PORAZDELITEV (DISTRIBUCIJA) ZDRAVILNIH UČINKOVIN V ORGANIZMU Univerza v Ljubljani Fakulteta za farmacijo dr. Igor Locatelli doc. dr. Mojca Kerec Kos Fakulteta za farmacijo, Univerza v Ljubljani
(L)ADME SISTEM U Č I N E K MESTO DELOVANJA vezana ZU prosta ZU OSTALA TKIVA prosta ZU vezana ZU ABSORPCIJA SISTEMSKI KRVNI OBTOK prosta ZU IZLOČANJE vezana ZU metaboliti METABOLIZEM Goodman & Gilman`s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10. izdaja, 2001.
PORAZDELITEV UČINKOVIN Hitrost in obseg porazdelitev odvisna od: dostave ZU s krvjo prehoda ZU iz krvi v tkiva afinitete učinkovina tkivo Porazdelitev učinkovin v telesu: homogena nehomogena
PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: večja prepustnost kot druge celične membrane dober prehod lipofilnih učinkovin hidrofilne snovi prehajajo kapilare obratnosorazmerno s svojo velikostjo
PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: različna prepustnost kontinuirane kapilare fenestrirane kapilare
PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: različna prepustnost Sinusoidne ali diskontinuirane kapilare
PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Krvne kapilare: prepustnost odvisna od organa določena patofiziol. stanja vplivajo na prepustnost
PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Pasivna difuzija v smeri koncentracijskega gradienta spontan, od temperature odvisen proces
PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Pasivna difuzija Fickov zakon: DK A hitrost difuzije učinkovine = ( cp ct ) h D difuzijski koeficient [cm 2 /s] K porazdelitveni koeficient [/] A površina membrane [cm 2 ] h debelina membrane [cm] c p konc. ZU v plazmi [mg/l] c t konc. ZU v tkivu [mg/l]
PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Hidrostatski tlak omogoča prehod tekočine iz kapilar v tkivo nasprotuje mu koloidni osmotski tlak (onkotski tlak)
PREHOD UČINKOVIN IZ KRVI V TKIVO Hidrostatski tlak: večji na arterijski kot na venski strani kapilar omogoča npr. glomerulno filtracijo
PORAZDELITEV UČINKOVIN Perfuzijsko omejena porazdelitev: pretok krvi je omejujoč faktor dobra difuzija ZU preko membrane (lipofilne ZU) Difuzijsko omejena porazdelitev: pretok krvi ni omejujoč faktor slaba difuzija ZU preko membrane (hidrofilne ZU) pomembno vlogo imajo lastnosti učinkovine (molekulska masa, naboj, lipofilnost)
PORAZDELITEV UČINKOVIN
PERFUZIJSKO OMEJENA PORAZDELITEV Pretoki krvi skozi posamezne organe: pljuča: 1000 ml/100g tkiva/min
PERFUZIJSKO OMEJENA PORAZDELITEV Količina učinkovine v tkivu v ravnotežnem stanju je odvisna od: velikosti tkiva afinitete ZU za tkivo koncentracije ZU v krvi D t = R V t c v R... distribucijsko razmerje v ravnotežju V t... volumen organa (tkiva( c t... koncentracija ZU v tkivu c v... koncentracija ZU v venski krvi R = c t c v
PERFUZIJSKO OMEJENA PORAZDELITEV Čas vzpostavitve porazdelitvenega ravnotežja odvisen od: prekrvavljenosti organa velikosti posameznega tkiva afinitete ZU za tkivo t d 1/2 = ln2 V t Q R R... distribucijsko razmerje v ravnotežju Q... pretok krvi skozi organ V t... volumen organa
PERFUZIJSKO OMEJENA PORAZDELITEV A količina ZU v tkivu B C čas D t = R V t c v ln2 V R t t d1/2 = Q
PORAZDELITEV UČINKOVIN V TKIVA Hitrost in obseg porazdelitve v tkiva odvisna od: lastnosti ZU: afiniteta za določeno tkivo sposobnost difuzije regionalnega pretoka krvi tkivnega volumna Porazdelitev: večinoma reverzibilen proces možna vezava na celične in izvencelične komponente (proteine oz. druge makromolekule) konc. v tkivu lahko kot v plazmi (digoksin) (zaradi intenzivne vezave oz. aktivnega transporta)
PORAZDELITEV UČINKOVIN V TKIVA Maščevje: zaloge lipofilnih učinkovin stabilne zaloge ( krvni pretok) Kosti bifosfonati tetraciklini težke kovine Krvno - možganska bariera kontinuirane kapilare glia celice
VOLUMEN PORAZDELITVE navidezni volumen porazdelitve merilo za obseg porazdelitve V d = D c () t p D (t) celokupna količina ZU v telesu Cp celokupna konc. ZU v plazmi
TELESNE TEKOČINE Kri (5L) krvne celice 2L 3L plazma Ekstracelularna tekočina (15L) 3L intracelularna tekočina 27L plazma 3L 12L intersticijska tekočina
TELESNE TEKOČINE povezava z maso Pravilo tretjin Človek (70 kg) 2/3 vode (46.7 L) 1/3 suha snov (23.3 kg) 2/3 intracelularno (31.1 L) 1/3 ekstracelularno (15.6 L) 2/3 intersticiji (10.4 L) 1/3 kri (5.2 L)
3L TELESNE TEKOČINE
TELESNE TEKOČINE
VOLUMEN PORAZDELITVE V d = D c () t p D t celokupna količina ZU v telesu Cp celokupna konc. ZU v plazmi V d (L) D t (mg) C p (mg/l) 3 100 33,3 15 100 6,7 42 100 2,4
VOLUMEN PORAZDELITVE V = d D c t p D t celokupna količina ZU v telesu (mg) Cp celokupna konc. ZU v plazmi (mg/l) UČINKOVINA D t (mg) C p (mg/l) V d (L) A 100 10 B 100 2,5 C 100 1 D 100 0,2
VOLUMEN PORAZDELITVE V = d D c t p D t celokupna količina ZU v telesu (mg) Cp celokupna konc. ZU v plazmi (mg/l) UČINKOVINA D t (mg) C p (mg/l) V d (L) A 100 10 10 B 100 2,5 40 C 100 1 100 D 100 0,2 500
VOLUMEN PORAZDELITVE
VOLUMEN PORAZDELITVE 100 mg ZU ZU v celicah: 50 mg ZU v vodi: 50 mg Celice ali proteini 5mL (vezava ZU) 100 ml vode 0.5 mg/ml 10 mg/ml Koncentracija v vodi: 50 mg = 0.5 mg/ml 100 ml Navidezni volumen porazdelitve: 100 mg = 200 ml 0.5 mg/ml
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE P + D β = stopnja, odstotek ali delež vezave na proteine P-D [ ] [ ] [ ] P D Cvezane β = = P D + D C + C vezane proste Metode za določanje stopnje vezave: Ravnotežna dializa Ultrafiltracija Ultracentrifugiranje Gelska filtracija
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE ravnotežna dializa plazma + ZU pufer plazma + ZU pufer
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE - ultrafiltracija nadtlak, centrifugalna sila plazma + ZU
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE - ultracentrifugiranje plazma + ZU CENTRIFUGALNA SILA
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE gelska filtracija plazma + ZU Elucija: najprej vezana ZU, nato prosta ZU
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE Normalna konc. plazemskih proteinov: 65-80 g/l albumini α 1 -kisli glikoproteini lipoproteini imunoglobulini (IgG) fibrinogen (eritrociti)
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE Albumini: 35-50 g/l tudi v intersticijski tekočini vzdrževanje osmotskega tlaka plazme transport endogenih in eksogenih snovi vezava predvsem kislih učinkovin (salicilati, penicilini, ) α 1 -Kisli glikoproteini: 0.4-1 g/l vezava predvsem bazičnih učinkovin (propranolol, imipramin, lidokain)
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE Imunoglobulini: transport endogenih snovi (kortikosteroidi) Lipoproteini: spremenljive plazemske konc. VLDL, LDL, HDL transport plazemskih lipidov vezava ZU, ko se albumini zasitijo Eritrociti: vezava endogenih in eksogenih snovi hematokrit vpliva na vezavo
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE Na stopnjo vezave učinkovine na plazemske proteine vplivajo: 1. Učinkovina: (fizikalno kemijske lastnosti, koncentracija) 2. Protein: (fizikalno kemijske lastnosti, koncentracija) 3. Afiniteta med učinkovino in proteinom 4. Interakcije med učinkovinami (kompeticija, alosterični efekt) 5. Patofiziološko stanje bolnika
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE delež vezane učinkovine je odvisen od konc. ZU in plazemskih proteinov za večino ZU je v območju terapevtskih konc. vezava na plazemske proteine linearna
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE Na koncentracijo plazemskih proteinov vplivajo: vnos proteinov (malabsorpcija) sinteza proteinov (jetrna obolenja) razgradnja proteinov (hipertiroidizem) distribucija proteinov (hujše opekline) eliminacija proteinov (ledvična obolenja) dehidracija
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE ALBUMINI α 1 KISLI GLIKOPROTEIN LIPOPROTEINI KONC. Starost Opekline Ciroza jeter GI bolezni Nosečnost Operacije Ledvične okvare Bakterijska pljučnica Nefrotski sindrom Peroralni kontraceptivi Hipertiroidizem Poškodbe KONC. Benigni tumorji Naporni treningi Hipotiroidizem Nevroze Psihoze Staranje Poškodbe Miokardni infarkt Ledvične okvare Revmatoidni artrits Stres Operacije Diabetes Hipotiroidizem Nefrotski sindrom
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE izpodrinjanje vezave učinkovina normalno odstotek vezave v prisotnosti spojine C A 95% 90% B 10% 5% Katera učinkovina je bolj občutljiva na prisotnost spojine C, ki izpodrine učinkovini A in B iz vezavnih mest na plazemskih proteinih?
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE vpliv na prosto učinkovino in klinični učinek PRIMER: Zaviralec adrenergičnih receptorjev beta PROPRANOLOL
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE izpodrinjanje vezave učinkovina normalno odstotek vezave v prisotnosti spojine C A 95% 90% B 10% 5% učinkovina A: 100% več proste učinkovine učinkovina B: 5,6% več proste učinkovine
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE vpliv na koncentracijo v tkivu PRIMER: Triciklični antidepresiv IMIPRAMIN, 90% vezan na α 1 -KGP Poskusi na transgenih podganah: IMIPRAMIN norm. α 1 -KGP 8.6 x α 1 -KGP konc. v plazmi 320 ng/ml 860 ng/ml konc. v možganih 7308 ng/ml 3863 ng/ml Plazemska koncentracija proste učinkovine je enaka tkivni koncentraciji proste učinkovine. Le prosta učinkovina je sposobna prehoda.
VEZAVA NA PLAZEMSKE PROTEINE vezava na plazemske proteine: konc. proste ZU v plazmi prehod ZU v ledvici, jetra ZU doseže mesto delovanja ( farmakološki ali toksični učinek) (prehodno eliminacija) konc. proste ZU v plazmi večja občutljivost ZU, ki so visoko vezane na plazemske proteine (>95%) in imajo nizek terapevtski indeks
VEZAVA NA PROTEINE vpliv na V d V d D = D = V p c p + V t c t c p V d = V p + V t c t c p c up c p = c ut f up = c t f ut V d = V p + V t f f up ut D... celokupna količina učinkovina v telesu V t...volumen telesnih tekočin izven plazme, kamor ZU prehaja f u...delež nevezane učinkovine c p...celokupna plazemska koncentracija c t...celokupna koncentracija v tkivu
VEZAVA NA PROTEINE - vpliv na V d PARAMETER UČINKOVINA A UČINKOVINA B V dejanski 15 L 15 L D t 100 mg 100 mg vezava v plazmi 90% 5% vezava v tkivih 5% 90% V d?? V d = V p + V t f f up ut
VEZAVA NA PROTEINE - vpliv na V d PARAMETER UČINKOVINA A UČINKOVINA B V dejanski 15 L 15 L D t 100 mg 100 mg vezava v plazmi 90% 5% vezava v tkivih 5% 90% V d 4,3 L 117 L
VEZAVA NA PROTEINE vpliv na V d ---- vezava na plazemske proteine vezava na tkivne proteine
(L)ADME SISTEM U Č I N E K MESTO DELOVANJA vezana ZU prosta ZU OSTALA TKIVA prosta ZU vezana ZU ABSORPCIJA SISTEMSKI KRVNI OBTOK prosta ZU IZLOČANJE vezana ZU metaboliti METABOLIZEM Goodman & Gilman`s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10. izdaja, 2001.