebej usmerjeno zdravljenje okužbe s H. pylori. Zaradi tega bi pričakovali znižanje prevalence predvsem pri starejših. Znano je, da okužba s H. pylori ostane prisotna vse življenje, razen 12
kadar se razvije želodčna atrofija, ali kadar so bolniki zdravljeni z antibiotiki. Možnost ponovne okužbe je v razvitem svetu običajno okrog 1% letno. V teh raziskavah so ugotovili največ protiteles pri skupini preiskovancev, starih od 50 do 59 let. To je povsem drugače kot pred 15 leti, ko je bilo protiteles največ (73,5%) pri preiskovancih, starih med 30 in 39 let. Večina preiskovancev starostnega obdobja (30 do 39 let), ki je imelo v letu 1990 najvišjo prekuženost, je danes v skupini preiskovancev 50 do 59 let, kjer je ocenjena prekuženost danes 45% (torej skoraj za 30 odstotnih točk manjša). Tako so v povprečju v letu 1990 v Sloveniji ugotovili 51,7% preiskovancev, pozitivnih na H. pylori v letu 2005 pa le še 25,1%. Razlika je statistično visoko značilna (p<0,001). Razlog za zmanjšanje prekuženosti je vsekakor zdravljenje simptomatskih nosilcev okužbe v Sloveniji, ki ga izvajamo že več kot 10 let. V ZDA in Zahodni Evropi se je v zadnjem desetletju prekuženost s H. pylori zmanjšala za približno 25%. Zmanjšanje je najbolj izrazito pri otrocih. Prekuženost s H. pylori v razvitih državah, npr. na Danskem in v Avstraliji, je primerljiva s podatki za Slovenijo: povprečna prekuženost Dancev je 25,6%, Avstralcev pa 32%. Kljub vsemu pa zaradi omejitev pri vzorčenju pričujoča študija ne dopušča povsem zanesljivih sklepov in natančnih ocen o celovitih populacijskih spremembah. Nesporno pa je, da se je porazdelitev pozitivnih serumov po starosti v primerjavi s predhodno študijo pomaknila v smeri višje starosti, ocenjena prevalenca v celotni populaciji pa se je prepolovila. Predstavljeni podatki so vsekakor pomembni za načrtovanje najustreznejšega pristopa k diagnostiki in zdravljenju okužbe z bakterijo H. pylori (Gubina et al., 2006, str.172). Okužba z bakterijo Helicobacter pylori (H. pylori) je najpomembnejši etiološki razlog za nastanek ulkusne bolezni želodca in dvanajstnika, gastritisa in njegovih zapletov ter limfoma MALT. Dokazana je tudi karcinogenost H. pylori in njena vloga pri nastanku želodčnega raka. Še posebej to velja za nekatere družine, kjer pride pri okužbi s H. pylori do intenzivnega imunskega odgovora s tvorbo Il-1B. Če so okuženi ob tem tudi homozigoti za kratek alel IL-1RN, je tveganje za nastanek želodčnega raka kar 27,3-krat večje kot pri neokuženih. Zaradi vseh teh dokazov je Evropsko združenje za raziskave H. pylori postavilo priporočila za zdravljenje že leta 1997, temu pa smo hitro sledili tudi v Sloveniji. Zaradi specifične ekološke niše, v kateri biva H. pylori, in želodčne kisline, ki neugodno 13
vpliva na biološko razpoložljivost antibiotikov, uporabljamo pri zdravljenju kombinacijo treh zdravil, dveh antibiotikov in zaviralca protonske črpalke ali ranitidin bizmut citrat. Rezultate so prikazali za starostne skupine po dekadah, ločeno za moške in ženske. Prevalenca protiteles proti Helicobacter pylori se veča s starostjo, enako pri moških in ženskah. Povprečno so našli protitelesa pri 25,1% (95% IZ 23-28%) pregledanih oseb. Najpogosteje, v 54% (95% IZ 40-69%) so jih našli pri preiskovancih v starostni skupini 60 do 69 let. V starosti od 0 do 19 let je imelo 9,4%, v starosti med 20 in 49 let pa je imelo 29,6% testiranih preiskovancev pozitivne vrednosti. Prišli so do zaključka, da se je prevalenca oseb s protitelesi proti bakteriji Helicobacter pylori v Sloveniji v zadnjih 15 letih močno zmanjšala, še vedno pa jih najdemo pri več kot četrtini prebivalcev Slovenije, mlajših od 45 let. To je pomemben podatek za izbiro pristopa k zdravljenju okužbe s to bakterijo ( Gubina et al., 2006, str.169). Helicobacter pylori je bakterija, ki jo najdemo samo na sluznici želodca. Bakterija se lahko pripne na epitelijske celice želodca (na antigene krvnih skupin Lewis) s pomočjo adhezinov ( BabA, OipA, AlpA ). Približno 20% bakterij je pripetih na epitel, nekatere Helicobacter pylori pa so sposobne prodreti v medcelične prostore in tudi v same celice (Wadstrom et al., 2006, str. 1330). 3.1.2. Posledice okužbe Okužba s Helicobacter pylori vedno povzroči gastritis. Od razširjenosti in intenzivnosti gastritisa je v veliki meri odvisen klinični potek okužbe. Ločimo tri glavne oblike: Enostavni ali benigni gastritis Zanj je značilen blagi pangastritis z malo vpliva na izločanje želodčne kisline. Večina okuženih ljudi ima to obliko gastritisa, ki ne povzroči resne klinične bolezni. Fenotip razjede dvanajstnika Ta oblika se pojavi pri približno 15 % okuženih bolnikov. Zanje je značilen gastritis s prizadetostjo antruma in z blago prizadetostjo korpusa želodca. Ti bolniki izločajo večje 14
količine gastrina in želodčne kisline. Razlog za to je okvara povratne zanke izločanja kisline (gastrin- kislina- somatostatin- blokada izločanja gastrina), ki je posledica zmanjšanega števila celic D zaradi poškodb antralne sluznice. Okuženi bolniki s tem fenotipom gastritisa imajo razjede dvanajstnika in prepilorične regije. Fenotip raka želodca To je najbolj resna oblika gastritisa za katero je značilna težja stopnja gastritisa korpusa želodca z razvojem multifokalne atrofije, hipo in aklorhidrije, intestinalne metaplazije, displazije in rak želodca. To obliko gastritisa najdemo pri 1 % okuženih bolnikov, v zahodni Evropi in ZDA. Pogosteje pa jo srečamo v azijskih državah, kjer je rak želodca tudi pogostejši. Pri teh bolnikih je izločanje kisline majhno, ali ga ni, vrednosti gastrina so nizke, nižje so vrednosti pepsinogena I. in razmerje pepsinogen I. / pepsinogen II (Naylor et al., 2006, str. 1550). Na to v katero smer bo šla histološka in tudi klinična slika okužbe vpliva več dejavnikov : značilnosti bakterijskega seva Helicobacter pylori, genetske predispozicije gostitelja ter vplivi okolja. 3.2. VZROKI ZA OKUŽBO 3.2.1. Bakterijski prilagoditveni mehanizmi, virulenčni faktorji in možni izhodi okužbe Bakterija Helicobacter pylori se je v tisočletjih svojega obstoja zelo dobro prilagodila na življenje v človeškem želodcu. Glavni prilagoditveni mehanizmi so predvsem sledeči: encim ureaza razgradi ureo in pri tem nastane tudi bikarbonat, ki pomaga ustvarjati višji ph v okolici bakterije. Proteaze cepijo beljakovine v mukusu in omogočajo bakteriji lažje premikanje. Katalaza je močan antioksidant, ki omogoča razgradnjo prostih kisikovih radikalov, ki jih sproščajo predvsem nevtrofilci ob nastanku vnetja v želodčni sluznici (Nilius et al., 1996, str. 65). 15
Spiralna oblika z bički in proteolitičnimi encimi omogočajo Helicobacter pylori svedrasto gibanje skozi mukus na površini epitelnih celic. Bakterija se giblje negativno kemotaktično od medija z nižjim ph proti mediju z višjim ph. Kolonizacijska gostota lahko doseže vrednosti do 100 miljonov bakterij na ml mukusa želodca (Kawakubo et al., 2004, str. 1004). VacA (vakuolizirajoči citotoksin A) je zapis za 87 kilodaltonski protein, ki ga celica proizvaja le, kadar je prisoten tudi zapis za caga ( z citotoksinom povezani gen A). VacA citotoksin tvori pore v membrani celic in tudi v mitohondrijski membrani, poruši lahko integriteto medceličnih stikov, je močan inhibitor aktivacije T celic in vitro, prav tako je sposoben aktivirati apoptozo celice. Na takšen način omogoča Helicobacter pylori da pride do hranil, vpliva pa tudi na zmanjšanje T celične imunske odzivnosti. Med bakterijami obstajajo razlike v genetskem zapisu za VacA. Pomembne razlike so v zapisu za amino del proteina, to je za signalni del (s), in za centralni del proteina (m). Znano je, da so najbolj patogeni sevi z zapisom s1m1 ( Willhite et al., 2004, str. 149). CagA je protein za katerega imajo zapis najbolj virulentni sevi Helicobacter pylori. Okužba s takšnim sevom je bolj pogosta pri bolnikih z razjedo na dvanajstniku in pri bolnikih z rakom na želodcu. Možnost za nastanek slednjega je večja pri okuženih bolnikih vsaj za dva do trikrat, po nekaterih raziskavah pa tudi za 28,4 krat (Brenner et al.,2004, str. 256). Genski zapis ob caga vsebuje zapis za makromulekularne strukture tipa 4 sekrecijskega sistema, ki je v bistvu mikroskopski igelni sistem, ki omogoča injiciranje caga v celice gostitelja, kjer ga celične tirozin kinaze fosforilirajo (Christie et al., 2005, str. 480). Takšna aktivna oblika caga vpliva na celično sintezo, citoskelet in adhezijo med celicami. Poznano je tudi, da caga močno poveča vnetni odgovor gostitelja preko povečane tvorbe Il-8 in aktivacije NF-κB (Stein et al., 2000, str. 1265 ). Tudi nekateri drugi bakterijski geni ( cage, icea, baba2, oipa ) so v večji meri povezani z nastankom razjed raka želodca. 16
Ob okužbi s Helikobacter pylori se aktivira tako celični kot tudi humoralni imunski odgovor. Izraziteje je prisoten imunski odgovor poth1 tipu, ki pa ne uspe odstraniti okužbo. Bakterija Helicobacter pylori ima na svoji površini lipopolisaharidne antigene, ki so podobni antigenom krvnih skupin in se tako poskuša izogniti imunskemu nadzoru. Helicobacter pylori proizvaja pa tudi snovi, ki delujejo imunomodulatorno (Appelmelk et al., 2000, str. 566). 3.2.2. Genetski vpliv gostitelja na izhod okužbe Jakost imunskega odgovora je odvisna od tvorbe pro- in anti- vnetnih citokinov. Kakšen bo imunski odgovor določa tudi genetski polimorfizem zapisa za citokine. El Omar je prvi uspel dokazati, da genetski polimorfizem Il-1B, antagonista receptorjev za Il-1 (Il-1RN), TNF A in IL-10 vpliva na jakost imunskega odgovora in izhod okužbe. Bolniki z polimorfizmom IL-1B-31 C, ali 511T in IL-1RN2/2 imajo korpus predominantno obliko gastritisa, ki hitreje privede do atrofije, odsotnosti izločanja kisline in nastanka raka želodca. Prisotnost 3 polimorfizmov pri enem gostitelju zviša možnost nastanka raka za 27-krat (El Omar et al., 2003, str. 1196). V kolikor ima bolnik ob prisotnosti ustreznih polimorfizmov za citokine, tudi okužbo z bolj citopatogenim sevom Helicobacter pylori, je možnost za nastanek raka želodca še višja, do 87-krat (vacas1 / Il-1B511T). (Figueireido et al., 2002, str. 1685). Hold je v svojih raziskavah ugotovil, da je za nastanek predstopenj in za razvoj raka želodca pomemben tudi polimorfizem Toll like receptorjev (TLR4+896A>G), ki sodijo v prirojen imunski sistem in so pomembni za aktivacijo in kontrolo ( preko Il-10 ) vnetnega odgovora ob stiku bakterije z epitelnimi celicami (Hold et al., 2007, str. 907). V kolikor je pri nekem bolniku prisotna okužba z bolj citotoksičnimi sevi Helicobacter pylori ob istočasno prisotnih polimorfizmih v TLR4 in citokinih, lahko pride do močnega vnetja korpusne sluznice, aklorhidrije, atrofije. Takšno sluznico lahko naselijo tudi druge bakteriji, ki vzdržujejo oksidativno/ genotoksičen stres in lahko ustvarijo pogoje za nastanek raka želodca. V končni fazi nastanka raka želodca prisotnost Helicobacter pylori ni več potrebna. 17
3.2.3. Faktorji okolja Ugotovljeno je, da lahko tudi dietne navade povečajo možnost nastanka raka želodca. Nitrati v hrani ( v zelenjavi, ali dodani mesu ) se po absorbciji v črevesju izločajo v slino. V ustih jih lahko bakterije spremenijo v nitrite.v želodcu se ob stanju aklorhidrije lahko vežejo z amini in amidi v karcinogene nitrozamine. Temu procesu nasprotuje vit C. Vemo pa, da je lokalna koncentracija vitamina C ob okužbi s Helicobacter pylori znižana (Parsonnet, 1993, str.101). Večje tveganje za rak na želodcu je tudi pri kadilcih (RO : 1,6) in pri tistih, ki uživajo večje količine soli v prehrani (Tredaniel et al., 1997, str. 572). Ženski spolni hormoni v rodni dobi znižujejo možnost za nastanek raka želodca (Freedman et al., 2007, str. 1675). Večja možnost za razvoj raka želodca obstaja tudi pri bolnikih dvajset let in več po resekcijskih operacijah želodca ( posebej po Billroth II ; RO 1,5-2,0) (Stalnikowicz et al., 1990, str. 2025). Okužba z Epstein-Barr virusem je povezana z 10-15 % primerov raka na želodcu, predvsem pri moških. Lokalizacija raka je na kardiji in pri večini gre za difuzno obliko raka z močnejšo limfocitno infiltracijo in nekoliko boljšo postoperativno prognozo (Takada 2000, str. 259). 3.3. DIAGNOSTIČNE METODE ZA ODKRIVANJE OKUŽBE S HELICOBACTER PYLORI Prvo pravilo je, da pri bolniku ugotavljamo prisotnost okužbe s Helicobacter pylori samo v primeru, ko so izpolnjeni kriteriji za zdravljenje v primeru pozitivnega izvida. Slovenska priporočila za zdravljenje so bila sprejeta 1997 leta na Otočcu in z manjšimi spremembami še danes veljajo (Tepeš, 2004, str. 57). 18
Diagnostične metode razdelimo na: neinvazivne (serologija- urea dihalni test-udt, ter test dokazovanja Helicobacter pylori v blatu). Serološki testi omogočajo ugotavljanje protiteles v krvi (ELISA). UDT temelji na delovanju bakterijske ureaze na sečnino. Bolnik popije z izotopom označeno raztopino sečnine. V izdihanem zraku merimo CO2). invazivne, za izvedbo katerih je potrebna gastroskopija (hitri ureazni test HUT, histološke preiskave, kultura, genetske preiskave ). HUT, temelji na spremembi barve indikatorja ob spremembi ph medija. Biopsijski vzorec iz sluznice damo v raztopino sečnine. Reakcija je pozitivna, kadar raztopina spremeni barvo. Histološka preiskava želodčne sluznice- pri barvanju po Giemsi lahko Helicobacter pylori vidimo. Bakteriološka kultura iz biopsijskega vzorca omogoča tudi antibiogram. Polimerazna verižna reakcija (PCR) je najbolj zanesljiva. Danes jo uporabljamo le v raziskovalne namene. 3.3.1. Neinvazivne diagnostične preiskave Serološke preiskave so primeren diagnostični test za epidemiološke študije. Določamo lahko protitelesa proti posameznim virulenčnim faktorjem bakterije. Razen, če istočasno primerjamo nivoje protiteles iz krvi vzorcev pred in 6 mesecev po zdravljenju, serologija ni metoda za ugotavljanje uspešnosti zdravljenja okužbe. V velikih raziskavah so potrdili visoko senzitivnost (90 % do 100 %), toda različno specifičnost (76 % do 96 %). Natančnost serologije se giblje med 83% in 98 % (Wilcox et al., 1996, str. 375). 19
Danes je med vsemi neinvazivnimi testi najbolj v uporabi urea dihalni test (UDT), ki je enostaven in natančen. Senzitivnost UDT je med 88 % in 95 %, specifičnost pa med 95 % in 100 %. Senzitivnost testa je možno izboljšati z tem, da bolnik 1 mesec pred preiskavo ne uživa antibiotikov, ali preparatov bizmuta, 10-14 dni pred preiskavo pa ne jemlje zaviralcev protonske črpalke (ZPČ), ali H2 blokatorjev (Howden et al., 1998, str. 2336). V Sloveniji je njegova dosegljivost za bolnike dobra. Dokazovanje H. pylori v blatu, predvsem z novejšim monoklonalnim testom se približuje rezultatom UDT, vendar ga uporabljamo predvsem takrat, ko UDT ni na voljo (Gisbert et al., 2006, str. 1926). 3.3.2. Invazivne diagnostične preiskave Zanje je značilno, da so vezane na gastroskopijo in odvzem vzorcev želodčne sluznice. Hitri ureazni test (HUT) je standardna diagnostična metoda pri gastroskopiji, katere senzitivnost je med 90 % in 95 %, specifičnost pa med 95 % in 100 %. Nižja senzitivnost je pri vseh tistih bolnikih, ki jemljejo ZPČ, H2 blokatorje, ali so v zadnjem mesecu jemali antibiotike, ali bizmutove preparate. HUT je primerna metoda tudi za ugotavljanje uspešnosti zdravljenja, v kolikor je indicirana kontrolna gastroskopija, npr. pri bolnikih z razjedo želodca (Tepeš, 2007, str. 331). Histologija se kot rutinska metoda danes zaradi svoje cene ne uporablja. Histologijo kot diagnostično metodo za ugotavljanje okužbe uporabljamo le v raziskovalne namene. Na točnost rezultatov pa vpliva tudi subjektivnost ocenjevanja (Tepeš et al., 1999, str. 126). Helicobacter pylori sodi med mikroorganizme kateri vzgoja v kulturi je nekoliko težja. Odvzemki bioptov želodčne sluznice za kulturo so upravičeni pri tistih bolnikih, ki so bili vsaj dvakrat neuspešno zdravljeni, ali v raziskovalne namene, za ugotavljanje stopnje lokalne rezistence Helicobacter pylori na antibiotike (Osato et al., 2001, str. 1218). Genetske analize vzorcev se uporabljajo v raziskovalne namene in za določanje antimikrobne rezistence Helicobacter pylori. 20
3.4. ZDRAVLJENJE Indikacije za zdravljenje v Sloveniji in tiste v Evropi in v ZDA se med seboj nekoliko razlikujejo (Chey et al., 2007, str. 1810). Kot absolutne indikacije so sprejete: akutne razjede želodca in dvanajstnika ; ali stanja po njih; z ali brez komplikacij MALT limfom atrofični gastritis po segmentni resekciji raka želodca bolniki z rakom želodca v prvem sorodstvenem redu bolnikova želja ob pozitivnem testu in po popolni razlagi ( ni sprejeto v Sloveniji ) bolniki mlajši kot 45 let z klinično sliko dispepsije, brez znakov alarma ( ni sprejeto v Sloveniji bolniki z gastroezofagealno refluksno boleznijo požiralnika na vzdrževalni terapiji z ZPČ bolniki pred začetkom vzdrževalnega zdravljenja z nesteroidnimi pritivnetnimi zdravili (NSPVZ), ali bolniki na NSPVZ,ali acetisalicilni kislini po krvavitvi iz razjede želodca ali dvanajstnika bolniki z nepojasnjeno sideropenično anemijo (še ni sprejeto v Sloveniji) bolniki z idiopatično trombocitopenično purpuro ( še ni sprejeto v Sloveniji) 3.4.1. Kot standardno zdravljenje prvega izbora se priporoča enotedensko zdravljenje: ZPČ 2X standardni odmerek + klaritromicin 2 X 250 mg (2 X 500 mg) + metronidazol 2 X 400 mg /(amoksicilin 2 X 1000 mg ). Uspešnost zdravljenja s to kombinacijo v zadnjih letih počasi upada in znaša med 57 % in 73 % (Bochenek et al., 2003, str. 633). V kolikor zdravljenje traja 10 dni je uspeh ozdravitve med 67% in 79% (Laine et al., 1996, str. 1030). 21
V ZDA je zato priporočeno trajanje zdravljenja 14 dni, v Evropi pa še vedno 7 dni. Glavna razloga za neuspeh zdravljenja sta rezistenca Helicobacter pylori na antibiotike in slabo sodelovanje bolnika pri zdravljenju (Tepeš at al., 2004, str. 505). V kolikor je rezistenca na klaritromicin v neki državi, ali regiji več kot 15% do 20%, se svetuje, da v zdravljenju klaritromicina ne uporabljamo. Enako velja za metronidazol, v kolikor lokalna rezistenca nanj presega 40% (Tepeš, 2006, str. 299). Trenutne rezistence Helicobacter pylori v Sloveniji ne poznamo. Imamo samo podatke objavljene v letu 2000, ko je bila rezistenca Helicobacter pylori na metronidazol 18,5%, na klaritromicin pa 3,7% ( Gubina et al., 2000, str. 86). 3.4.2. Kot eradikacijsko terapijo drugega izbora Maastrictska priporočila svetujejo: Koloidni bizmut subcitrat (subsalicilat) 4 X 120 mg + oksitetraciklin 4 X 500 mg + metronidazol 4 X 250 400 mg + ZPČ 2 X standardni odmerek 10 14 dni. Pri nas je zdravljenje s to kombinacijo problem, ker ne razpolagamo z koloidnim bizmutom in v zadnjem času tudi ne več z oksitetraciklinom. Pred zdravljenjem s trejo kombinacijo je priporočljivo narediti kulturo in antibiogram Helicobacter pylori in zdraviti usmerjeno. 3.4.3. Kot možne reševalne oblike zdravljenja lahko uporabimo še: ZPČ 2 X standardni odmerek + levofloksacin ( ciprofloksacin ) 2 x 250 mg + amoksicilin 2 x 1000mg 10 dni, ali ZPČ 3 X 40 mg + amoksicilin 3 X 1000mg 10 dni. V svetu redko uporabljajo tudi rifabutin, ki ga pri nas zaradi ustvarjanja rezistence, ki bi lahko bila problem pri zdravljenju TBC, ne svetujemo. V svetu uporabljajo tudi tritirno terapijo z furazolidonom, ki pri nas tudi ni dosegljiv. 22
Zelo zanimivo je bilo razmišljanje italijanskih avtorjev, ki predlagajo sekvenčno terapijo: ZPČ 2 X standardna doza + amoksicilin 2 X 1000 mg 5dni, nato pa ZPČ 2 X standardna doza + klaritromicin 2 X 500 mg + tinidazol 2 X 500 mg 5 dni. Znano je,da lahko Helicobacter pylori napravi kanalčke v svoji membrani skozi katere lahko aktivno izčrpava klaritromicin in tako prepreči vezavo antibiotika na ribosome. Uporaba amoksicilina v prvem tednu vpliva na bakterijsko membrano in lahko prepreči tvorbo teh kanalčkov. Uspešnost zdravljenja s sekvenčnim zdravljenjem je > 90 % (Vaira et al., 2007, str. 559). Zaradi tega, ker je uspešnost zdravljenja okužbe s Helicobacter pylori krepko pod 80 %, je potrebno uspešnost zdravljenja preverjati mesec ali več po končanem jemanju zdravil. Pred kontrolo bolniki ne smejo 1 mesec jemati antibiotikov ali preparatov bizmuta, 14 dni prej pa ne ŽPČ ali H2 blokatorjev. UDT je metoda izbora za ugotavljanje uspešnosti zdravljenja (Tepeš, 2006, str. 299). 3.5. KAKO ZDRAVITI OKUŽBO Z BAKTERIJO HELICOBACTER PYLORI V SLOVENIJI Najprej je potrebno poudariti, da je okužbo s H. pylori potrebno zdraviti le pri tistih bolnikih, ki izpolnjujejo merila za zdravljenje. Prekuženost s H. pylori v Sloveniji je velika, namreč 25,1 %, klinično pomembne posledice okužbe pa se razvijejo le pri približno 20% okuženih. Glede na to, da v Sloveniji nimamo na voljo pripravkov bizmut subcitrata /subsalicilata, RBC in furazolidona, smo glede na možnosti zdravljenja zelo omejeni. Priporočena sedemdnevna shema izbire je: ZPČ v standardnem odmerku 2-krat dnevno + klaritromicin 250 mg 2-krat dnevno + metronidazol 400 mg 2-krat dnevno 23
V primeru neuspeha priporočamo sedemdnevno shemo št. 2: ZPČ v standardnem odmerku 2-krat dnevno + amoksicilin 1000 mg 2-krat dnevno + klaritromicin 500 mg 2-krat dnevno Uspeh zdravljenja je glede na slabše rezultate potrebno preveriti predvsem zaradi pomena neuspešnega izkoreninjenja H. pylori za možnost kasnejše ponovitve bolezni. Kontrolo uspešnosti zdravljenja izvedemo mesec dni po zdravljenju, najbolje s 13C-urea dihalnim testom, ki je metoda izbire. Izjema od tega pravila je, kolikor obstaja medicinska indikacija za ponovno endoskopijo zgornjih prebavil (razjeda želodca, peptična razjeda z zapleti, limfom MALT). Bolniki mesec dni pred kontrolo uspeha zdravljenja ne smejo jemati antibiotikov, vsaj pet dni pred kontrolo pa tudi ne ZPČ ali blokatorjev H-2. Nadaljevalno zdravljenje po ZPČ po enotedenskem antimikrobnem zdravljenju je potrebno le pri bolnikih z razjedo želodca ali z razjedo z zapleti. V primeru aktivne razjede dvanajstnika in v primeru ostalih indikacij za zdravljenje pa nadaljevalno zdravljenje ZPČ ni potrebno. V primeru neuspešnega zdravljenja s shemama 1 in 2 sodi tak bolnik k specialistu gastroenterologu. Glede na nedosegljivost preparatov bizmuta in tudi furazolidona v Sloveniji so nadaljnje možnosti zdravljenja sorazmerno omejene. Najbolj pomembno vprašanje pred izbiro naslednje možnosti zdravljenja je vsekakor, ali je bakterija občutljiva za makrolidne antibiotike. Odgovor nam lahko da le kultura in antibiogram. Če odpornost za makrolide ni prisotna, lahko uporabimo shemo ZPČ, klaritromicin in ciprofloksacin /levofloksacin. Rimaktana kljub dobrim rezultatom v nekaterih študijah v tujini v tem trenutku ne priporočajo, saj bi njihova preširoka uporaba v tej indikaciji lahko imela negativne posledice za zdravljenje bolnikov s TBC. Če pa obstaja rezistenca za makrolide, je možno bolnike zdraviti z visokimi odmerki ZPČ in amoksicilina (Tepeš et al., 2004, str. 505-506). 24
3.6. RAZLOGI ZA NEUSPEH ZDRAVLJENJA Uspešna odstranitev H. pylori je možna le, če antibiotiki na mestu okužbe dosežejo koncentracijo, ki presega minimalno baktericidno koncentracijo in se takšno stanje zadržuje zadosti dolgo. Glavni razlogi za neuspešno zdravljenje so slabo sodelovanje bolnika; odpornost bakterije za predpisane antibiotike; učinkovitost antibiotika je zmanjšana zaradi nizkega ph želodčnega soka; koncentracija antibiotikov ni zadostna zaradi velikih količin bakterije. Drugi redkejši vzroki za neuspeh zdravljenja so: bakterija se zadržuje intracelularno; bakterija preživi kot kokoidna oblika; motnja imunskega odgovora gostitelja; zgodnja ponovna okužba. 3.6.1. Slabo sodelovanje bolnika Trotirne antimikrobne kombinacije povzročajo stranske učinke pri približno 30-50% bolnikov. Najpogostejši stranski učinki so: driska, kovinski občutek v ustih in bolečine v zgornjem delu trebuha. V novejših raziskavah, v katerih so objektivno merili redno jemanje zdravil, so ugotovili, da je kar 11,5 % bolnikov predčasno zaključilo sedemdnevno zdravljenje. Od tega sta dve tretjini zdravljenje zaključili zaradi sopojavov. Slabo 25
sodelovanje bolnikov pri jemanju zdravil je bilo obratnosorazmerno povezano z uspehom zdravljenja. V vsakdanji klinični praksi, za razliko od prospektivnih študij, je sodelovanje bolnikov še večji problem. Zato je toliko bolj pomembna vloga zdravnika, da bolnika opozori na možne sopojave in mu natančno razloži pomen rednega jemanja zdravil za končni uspeh zdravljenja. 3.6.2. Odpornost H. pylori na antibiotike H. pylori postane odporen na antibiotike zaradi kromosomske mutacije, redkeje pa zaradi genske izmenjave med bakterijami, npr. transformacije. Mutacije nastanejo spontano med delitvijo bakterij ali pa so posledica vpliva, npr. metronidazola na DNK bakterije. Najpomembnejša odpornost v klinični praksi je odpornost za makrolidne antibiotike. Nastane zaradi točkovne mutacije na enem od dveh baznih parov (A2142G ali A2143G na 23S rdnk), ki sta odgovorna za vezavo makrolida na ribosom. Odpornost H. pylori za makrolidne antibiotike pred antimikrobnim zdravljenjem je v svetu že do 20%. Uspeh zdravljenja s trotirno antimikrobno kombinacijo je bil v letu 1999 v primeru občutljivosti za makrolide 95%, v primeru odpornosti pa le 40%. Odpornost za nitroimidazolne antibiotike nastane zaradi mutacije v genu rdxa ali frxa, ki imata genetski zapis za nitroreduktaze. Slednje so potrebne za aktivacijo nitroimidazola v reducirano obliko, ki je klinično aktivna oblika zdravila. Ker obstaja več možnosti za aktivacijo nitroimidazolov, odpornost ni absolutna in se da delno premagati z dvigom odmerka zdravila ali s podaljšanjem trajanja zdravljenja. Uspeh zdravljenja je bil v primeru občutljivosti za nitroimidazole pri klasičnem tritirnem zdravljenju v okviru MACH 2 študije 91%, v primeru odpornosti pa 76%. V Evropi je odpornost za nitroimidazole od 10% do 60%, v Afriki pa tudi že 90%. Odpornost na antibiotike iz skupine kinolonov je od 0 % do10%, zdravila te skupine pa v zdravljenju H. pylori niso posebej učinkovita. Dokazano je tudi, da se proti njim zelo hitro razvije tudi sekundarna odpornost. 26
Odpornost za amoksicilin in za tetracikline je prisotna le izjemoma. Zdravil pa kljub temu ne smemo uporabiti skupaj zaradi slabih rezultatov takšne kombinacije zdravljenja (Tepeš et al., 2004, str. 503-504). Odpornost H. pylori na antibiotike v Sloveniji Na 5. kongresu ICMASKO v Sevilli leta 2000 so objavili rezultate raziskave primarne odpornosti za antibiotike pri 27 izolatih H. pylori. Odpornost za makrolide je bila v 3,7%, na nitroimidazole pa v 18,5%. Na amoksicilin in ciprofloksacin niso odkrili primarne odpornosti preiskanih sevov. Drugi podatek o odpornosti H. pylori na antibiotike v Sloveniji pa imamo iz študentske raziskovalne naloge. V njej so avtorji analizirali odpornost 41 sevov H. pylori, ki so jih uspeli kultivirati po odmrznitvi sevov. Tako dobljeni sevi H. pylori pa so izhajali od bolnikov tako pred zdravljenjem kot tudi po neuspešnem zdravljenju. Za makrolide je bilo odpornih 34% sevov, za nitroimidazole pa 39% z E-testom oz. 56% z agar-dilucijsko metodo. Določanje občutljivosti z E-testi je danes pri nas standardna metoda za določanje občutljivosti H. pylori proti vsem antimikrobnim sredstvom. 3.6.3. Nizek ph želodčnega soka Minimalna inhibicijska koncentracija antibiotikov, ki jih uporabljamo v zdravljenju okužbe s H. pylori, je odvisna od ph želodčnega soka (Razpr. 1). Bolniki, ki izločajo več kot 15 mmol želodčne kisline na uro in imajo ob tem normalno koncentracijo gastrina, so hipersekretorji in imajo lahko ob standardnem odmerku zaviralca protonske črpalke (ZPČ) nizek ph v želodcu, ki je lahko krivec za neuspešnost zdravljenja H. pylori. To posebej velja v primeru dvotirnega zdravljenja z ZPČ in amoksicilinom. 27
Tabela 1. Minimalna inhibitorna koncentracija (MIK) antibiotikov za zdravljenje okužbe s Helicobacter pylori glede na ph želodčnega soka. MIK (MIC) 90 (mg/l) Antibiotik (Agent) ph 7,5 ph 6,0 ph 5,5 Penicilin (Penicillin) 0,03 0,5 0,5 Ampicilin (Ampicillin) 0,06 0,25 0,5 Cefaleksin (Cefalexin) 2 16 32 Eritromicin (Erythromycin) 0,06 2 8 Klaritromicin (Chlarithromycin) 0,03 0,06 0,25 Ciprofloksacin (Ciprofloxacin) 0,12 0,5 2 Tetraciklin (Tetracycline) 0,12 0,25 0,5 Nitrofurantoin 1 2 2 Metronidazol (Metronidazole) 2 2 2 Bizmut subcitrat (Bismuth subcitrate) 16 8 - Vir: Tepeš et al., 2004, str. 504. Druga možnost, pri kateri naj bi prenizek ph v želodcu vplival na slabšo učinkovitost antimikrobnega zdravljenja, pa je pri bolnikih, ki so t. i. hitri metabolizatorji ZPČ (homozigoti CYP2C19). Študije o vplivu hitrih in počasnih metabolizatorjev ZPČ prihaja iz Azije, pomen polimorfizma CYP2C19 pri belcih in njegov dejanski vpliv na uspešnost zdravljenja okužbe s H. pylori pa bo potrebno še posebej raziskati. 3.6.4. Velika količina bakterije H. pylori Več študij je potrdilo slabšo uspešnost antimikrobnega zdravljenja v primeru velike količine bakterij v želodcu. Kot semikvantitativno metodo za ugotavljanje velike količine bakterij navajajo delta vrednost pri 13C-urea dihalnem testu prek 35 promil. 3.6.5. Drugi redkejši vzroki za neuspeh zdravljenja Teoretično obstaja možnost, da bi bakterija H. pylori lahko preživela antimikrobno zdravljenje, če bi bila skrita intracelularno. To velja predvsem za dvotirno terapijo z amoksicilinom, ki ne prodre v celice. Kokoidne oblike bakterije H. pylori nastanejo, če je bakterija v zanjo neugodnem okolju. Takšna oblika je odporna na antimikrobno zdravljenje. V raziskavah na miših je uspelo s 28
kokoidnimi oblikami, ki jih niso uspeli kultivirati, ponovno okužiti miške. Nekateri drugi avtorji pa menijo, da so kokoidne oblike le degenerativne oblike bakterije H. pylori, pri katerih pride že do degradacije bakterijske DNK in RNK. Danes vemo, da človek kot gostitelj H. pylori ne odgovori vedno z enakim imunskim odgovorom na okužbo. Bolniki s slabše izraženim Th-2 lokalnim imunskim odgovorom naj bi imeli tudi slabši uspeh pri antimikrobnem zdravljenju okužbe s H. pylori. Možnost ponovne okužbe s H. pylori v štirih tednih po končanem zdravljenju so zgolj teoretične. V primeru pozitivne kontrole štiri tedne po antimikrobnem zdravljenju gre v glavnem za relaps osnovnega seva in ne za ponovno okužbo. V Sloveniji je možnosti za ponovno okužbo po uspešnem zdravljenju H. pylori le 0,5% letno (Tepeš et al., 2004, str. 504-505).. 29
4. DIPLOMSKA RAZISKOVALNA NALOGA 4.1. RAZISKAVA 4.1.1. Namen naloge Namen naloge je bilo pridobiti podatke o uspešnosti zdravljenja okužbe s Helicobacter pylori z različnimi antimikrobnimi kombinacijami v Sloveniji v letu 2008, ker teh podatkov o uspešnosti zdravljenja bolnikov v Sloveniji v zadnjih letih nimamo. Vemo pa, da v razvitih državah Zahodne Evrope in Amerike uspešnost zdravljenja upada. Glavni razlog za to je razvoj rezistence Helicobacter pylori na v zdravljenju uporabne antibiotike. 4.1.2. Cilji ugotoviti uspeh zdravljenja okužbe s Helicobacter pylori z uporabo različnih shem zdravljenja ugotoviti ali so priporočene sheme zdravljenja še vedno zadosti učinkovite za uporabo v vsakdanji klinični praksi. 4.1.3. Hipoteze Za potrebe empiričnega dela smo si zastavili naslednje hipoteze: H1; predvidevamo, da se zaradi naraščujoče rezistence bakterije Helicobacter pylori proti antibiotikom uspeh zdravljenja zmanjšuje. H2; predvidevamo, da je uspešnost zdravljenja okužbe z bakterijo Helicobacter pylori s priporočeno kombinacijo zdravil ( zaviralec protonske črpalke, amoksicilin / metronidazol, klaritromicin; 7 dni ) slabši kot 70 %. H3; predvidevamo, da bi bilo potrebno spremeniti načina zdravljenja te okužbe v Sloveniji. 30
4.2. OMEJITEV RAZISKAVE Raziskava je bila narejena le v enem centru AM DC Rogaška, omejena je bila na 500 bolnikov, ki so bili zdravljeni z različnimi antimikrobnimi shemami zdravljenja v letu 2008. Vsi bolniki so imeli v skladu z doktrino 1 mesec ali več po koncu zdravljenja opravljen urea dihalni test. Bolniki niso prejemali vsaj en mesec pred urea dihalnim testom nobenega antibiotika in nobenega zaviralca protonske črpalke. 4.3. METODE Raziskava je bila opravljena v gastroenterološki ambulanti diagnostičnega centra Abakus Medico v Rogaški Slatini, pri prof. dr. Bojanu Tepešu. Potekala je v letu 2008, od meseca januarja do septembra. Anketirali smo 500 pacientov. Omejitve starosti ni bilo. Anketirani so sodelovali prostovoljno in so bili seznanjeni s potekom raziskave. Zagotovljena jim je bila anonimnost in podana možnost zavrnitve sodelovanja v raziskavi. Pri izvedbi raziskave smo upoštevali vsa etična načela. Za zbiranje, analizo ter interpretacijo podatkov smo kot raziskovalni inštrument uporabili anketni vprašalnik z 8 vprašanj zaprtega in pol odprtih vprašanj. Pridobljene podatke smo računalniško obdelali in grafično prikazali s pomočjo računalniških programov Microsoft Excel in Microsoft Word. 31
5. REZULTATI Raziskava, ki smo jo izvedli v letu 2008 je v bistvu presečna študija 500 bolnikov, ki so bili zdravljeni proti okužbi s Helicobacter pylori in so prišli na UDT v AM DC Rogaška v obdobju januar-september 2008. V grafu 1 so prikazane številke bolnikov, ki so bili zdravljeni s posameznimi shemami zdravljenja. V grafu 2 so prikazani rezultati zdravljenja 308 bolnikov, ki so imeli najprej zdravljenje s snemo 1, 7 dni (OKM: ZPČ-npr. omeprazol 2 X 20 mg, klaritromicin 2 X 250 mg, metronidazol 2X 400 mg ). V primeru neuspeha so nato prejeli shemo 2, 7 dni (OAK: omeprazol 2X 20 mg, amoksicilin 2 X 1000 mg in klaritromicin 2 X 500mg ) in kot shemo 3, 14 dni zdravljenja z BMTO (bismuth subcitrat 4 X 120 mg, metronidazol 4 X 400 mg, Oksitetraciklin 4 X 500 mg in omeprazol 2 X 20 mg ), ali 14 dni OA (omeprazol 3 X 40 mg in amoksicilin 3 X 1000 mg). V grafu 3 so prikazani rezultati pacientov, kateri so kot prvo terapijo zdravljenja prejeli shemo 2, 7 dni (OAK: omeprazol 2X 20 mg, amoksicilin 2 X 1000 mg in klaritromicin 2 X 500mg) in kot drugo terapijo shemo 1, 7 dni (OKM: ZPČ-npr. omeprazol 2 X 20 mg, klaritromicin 2 X 250 mg, metronidazol 2X 400 mg ). Rezultati zdravljenja s shemo 3 so prikazani v grafu št. 4. V grafu 5 je prikazan spol pacientov. Graf 6 pa nam pove, da je pri naših anketirancih starostni razpod med 13 in 90 let. Povprečna starost obolelih je 41,1 let. 32
Graf 1 - Bolniki po načinu (shemi) zdravljenja 350 62% 300 250 200 150 308 29% 100 146 7% 50 2% 0 BOLNIKI ZDRAVLJENI S SHEMO 1 BOLNIKI ZDRAVLJENI S SHEMO 2 37 BOLNIKI ZDRAVLJENI S SHEMO 3 9 NEOZDRAVLJENI Graf prikazuje število anketirancev (500), ki so sodelovali v anketi. 308 se jih je zdravilo s shemo 1 (ZPČ, Klaritromicin, Metronidazol ), 146 s shemo 2 (ZPČ, Klaritromicin, Amoksicilin ), 37 s shemo 3 ( De Nol, Metronidazol, Oksitetraciklin, ZPČ; ali Ultop 3x40 mg+amoksicilin3x1000 mg). 9 pacientov pa ni bilo ozdravljenih. 33
Graf 2 Bolniki po predhodnem zdravljenju SHEMA 1 - prvo zdravljenje 350 300 78,6% 308 PRVO ZDRAVLJENJE OZDRAVLJENI 250 242 200 150 100 68,2% 66 50 45 76,2% 21 16 5 0 BOLNIKI ZDRAVLJENI S SHEMO 1 BOLNIKI ZDRAVLJENI S SHEMO 2 BOLNIKI ZDRAVLJENI S SHEMO 3 NEOZDRAVLJENI Od bolnikov, ki so prejeli najprej prvo terapijo (shema 1), je bilo 78% pozdravljenih (od 308 se je pozdravilo 242 pacientov). 66 pacientov se je nato zdravilo s shemo 2, od katerih je bilo 45 pozdravljenih (68,2%), 21 pacientov pa se je dalje zdravilo s shemo 3. Od teh pacientov je bilo 16 pozdravljenih, kar je 76,2%. 34
Graf 3 Bolniki zdravljeni s shemo 2 kot prvim zdravljenjem 80 80 80% 70 64 DRUGO ZDRAVLJENJE OZDRAVLJENI 60 50 40 30 20 16 75% 12 10 4 0 Shema 2 PRVO ZDRAVLJENJE Shema 1 DRUGO ZDRAVLJENJE NEOZDRAVLJENI Nekateri bolniki so kot prvo zdravljenje prejeli shemo 2 (OAK ) in kot drugo zdravljenje shemo 1 (OMK ). S to terapijo so ostali štirje pacienti neozdravljeni. Od 80-ih pacientov, se je 64 pozdravilo, kar je 80%, so prejeli shemo 2 kot prvo terapijo in od 16-ih, 12 pacientov, kar je 75%, kateri so prejeli nato shemo 1 kot drugo zdravljenje. 35
Graf 4 - Bolniki zdravljeni s shemami tretjega reda ( z De Nol-om ( 23/19 ), Omeprazol- Amoksicilin (14/9) ) 25 20 23 19 Shema 3 Ozdravljni 15 14 10 9 5 0 Zdravljen z De Nol-om Drugo Bolniki, ki niso bili ozdravljeni s dvema poiskusoma zdravljenja, so prejeli tretjo kombinacijo zdravil, ki so jo jemali 14 dni. Uporabili smo shemi BMTO ( bismuth subcitrat 4 X 120 mg, metronidazol 4 X 400 mg, Oksitetraciklin 4 X 500 mg in omeprazol 2 X 20 mg 9, ali 14 dni OA (omeprazol 3 X 40 mg in amoksicilin 3 X 1000 mg ). V shemo BMTO je bilo vključenih 23 bolnikov in ozdravljenih 19 (82,6%), v shemo OA pa 14 bolnikov in ozdravljenih 9 bolnikov (64,3%). Tako je v skupini bolnikov, ki jo prikazulemo ostalo le 9 bolnikov, ki jih ni bilo mogoče pozdraviti. 36
Graf 5 Bolniki po spolu 100% Moški Ženske 90% 80% 38% 34% 35% 56% 70% 60% 50% 40% 30% 62% 66% 65% 44% 20% 10% 0% Shema 1 PRVO ZDRAVLJENJE Shema 2 DRUGO ZDRAVLJENJE Shema 3 TRETJE ZDRAVLJENJE NEOZDRAVLJENI V vzorcu 500 bolnikov so prevladovale ženske ( 316 žensk in 184 moških ). 37
Graf 6 - Povprečna starost 50 45 40 35 30 25 20 50 50 43 40 15 10 5 0 Shema 1 PRVO ZDRAVLJENJE Shema 2 DRUGO ZDRAVLJENJE Shema 3 TRETJE ZDRAVLJENJE NEOZDRAVLJENI Povprečna starost okuženih z bakterijo H. pylori je po vseh shemah 49,1 let, starostni razpon pa od 13 do 90 let. 38
Tabela 2 - indikacije za zdravljenje po skupinah Shema 1 PRVO ZDRAVLJENJE Shema 2 DRUGO ZDRAVLJENJE Shema 3 TRETJE ZDRAVLJENJE NEOZDRAVLJENI Razjeda želodca Moški 9 2 1 Ženske 10 11 1 Razjeda Moški 6 4 dvanajsternika Ženske 5 7 1 1 Gastritis Moški 100 42 10 5 Ženske 174 76 22 3 Rak želodca v Moški 1 2 družini Ženske 3 Drugo Moški 1 1 Ženske 2 Skupaj 308 146 37 9 Tabela kaže, da gastritis še vedno prevladuje pri posameznih shemah. Pri prvem zdravljenju je bilo 274 pacientov z gastritisom, pri drugem zdravljenju 118, pri tretjem pa 32. Glavna indikacija za zdravljenje je bila težja oblika gastritisa (erozivni, hemoragični, kronični z intestinalno metaplazijo in / ali atrofijo) kot je prikazano v tabeli 1. Res pa je, da imamo zaradi hitrega odkrivanja in učinkovitega zdravljenja in manj ulkusov na želodcu in dvanajsterniku. V shemi 1 imamo 19 pacientov z razjedo na želodcem, 11 z razjedo na dvanajsterniku, 1 pacient, ki je imel v družini odkrit rak na želodcu in trije pacienti, pri katerih je bila druga diagnoza. V shemi 2 je 13 pacientov z razjedo na želodcu, 11 z razjedo na dvanajsterniku, 3 paciente, pri katerih je bil rak na želodcu v družini in 1 pacient z drugim obolenjem. V shemi 3 imamo 2 pacienta z razjedo na želodcu, 1 z razjedo na dvanajsterniku in 2, katera imata rak na želodcu v družini. Od neozdravljenih pacientov ima še vedno 8 pacientov gastritis ( od tega tri ženske in pet moških) in ena ženska razjedo na dvanajsterniku. 39
6. RAZPRAVA V naši raziskavi smo ugotovili, daje uspeh zdravljenja Helicobacter pylori okužbe v Sloveniji v letu 2008 še vedno zelo dober. Bolnike smo v glavnem zdravili po shemi 1 (ZPČ, klaritromicin, metronidazol). Teh bolnikov je bilo 308. Uspeh zdravljenja s shemo 1 je dosegel 78 %. Neozdravljeni bolniki so nato prejeli shemo 2 (ZPČ, klaritromicin, amoksicilin ) in 68,2% bolnikov je bilo s to shemo ozdravljenih. Z shemo 2 kot prvim zdravljenjem smo zdravili 80 bolnikov z uspešnostjo 80%. Neozdravljeni so nato prejeli shemo 1, ki je bila uspešna pri 75, 5 % zdravljenih. Ker naša raziskava pomeni presečno študijo, smo imeli 37 bolnikov, ki so prišli na UDT po tretjem poiskusu zdravljenja. V tej skupini smo zdravili 23 bolnikov s shemo DeNol, Oksitetraciklin, metronidazol, ZPČ. Ozdravljenih je bilo 19 bolnikov (82,6 %). Druga skupina 14 bolnikov je kot kot tretje zdravljenje dobila shemo z visokimi odmerki omeprazola in amoksicilina. V tej skupini je bilo ozdravljenih 9 bolnikov (64,3 % ). V naši presečni študiji smo imeli tudi 9 bolnikov, ki niso bili ozdravljeni z nobeno kombinacijo zdravil. V 500 bolnikih, ki smo jih obravnavali je bilo 388 bolnikov, ki so bili prvič zdravljeni proti Helicobacter pylori in 9 bolnikov, ki niso bili ozdravljeni. Ne glede na omejitve presečne študije to predstavlja končno neuspešnost zdravljenja v višini 2,3 %. S takšnim končnim rezultatom smo lahko zadovolni. Podobno raziskavo kot je naša je v lanskem letu opravila tudi skupina grških zdravnikov pod vodstvom Theodore Rokkasa, ki je analizirala uspešnost zdravljenja Helicobacter pylori okužbe pri 540 bolnikih v letih od 2003 do 2006. Njihova skupna uspešnost zdravljenja v analizi po protokolu je 98,1 % kar je zelo primerljivo z našo ocenjeno vrednostjo, ki je 97,7 %. Uspešnost zdravljenja z shemo OAK 10 dni, ki so jo uporabili kot prvo je bila 76 % ( po protokolu ). Uspešnost zdravljenja s shemo OAK 7 dni kot prvo shemo v naši raziskavi pa je bila 80 % (Rokkas et al., 2009, str. 23). 40
Uspešnost zdravljenja Helicobacter pylori okužbe v Sloveniji se v zadnjih 10 letih ni bistveno znižala. V letu 1997 in 1998 je bila uspešnost zdravljenja s shemo OKM 82, 6% in v skupini zdravljeni s shemo OAK 82% ( Gubina et al., 2000, str. 86). V svetovnem merilu je zaznati upadanje uspeha zdravljanja okužbe s Helicobacter pylori s shemami zdravljenja, ki trajajo 7 dni. Uspešnost zdravljenja je med 57 % in 73 % (Bochenek et al. 2003, str. 626). Razlog zaslabše rezultate zdravljenja v zadnjih letih je predvsem v naraščujoči rezistenci bakterije Helicobacter pylori na antibiotike.v Evropi je rezistenca na Klaritromicin v razponu med 1 % in 21, 3%, na metronidazol pa med 14, 4 % in 38 % (Vakil, 2007, str. 996). V Sloveniji je bila v letu 2000 rezistenca Helicobacter pylori na makrolide 3,7 %, na nitroimidazole pa v 18,5 % (Gubina et al.,2000, str. 86). Do sedaj neobjavljeni podatki za rezistenco Helicobacter pylori na antibiotike za leti 20008 in 2009 pa govorijo za dvig primarne rezistence Helicobacter pylori na antibiotike kar je lahko napoved za slabši uspeh zdravljenja v bodoče. Razširjenost z bakterijo HP v razvitem svetu narašča zato tudi Slovenija ni izjema. Pogostost obolenja se zelo povečuje s starostjo, zlasti po štiridesetem letu. Povprečna starost anketiranih je bila 49,1 let. Verjetnost, da ženske pogosteje zbolevamo, kot moški ne moremo potrditi ravno zato, ker je bilo moških skoraj enkrat manj. Ko sta pred leti Waren in Marshall objavila v Lancetu članek o povezavi med Campilobacter pylori (danes Helicobacter pylori) in gastritisom, verjetno ni nihče pričakoval kakšen pomen bo imelo to odkritje v medicini. Danes smo v veliki meri že izkoreninili razjedo na dvanajsterniku. Zahvaljujoč raziskavam smo vedno bližje tudi resnici o nastanku raka na želodcu. Na žalost pa je tudi bakterija HP vse bolj rezistentna na antibiotike, veliko pacientov pa že ima alergijo na te antibiotike. 41
7. PREVERJANJE HIPOTEZ Hipoteza, s katero smo predvidevali, da se zaradi naraščajoče rezistence bakterije Helicobacter pylori proti antibiotikom uspeh zdravljenja zmanjšuje je potrjena. Rezultati so pokazali, da je vedno več pacientov, kateri potrebujejo dodatno zdravljenje po neuspehu prve ali druge sheme zdravljenja. Z spremljanjem uspeha zdravljenja s posameznimi shemami zdravljenja je končen uspeh zdravljenja s 97,7% še vedno zelo dober. Hipoteza, s katero smo predvidevali, da je uspešnost zdravljenja okužbe z bakterijo Helicobacter pylori s priporočeno kombinacijo zdravil (zaviralec protonske črpalke, amoksicilin / metronidazol, klaritromicin; 7 dni ) slabši kot 70 %, je ovržena. 78,6% bolnikov,ki so prejemali shemi 1 kot prvo terapijo, je bilo ozdravljenih, kakor tudi 80 % bolnikov, ki smo jih prvič zdravili s shemo 2. Hipoteza, s katero smo predvidevali, da bi bilo potrebno spremeniti načina zdravljenja te okužbe v Sloveniji je ovržena. Rezultati so pokazali, da je od 308 pacientov ostalo 9 neozdravljenih, kar je 2.3%. Ta podatek nam pove, da smo s končnim uspehom zdravljenja lahko zadovoljni. 42
Slika 2: različne oblike bakterije HP 43