ZAPISNIK 1. SEJE KOMISIJE ZA RAZVRŠČANJE ZDRAVIL NA LISTO

Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije Direkcija Področje zdravstvene analitike in ekonomike Oddelek za zdravila Miklošičeva cesta 24, 1507 Ljubljana Tel.: 01 30 77 438 E-pošta: di@zzzs.si www.zzzs.si Številka: 90000/2021-DI/1 Datum: 21. 1. 2021 ZAPISNIK 1. SEJE KOMISIJE ZA RAZVRŠČANJE ZDRAVIL NA LISTO Seja je potekala v obliki videokonference od 14:00-17:00 ure. Prisotni: T. Avčin, M. Čižman, J. Fürst, R. Hafner, A. Janžič, A. Jerina, M. Košnik, A. Kovačič, M. Možina, J. Ocvirk, J. Pajek, T. Poplas-Susič, G. B. Stokin, M. Štuhec, S. Zver Odsotni: B. Jug Komisija je bila s prisotnostjo 15 od skupno 16 članov v skladu s Poslovnikom o delu komisije sklepčna. 1. Predlog dnevnega reda 1. Izvolitev predsednika in namestnika predsednika 2. Potrditev dnevnega reda 3. Potrditev morebitnih nepotrjenih delov zapisnika 7. seje 4. Prijava morebitne nezdružljivosti interesov 5. Potrditev plana dela za naslednjo sejo 6. Poročilo ZZZS o poteku postopkov za zdravila, obravnavana na prejšnjih sejah in nove razvrstitve 7. Naknadno soglasje k razvrstitvi zdravil na listo oziroma izločitvi zdravil z liste 8. Obravnava vlog za razvrstitev novih zdravil 9. Obravnava pobud 10. Obravnava dopolnitev Poslovnika komisije za razvrščanje zdravil na listo 11. Razno SKLEP: Predlagani dnevni red se potrdi. 2. Izvolitev predsednika in namestnika predsednika V skladu s poslovnikom člani izberejo na prvi seji predsednika in namestnika. Kot predsednica je bila soglasno izbrana Prof. dr. Tonka Poplas-Susič, kot njen namestnik prim. mag. Jurij Fürst. Predsednica je pozdravila člane komisije v novi sestavi in prosila nova člana, da se predstavita. 3. Potrditev morebitnih nepotrjenih delov zapisnika 8. seje SKLEP: Zapisnik seje 8/2020 se potrdi. 4. Prijava morebitne nezdružljivosti interesov / 5. Potrditev plana dela za naslednjo sejo Naslednja seja bo 18. 2. 2021. Plan dela se potrdi. 6. Poročilo ZZZS o poteku postopkov za zdravila, obravnavana na prejšnjih sejah Komisija se je seznanila s postopki, novimi razvrstitvami, negativnimi odločbami in uvedbo novih NPV v obdobju od zadnje seje. 1/47

7. Naknadno soglasje k razvrstitvi zdravil na listo oziroma izločitvi zdravil z liste Komisija se je seznanila z razvrstitvami novih generičnih zdravil in kombinacij, novih jakosti, pakiranj in sprememb omejitev predpisovanja, ki jih je pripravil Oddelek za zdravila. SKLEP: Komisija soglaša s celotnim seznamom novih razvrstitev. 8. Obravnava vlog za razvrstitev novih zdravil 8.1. alergenski izvleček pršic (Acarizax) 1. ADMINISTRATIVNI PODATKI O VLOGI Tip dokumenta: Vloga Številka: 17101-314/2020-DI/1 Datum: 02.11.2020 Predlagatelj: Swixx Biopharma d.o.o., Pot k sejmišču 35, 1231 Ljubljana - Črnuče Vrsta vloge: razvrstitev novega zdravila na listo Podvrsta vloge: zdravilo za izvenbolnišnično zdravljenje Status vloge: prva obravnava Status zdravila: originalno zdravilo Postopek vodi: Ksenija Oman 2. OSNOVNI PODATKI O ZDRAVILU Delovna šifra Lastniško ime Splošno ime 150387 Acarizax 12 SQ-HDM peroralni liofilizat 30x alergenski izvleček pršic 150388 Acarizax 12 SQ-HDM peroralni liofilizat 90x alergenski izvleček pršic Datum registracije v EU: Zdravilo ni bilo registrirano po centraliziranem postopku EMA, temveč po MRP - postopku z medsebojnim priznavanjem. ATC: V01AA03 Alergenski ekstrakti, pršice v hišnem prahu DDD: / Režim izdaje: Rp/Spec Terapevtska indikacija: Zdravilo je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov (18-65 let), pri katerih je diagnoza postavljena na osnovi klinične anamneze in pozitivnega rezultata testiranja preobčutljivosti na pršice v hišnem prahu (kožni vbodni test in/ali specifični IgE test občutljivosti) in imajo najmanj eno od naslednjih stanj: dlje časa trajajoč zmeren do hud alergijski rinitis zaradi pršic v hišnem prahu kljub uporabi olajševalnih zdravil; z inhalacijskimi kortikosteroidi slabo nadzorovano alergijsko astmo zaradi alergije na pršice v hišnem prahu, ki je povezana z blagim do hudim alergijskim rinitisom zaradi pršic v hišnem prahu. Pred uvedbo zdravljenja je treba pri bolniku skrbno preveriti nadzor nad astmo. Mehanizem delovanja: V zdravilu sta prisotni dve vrsti pršic iz hišnega prahu, in sicer D. pteronyssinus in D. farinae. Poleg tega proizvodni postopek omogoča neodvisno kontrolo razmerja alergenov skupine 1 (telesa pršic) in alergenov skupine 2 (izločki prišic) iz vsake vrste pršic. Cilj zdravljenja je izzvati imunski odgovor proti alergenu, s katerim je bolnik zdravljen. Izkazalo se je, da zdravljenje z alergenskim ekstraktom izzove porast kratkih, za pršice v hišnem prahu specifičnih IgG4 in povzroči sistemski odgovor protiteles, ki lahko tekmujejo z IgE pri vezavi alergenov pršic v hišnem prahu. Ta učinek je opazen po 4 tednih zdravljenja. Farmakokinetika: Pretežni del alergenov v zdravilu so polipeptidi in beljakovine, za katere se pričakuje cepitev na aminokisline in manjše polipetide v lumnu prebavnega trakta in v tkivih. Pričakuje se, da se alergeni ne absorbirajo v krvožilni sistem v stopnji, ki bi bila kakorkoli pomembna. Zaradi tega farmakokinetične raziskave na živalih ali klinične raziskave farmakokinetičnega profila in presnove zdravila niso bile izvedene. Odmerjanje: Priporočeni odmerek za odrasle je en peroralni liofilizat (12 SQ-HDM) dnevno. Nastop kliničnega učinka lahko pričakujemo 8-14 tednov po uvedbi zdravljenja. Mednarodne smernice za zdravljenje navajajo, da je potrebno 3-letno obdobje zdravljenja, da z imunoterapijo alergije dosežemo spremembo v poteku bolezni. Podatki o učinkovitosti so na voljo za 18 mesecev zdravljenja z zdravilom pri odraslih; podatkov za 3 leta zdravljenja ni na voljo. Če v prvem letu zdravljenja z zdravilom ni opaznega izboljšanja simptomov, ni indikacije za nadaljevanje zdravljenja. 2/47

Način uporabe: Zdravljenje naj uvedejo samo zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem alergijskih bolezni. Prvi peroralni liofilizat je potrebno vzeti pod zdravniškim nadzorom (20-30 minut). Iz pretisnega omota ga je treba vzeti s suhimi rokami in ga položiti pod jezik, kjer se bo raztopil. Približno 1 minuto po uporabi peroralnega liofilizata naj se bolnik izogiba požiranju (sline). Naslednjih 5 minut po uporabi peroralnega liofilizata naj ne uživa hrane in pijače. Peroralni liofilizat je potrebno uporabiti takoj po odprtju pretisnega omota. 3. POMEN ZA JAVNO ZDRAVJE IN PRIORITETE PROGRAMOV ZDRAVSTVENEGA VARSTVA Alergijski rinitis prizadene 15 do 30 % odraslih in do 40 % otrok. Pršica je povezana s polovico primerov alergijskega rinitisa. Alergijski rinitis zaradi pršice predvsem zmanjša kakovost življenja. Simptomi AR krnijo kakovost življenja, motijo spanje. Zaradi simptomov je zmanjšana delovna oz. učna zmogljivostjo. Ocenjena prevalenca alergije za pršico v Sloveniji je 20 %. 30% bolnikov z AR ima sočasno astmo, več kot 80% bolnikov z astmo pa ima sočasno AR. Neurejen AR slabša urejenost astme. Izdatki za alergenske izvlečke na recept so v letu 2019 znašali 750.146 evrov (tabela). Izdatki (celotna vrednost) za alergenske izvlečke na recept z indeksom glede na predhodno leto. ATC Zdravilo Vrednost 2019 Indeks vrednosti 2019/18 V01AA Sublivac 203.216 106 V01AA02 Oralair 166.083 100 V01AA20 Staloral 380.847 123 Skupaj 750.146 Ocena: Družbeno breme alergij je veliko. Komisija ocenjuje, da ima alergenski ekstrakt pršic v hišnem prahu srednje velik javnozdravstveni pomen. 4. KLINIČNI VIDIK Terapevtski pomen Alergijski rinitis se zdravi z izogibanjem alergenom, zdravili (predvsem antihistaminiki in lokalnimi glukokortikoidi) ter imunoterapijo. Odstranitev alergena pršice iz bolnikovega okolja ni mogoča. Različne študije so pokazale, da se učinek imunoterapije začne kazati dva do tri mesece po začetku in da pri večini bolnikov traja več let po zaključku triletne imunoterapije. Krajša imunoterapija pa nima dolgotrajnega učinka po prenehanju. Varnost in učinkovitost zdravljenja z alergenskim izvlečkom pršic v obliki SLIT in jakosti 6 SQ-HDM and 12 SQ- HDM pri alergijskih boleznih dihal, ki jih povzročajo pršice v hišnem prahu, sta bili preučeni v dveh dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah z različnimi opazovanimi dogodki in pri različnih populacijah bolnikov (študiji MERIT - MT-06 1 in MITRA - MT-04 2 ). Dve tretjini oseb, ki so sodelovale v študijah, nista bili občutljivi samo na pršice v hišnem prahu, ampak tudi na druge alergene. Dejstvo, da so bili bolniki občutljivi samo na pršice v hišnem prahu ali pa so bili poleg tega občutljivi še na en ali več dodatnih alergenov ni imelo vpliva na rezultate raziskave. Rezultati so prikazani le za registrirano jakost 12 SQ-HDM, ki je bila le nekoliko bolj učinkovita od nižje jakosti. Raziskava MT-06 je dokazala učinkovitost zdravila pri alergijskem rinitisu zaradi pršic v hišnem prahu (HDM AR) pri 992 bolnikih, ki so imeli kljub pogosti uporabi zdravil za zdravljenje simptomov nenadzorovano bolezen. Dokazali so primarni opazovani dogodek (znižanje TCRS), ki je bil v raziskavi vnaprej določen kot merilo klinične učinkovitosti. Povprečna vrednost TCRS je bila pri zdravljenju z zdravilom 5,53, pri placebu pa 6,75, razlika je statistično značilna (upoštevani so vsi podatki iz raziskave, Full Analysis Set FAS). Klinično pomemben učinek zdravila je bil dosežen po 14 tednih zdravljenja in se je ohranil tudi v preostalih 9 mesecih raziskave. Statistično pomembna razlika glede na placebo je bila potrjena za tudi za vse štiri ključne sekundarne izide (rezultat simptomov rinitisa (DSS), rezultat uporabljenih zdravil (DMS), skupni rezultat RQLQ in celokupni kombinirani rezultat rinokonjunktivitisa). 11 12 % oseb v vsaki podskupini je izstopilo iz študije. Rezultati raziskave MT-04, v kateri so raziskovali učinkovitost in varnost zdravila pri zdravljenju 834 bolnikov z alergijsko astmo zaradi alergije na pršice v hišnem prahu, ki ni bila dobro nadzorovana z vsakodnevno uporabo inhalacijskih kortikosteroidov. Bolnike so sprva prevedli na inhalacijski budezonid in SABA. Dnevni odmerek ICS je bil po 7-12 mesecih zmanjšan na 50 % za 3 mesece, nato pa tistim brez poslabšanja astme ukinjen. 1 Demoly P, Emminger W, Rehm D, et al. Effective treatment of house dust mite-induced allergic rhinitis with 2 doses of the SQ HDM SLIT-tablet: Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial. J Allergy Clin Immunol. 2016 Feb;137(2):444-451.e8. doi: 10.1016/j.jaci.2015.06.036. Epub 2015 Aug 17. 2 Virchow JC, Backer V, Kuna P, et al. Efficacy of a House Dust Mite Sublingual Allergen Immunotherapy Tablet in Adults With Allergic Asthma: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016 Apr 26;315(16):1715-25. doi: 10.1001/jama.2016.3964. 3/47

Učinkovitost so določali z merjenjem časa do pojava prvih blagih do hudih poslabšanj astme ob zmanjšani uporabi ICS tekom zadnjih 6 mesecev v 13-18-mesečnem obdobju zdravljenja. V raziskavi je bilo potrjeno statistično značilno zmanjšano tveganje (ocenjeno z razmerjem ogroženosti) za poslabšanje astme za zdravilo v odmerku 12 SQ-HDM v primerjavi s placebom, razmerje ogroženosti je znašalo 0,69 (p = 0,027). Zdravilo je v primerjavi s placebom podaljšalo čas do prve egzacerbacije zmerne ali hude astme ob zmanjšanju ICS; pri 6 mesecih je absolutno zmanšanje znašalo 9-10 odstotnih točk. Zmanjšanje je bilo doseženo predvsem zaradi učinka na zmerne egzacerbacije. Učinkovitost zdravljenja je bila potrjena za obe skupini podatkov upoštevanih v analizi (tako za FAS kot tudi za FAS-MI). Vnaprej določeno merilo za potrditev klinične pomembnost je bilo izpolnjeno za obe analizi. Okrog četrtina oseb v vsaki podskupini je izstopila iz študije. Varnost: V študiji MT-04 je 72 % oseb opisalo neželeni učinek. Zelo pogosti neželeni učinki pri odraslih in pediatričnih bolnikih so bile lokalne alergične reakcije v ustih, ki so bile večinoma blage do zmerne. Pri večini bolnikov so se te reakcije začele zgodaj v procesu zdravljenja, trajale so od nekaj minut do nekaj ur po posameznem vnosu peroralnega liofilizata in večinoma spontano minile v 1 do 7 dneh (srbež ust, žrela, sluhovodov, oteklino jezika, konjunktivitis). V raziskavah je do 6% bolnikov prenehalo s SLIT zaradi neprijetnih neugodnih učinkov. Pri 1% bolnikov je prišlo do sistemskih reakcij z izpuščajem, dispnejo, omotičnostjo. Na splošno velja, da je sublingvalna imunoterapija povezana z manj sistemskimi in življenjsko nevarnimi neželenimi učinki kot subkutana. Med hudimi NU so opisali artralgijo, laringealni edem in poslabšanje astme. Zelo redko je možna urtikarija ali celo anafilaksija. Nedavno je bil objavljen opis dveh sistemskih reakcij ob uvajanju te imunoterapije. 3 Smernice: EAACI smernice 2018: Imunoterapija je indicirana pri bolnikih z alergijskim rinitisom, ki imajo zmerne ali hude simptome, ki motijo vsakodnevne aktivnosti ali spanje kljub pravilni uporabi zdravil in izogibanju alergena. 4 Adherenca: Raziskave pokažejo, da tretjina bolnikov, ki so začeli SLIT, te ne dokonča. Še večje je vprašanje rednega prejemanja zdravila, kar pomeni, da je pričakovana učinkovitost SLIT v realnem življenju manjša. Ocena: Učinkovitost zdravljenja z alergenskim izvlečkom pršic v hišnem prahu v obliki SLIT pri bolnikih z alergijskim rinokonjunktivitisom in z astmo je bila preučena v dveh dvojno slepih, s placebom nadzorovanih kliničnih raziskavah v trajanju 12 mesecev. Zdravilo je statistično značilno zmanjšalo simptome AR v primerjavi s placebom. V študiji astme je zdravljenje zmanjšalo tveganje za egzacerbacijo astme za 31 %. Zdravilo je v primerjavi s placebom podaljšalo čas do prve egzacerbacije zmerne ali hude astme ob zmanjšanju ICS; pri 6 mesecih je absolutno zmanšanje znašalo 9-10 odstotnih točk. Komisija v skladu z 2. alineo prvega odstavka 7. člena Pravilnika opredeljuje alergenski izvleček pršic kot zdravilo z dokazanim vplivom na nadomestne izide zdravljenja. Zdravilo je vključeno v smernice, stopnja priporočila I. Zdravilo ima velik terapevtski pomen. Komisija v skladu z 8. členom Pravilnika ocenjuje, da ima alergenski izvleček pršic Acarizax le skromno dodano terapevtsko vrednost v primerjavi z zdraviloma Staloral in Sublivac zaradi enostavnejšega odmerjanja. Po drugi strani pa Acarizax še nima dolgotrajne raziskave glede trajanja učinka, pri Slaloralu pa je v manjši raziskavi ta učinek že bil ugotovljen. 5 5. FARMAKOEKONOMSKI VIDIK Farmakoekonomska analiza Ker prodaja zdravila v treh letih ne bo presegla vrednosti 500.000 EUR, priprava farmakoekonomske analize ni potrebna. Za zdravilo ni dostopnih/objavljenih farmakoekonomskih raziskav za druge države oz. zdravstvene sisteme. Analiza finančnih učinkov Predlagatelj je pripravil analizo finančnih učinkov. Analiza je pokazala, da bi imela razvrstitev zdravila na listo pozitiven vpliv na stroške zdravstvenega zavarovanja. V prvem letu bi prinesla prihranek v višini 6.815 EUR, v 2. letu 12.696 EUR in v 3. letu, ko je predvideno stabilno število bolnikov, ki bodo prejemali novo terapijo, prihranek v višini 24.373 EUR. Skupno bi tako v treh letih prihranek znašal 43.286 EUR. Glavna razlika v stroških gre na račun samega stroška zdravil, saj je letna terapija na bolnika pri zdravilu Acarizax cenejša od zdravljenja z zdravili Staloral in Sublivac, ki jih bolniki po prihodu novega zdravila predvidoma ne bodo več uporabljali. 3 Janssens NS, van Ouwerkerk L, Gerth van Wijk R, Karim F. Acute systemic reactions to sublingual immunotherapy for house dust mite. Allergy. 2020 Nov;75(11):2962-2963. doi: 10.1111/all.14417 4 Roberts G, Pfaar O, Akdis CA, et al. EAACI Guidelines on Allergen Immunotherapy: Allergic rhinoconjunctivitis. Allergy. 2018 Apr;73(4):765-798. doi: 10.1111/all.13317. Epub 2017 Oct 30. 5 Bozek A, Starczewska-Dymek L, Jarzab J. Prolonged effect of allergen sublingual immunotherapy for house dust mites in elderly patients. Ann Allergy Asthma Immunol. 2017 Jul;119(1):77-82. doi: 10.1016/j.anai.2017.05.012. PMID: 28668244. 4/47

Ocena: Predlagateljeva ocena števila bolnikov za Slovenijo je precej podcenjena, realna ocena je enkrat višja. Upoštevati je treba, da bo veliko bolnikov potrebovalo imunoterapijo z več alergeni. Zdravilo se uporablja vsak dan tri zaporedna leta. V analizi finančnih učinkov je predlagatelj ocenil prihranke na račun nižje cene njegovega zdravila v primerjavi s paralelami. Zdravilo ima višjo ceno od paralel in povečuje strošek zdravljenja. Finančni učinek je pomemben. 6. ETIČNI VIDIK Etični vidik se kot merilo pomembno upošteva zlasti pri oceni zdravil za zdravljenje hudih ali redkih bolezni. Področje alergij ne sodi med redke bolezni, zato se etični vidik ne upošteva. 7. PODATKI IN OCENE IZ REFERENČNIH VIROV Zdravilo se krije iz javnih sredstev v veliko evropskih dražvah. Povzetek ocen mednarodnih strokovnih združenj in skupin ter nacionalnih institucij: TLV (Švedska): Zdravilo Acarizax je vključeno v terapijo alergijskega rinitisa od leta 2016. 6 HAS (Francija): Brez dodane vrednosti (ASMR ocena 5 absent) v obeh registriranih indikacijah zaradi nezadostne in neustrezne primerjave s simptomatskim zdravljenjem. 7 IQWiG (Nemčija) : / NICE (VB): / SMC (Škotska): / AIHTA (Avstrija): / EUnetHTA: / CADTH (Kanada): / GBA (Nemčija): / Ocene neodvisnih revij: Arznei-telegramm: Glede na podatke iz registracijskih študij je korist zdravila Acarizax za indikacijo alergijskega rinitisa majhna. Zaradi zasnove študije je koristnost v indikaciji astme nejasna. Uporabe ne svetujejo. 8 Prescrire International: / 8. SKLEP 1. Zdravilo Acarizax se le po izpolnitvi farmakoekonomskih meril iz 9. člena Pravilnika (dogovor o financiranju) razvrsti na vmesno listo (V*) z naslednjo omejitvijo predpisovanja: Za bolnike s preobčutljivostjo na pršice v hišnem prahu z alergijskim rinitisom ali alergijsko astmo, ki imajo kljub ukrepom za izogibanje alergenu in kljub pravilni in redni uporabi zdravil zmerne ali hude simptome oziroma za popoln nadzor nad simptomi potrebujejo trajno zdravljenje z lokalnimi glukokortikoidi. Terapijo lahko predlaga in izvajanje nadzoruje le v alergologijo usmerjen specialist. Obrazložitev Alergenski izvleček pršic v hišnem prahu v obliki SLIT je indiciran za zdravljenje alergijskega rinitisa in alergijske astme zaradi pršic v hišnem prahu. Komisija ocenjuje, da ima alergenski ekstrakt pršic v hišnem prahu srednje velik javnozdravstveni pomen. Učinkovitost zdravljenja z alergenskim izvlečkom pršic v hišnem prahu v obliki SLIT pri bolnikih z alergijskim rinokonjunktivitisom in z astmo je bila preučena v dveh dvojno slepih, s placebom nadzorovanih kliničnih raziskavah v trajanju 12 mesecev. Zdravilo je statistično značilno zmanjšalo simptome AR v primerjavi s placebom. V študiji astme je zdravljenje zmanjšalo tveganje za egzacerbacijo astme za 31 %. Zdravilo je v primerjavi s placebom podaljšalo čas do prve egzacerbacije zmerne ali hude astme ob zmanjšanju ICS; pri 6 mesecih je absolutno zmanšanje znašalo 9-10 odstotnih točk. Komisija v skladu z 2. alineo prvega odstavka 7. člena Pravilnika opredeljuje alergenski izvleček pršic kot zdravilo z dokazanim vplivom na nadomestne izide zdravljenja. Zdravilo je vključeno v smernice, stopnja priporočila I. Zdravilo ima velik terapevtski pomen. Komisija v skladu z 8. členom Pravilnika ocenjuje, da ima alergenski izvleček pršic Acarizax le skromno dodano terapevtsko vrednost v primerjavi z zdraviloma Staloral in Sublivac zaradi enostavnejšega odmerjanja. Po drugi strani pa Acarizax še nima dolgotrajne raziskave glede trajanja učinka, pri Slaloralu pa je v manjši raziskavi ta učinek že bil ugotovljen. 6 https://www.tlv.se/beslut/beslut-lakemedel/generell-subvention/arkiv/2016-05-23-acarizax-ingar-i-hogkostnadsskyddet.html 7 https://www.has-sante.fr/jcms/c_2748733/fr/acarizax-extrait-allergenique-standardise-d-acariens-dermatophagoidespteronyssinus-et-dermatophagoides-farinae 8 https://www.arznei-telegramm.de/html/2016_08/1608073_01.html 5/47

Ocenjeno število bolnikov za Slovenijo je precej podcenjeno, realna ocena je 600. Upoštevati je treba, da bo veliko bolnikov potrebovalo imunoterapijo z več alergeni. Zdravilo se uporablja vsak dan tri zaporedna leta. V analizi finančnih učinkov je predlagatelj ocenil prihranke na račun nižje cene njegovega zdravila v primerjavi s paralelami. Zdravilo ima višjo ceno od paralel in povečuje strošek zdravljenja. Finančni učinek je pomemben. Etični vidik se ne upošteva. Referenčni viri ocenjujejo, da ima obravnavani alergenski izvleček malo dodano vrednost glede na primerljiva zdravila ali pa je nima. Opozarjajo na nezadostne in neustrezne primerjave s simptomatskim zdravljenjem. Pogoj za razvrstitev je sklenitev dogovora o financiranju. 8.2. pegvaliaza (Palynziq) 1. ADMINISTRATIVNI PODATKI O VLOGI Tip dokumenta: Vloga Številka: 17101-306/2020-DI/1 Datum: 17.12.2020 Predlagatelj: Kemofarmacija d.d., Cesta na Brdo 100, 1000 Ljubljana Vrsta vloge: razvrstitev novega zdravila - zdravilo sirota Status vloge: prva obravnava Status zdravila: originalno zdravilo Postopek vodi: Ksenija Oman 2. OSNOVNI PODATKI O ZDRAVILU Delovna šifra Lastniško ime Splošno ime 159401 159400 159399 159398 Palynziq 2,5 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni inj. brizgi 1x Palynziq 10 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni inj. brizgi 1x Palynziq 20 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni inj. brizgi 1x Palynziq 20 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni inj. brizgi 10x pegvaliaza pegvaliaza pegvaliaza pegvaliaza Datum registracije v EU: EMA 3. 5. 2019; zadnja posodobitev EPAR 30. 10. 2020. Status sirote od 28. 1. 2010, nazadnje podaljšan 29. 5. 209. ATC: A16AB19 druga zdravila za bolezni prebavil in presnove, encimi DDD (WHO): / Režim izdaje: Rp/Spec Terapevtska indikacija: Zdravilo Palynziq je indicirano za zdravljenje bolnikov s fenilketonurijo (PKU), starih 16 let in več, pri katerih je uravnavanje fenilalanina v krvi neustrezno (ravni fenilalanina v krvi presegajo 600 µmol/l) kljub predhodni obravnavi z razpoložljivimi možnostmi zdravljenja. Farmakološke lastnosti: Pegvaliaza je pegilirani rekombinantni encim fenilalanin amoniakliaza, ki pretvori fenilalanin v amoniak in trans-cinamično kislino, ki se primarno izločata s presnovo v jetrih. Delovanje pegvaliaze je neodvisno od aktivnosti encima fenialalanin hidroksilaze (PAH) in njenega kofaktorja tetrahidrobiopterina (sapropterin). Pegvaliaza je pegilirana rekombinantna fenilalanin amoniakliaza (ravpal), pridobljena iz cianobakterije Anabaena variabilis, ki je vzgojena v sevu Escherichia coli. Namen pegilacije beljakovine ravpal je zmanjšanje imunskega prepoznavanja bakterijske beljakovine ravpal in povečanje razpolovnega časa. Farmakokinetika pegvaliaze kaže visoko inter- in intravariabilnost, in sicer zaradi heterogenosti imunskega odziva pri odraslih bolnikih s PKU. Imunski odziv vpliva na očistek in čas do doseženega stanja dinamičnega ravnovesja. Imunski odziv se stabilizira v 6 9 mesecih zdravljenja. Po enkratnem subkutanem odmerku (0,01, 0,03 ali 0,1 mg/kg) se pegvaliaza absorbira počasi z mediano tmax 3,5 4 dni (posamezni razpon 2,5 7 dni). Različna mesta injiciranja na telesu ne vplivajo na biološko uporabnost. Odmerjanje: Pred začetkom zdravljenja je treba pridobiti raven fenilalanina v krvi. Spremljanje ravni fenilalanina v krvi se priporoča enkrat mesečno. Vnos fenilalanina s hrano mora ostati nespremenljiv, dokler se ne vzpostavi vzdrževalni odmerek. Režimi odmerjanja Indukcija: Priporočeni začetni odmerek je 2,5 mg, ki se daje enkrat na teden 4 tedne. Titracija: Odmerek in pogostnost vbrizgavanja se postopoma povečujeta (do največjega odmerka 60 mg enkrat na dan), da se doseže ustrezni nadzor nad ravnijo fenilalanina v krvi. 6/47

Vzdrževalno zdravljenje: Vzdrževalni odmerek je prilagojen posameznemu bolniku, s čimer se uravna njegova raven fenilalanina v krvi (tj. raven fenilalanina od 120 do 600 µmol/l), pri čemer se upošteva bolnikovo prenašanje zdravila in vnos beljakovin s hrano. Način uporabe: Subkutana uporaba. Priporočeni mesti injiciranja na telesu sta sredina sprednjega dela stegen in spodnji del trebuha z izjemo območja 5 cm okoli popka. Zaradi možnosti akutne sistemske preobčutljivostne reakcije je potrebna premedikacija pred vsakim odmerkom med fazo indukcije in titracije. Bolnikom je treba naročiti uporabo premedikacije z antagonistom receptorja H1, antagonistom receptorja H2 in antipiretikom. Dajanje začetnega odmerka oziroma začetnih odmerkov mora potekati pod nadzorom zdravstvenega delavca, pri čemer je treba bolnike skrbno opazovati vsaj 60 minut po tem začetnem injiciranju oz. vsakem od teh začetnih injiciranj. Bolnikom je treba naročiti, naj imajo med zdravljenjem pripomoček za injiciranje adrenalina vedno pri sebi. Vsaj prvih 6 mesecev zdravljenja, ko si bolnik zdravilo injicira sam (tj. ko uporaba zdravila ne poteka pod nadzorom zdravstvenega delavca), mora biti pri vsakem injiciranju in vsaj 60 minut po njem prisoten opazovalec. 3. POMEN ZA JAVNO ZDRAVJE IN PRIORITETE PROGRAMOV ZDRAVSTVENEGA VARSTVA Pojavnost PKU se zelo razlikuje med različnimi predeli sveta. Pojavnost klasične PKU v Sloveniji je približno 1/10.000. Izračun temelji na podatku, da se je med letoma 2001 in 2010 v Sloveniji rodilo 193.188 otrok, med njimi jih je 19 razvilo klasično PKU. Kumulativna pojavnost vseh oblik PKU (klasična, zmerna, blaga PKU) v istem obdobju je približno 1/6.000; pojavnost blage hiperfenilalaninemije (HFA) pa približno 1/3.500. V skladu s Hardy-Weinbergovim načelom so izračunali, da je pri nas v splošni populaciji heterozigotov za vse mutacije, ki povzročajo klasično PKU 2,0%. Vse slovenske bolnike s PKU spremljajo na Pediatrični kliniki UKC Ljubljana. V nacionalnem registru PKU je trenutno zajetih okrog 120 družin s PKU, ob tem pa še prek 150 bolnikov z blago HFA; slednji večinoma ne potrebujejo dietnega zdravljenja in spremljanja. V letu 2019 je razvrščena živila brez fenilalanina prejemalo 112 oseb. Izdatki zanje so znašali 612.222 eur. Povprečni letni strošek za živila pri osebah, ki so prejemale samo živila (brez sapropterina), je znašal 5.466 eur, najvišji 16.530 eur. Sapropterin (Kuvan), ki ga ZZZS financira po postopku izjemnih povračil, ker ni razvrščen na listo, prejema 9 bolnikov. Sedem je starih do 10 let, eden 19 in eden 36 let. Izdatki zanj so v letu 2020 znašali 217.724 eur. Povprečni izdatek na osebo je znašal 24.192 (razpon 8.553 85.987) eur. Le 4 bolniki, ki prejemajo sapropterin, uporabljajo tudi živila. Izdatki zanje so v l. 2020 znašali 232 3.177 eur na bolnika. Ocenjujejo, da je 5 bolnikov primernih za zdravljenje s pegvaliazo. Ocena: Ker gre za bolezen, ki je v zakonu v okviru prirojenih motenj presnove opredeljena kot prioritetno področje, komisija njegov javnozdravstveni pomen opredeljuje kot velik. 4. KLINIČNI VIDIK Terapevtski pomen in relativna terapevtska vrednost PKU je avtosomna recesivna dedna presnovna bolezen, ki se kaže s pomanjkanjem encima fenilalanin hidroksilaza (PAH) in kopičenjem fenilalanina (Phe), ki je toksičen za možgane. Pri odraslih s PKU je povezava med zvišano ravnijo Phe in morebitnimi posledicami nejasna. Lahko se pojavi osteopenija ali prekomerna telesna teža, kar je lahko povezano z visoko vsebnostjo ogljikovih hidratov v prilagojeni prehrani. Trenutni standardi oskrbe vključujejo omejitev vnosa naravnih beljakovin, za bolnike, ki imajo še delno ohranjeno aktivnost encima PAH, pa še sapropterin. Dieta z omejevanjem vnosa naravnih beljakovin predstavlja veliko breme, zato je zlasti pri mladostnikih in odraslih urejenost bolezni slaba. Po Evropskih smernicah so za otroke do 12. leta starosti in nosečnice priporočene vrednosti Phe v krvi pod 360 μmol/l, za osebe stare več kot 12 let pa pod 600 μmol/l. Ta priporočila se upoštevajo pri slovenskih bolnikih s fenilketonurijo (PKU). Klinični program preizkušanja pegvaliaze je vključeval odprto klinično raziskavo faze I (NCT00634660), tri klinične raziskave v fazi II (NCT01560286, NCT00925054 in NCT01212744) z nadaljevanjem v odprto klinično raziskavo PAL003 (NCT00924703) in dve klinični raziskavi v fazi III (PRISM-1 (NCT01819727) in PRISM-2 (NCT01889862)). Odprto, multicentrično preizkušanje vzporednih skupin v PRISM-1 in nadaljnja ključna raziskava PRISM-2 so vključevali 261 odraslih bolnikov s PKU in krvnim Phe več od 600 μmol/l. PRISM-1 9 je bila randomizirana, odprta raziskava faze III z v naprej določenim odmerkom pegvaliaze pri odraslih bolnikih s PKU, ki predhodno še niso bili zdravljeni s pegvaliazo. Bolniki so bili zdravljeni do ciljnjega 9 Thomas J, Levy H, Amato S, Vockley J, Zori R, Dimmock D, et al. Pegvaliase for the treatment of phenylketonuria: Results of a long-term phase 3 clinical trial program (PRISM). Mol Genet Metab. 2018;124(1):27-38. doi.org/10.1016/j.ymgme.2018.03.006 7/47

vzdrževalnega odmerka (20 mg ali 40 mg dnevno). Cilj raziskave je bil oceniti učinkovitost in varnost zdravila. Vključenih je bilo 261 bolnikov, 203 (78 %) so prešli v študijo PRISM-2. PRISM-2 10 je obsegal 8-tedensko randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano raziskavo (po podskupinah) in nadaljevanje s podaljšanjem v odprto klinično raziskavo za oceno dolgoročnih rezultatov. Štiridelna raziskava faze III je bila nadaljevanje PRISM-1 s spremenjeno randomizacijo, pri kateri so bili bolniki randomizirano razdeljeni (razmerje 2:1 med pegvaliazo in placebom) na dvojno slep način in je bila izvedena za oceno učinkovitosti in varnosti. Temu je sledilo odprto klinično preizkušanje za oceno farmakodinamike in farmakokinetike s fiksnimi odmerki (20 mg ali 40 mg dnevno). Po 24 mesecih zdravljenja je 68% bolnikov doseglo koncentracijo Phe v krvi 600 μmol/l, 61% koncentracijo 360 μmol/l in 51% koncentracijo 120 μmol/l. Dolgoročni rezultati so pokazali tudi klinično pomembno izboljšanje slabše pozornosti in razpoloženja. Zadnji del preizkušanja zdravila je podaljšanje z odprto klinično raziskavo, kjer je mogoče vzdrževalni odmerek prilagoditi glede na individualno učinkovitost in toleranco (od 5 mg do 60 mg dnevno). Ta del raziskave še poteka. Večina preiskovancev je glede na zadnje podatke prejemala odmerek 40 ali 60 mg na dan. Varnost: V kliničnih preskušanjih je pri večini bolnikov prišlo do reakcij na mestu injiciranja (93 %), artralgije (86 %) in preobčutljivostnih reakcij (75 %). Klinično najpomembnejše preobčutljivostne reakcije vključujejo akutno sistemsko preobčutljivostno reakcijo (6 %), angioedem (7 %) in serumsko bolezen (2 %). Preobčutljivostne reakcije so se večinoma razvile v prvih 6 mesecih zdravljenja. Iz obeh študij faze III je izstopilo 88 (34 %) oseb, polovica njih zaradi neželenih učinkov. Med študijo so izboljšali preventivne ukrepe za omilitev NU. Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. 11 Smernice: Evropske smernice o diagnostiki in zdravljenju PKU iz leta 2017 vsebujejo navedbo o pegvaliazi, ki jo opisujejo kot obetavno zdravilo v razvoju. Smernice navajajo, da je potrebno zdravljenje pri bolnikih z vrednostmi Phe v krvi 600 μmol/l, diagonsoticirane osebe z > 360 μmol/l pa spremljanje vsaj v 1. letu starosti. Pri zdravljenih je priporočena ciljna vrednost Phe <400 μmol/l do odrasle dobe pri vseh oblikah PKU. Tudi pri odraslih je postavljena meja 600 μmol/l, a brez trdnih dokazov. 12 Ocena: Pri bolnikih s fenilketonurijo, vključenih v dve raziskavi faze III v trajanju 24 mesecev, je zdravljenje s pegvaliazo omogočilo doseganje ciljne vrednosti fenilalanina v krvi 600 μmol/l pri 68 % udeležencev. Prišlo je tudi do izboljšanja pozornosti in razpoloženja. Varnostni vidik je v uvajalnem obdobju zelo neugoden, tretjina bolnikov je izstopilo iz študij. Zaradi možnosti akutne sistemske preobčutljivostne reakcije je potrebna premedikacija pred vsakim odmerkom z antagonistom receptorja H1 in H2, antipiretikom, bolnik pa potrebuje tudi epinefrin za samozdravljenje. Komisija v skladu z 2. alineo prvega odstavka 7. člena Pravilnika opredeljuje pegvaliazo kot zdravilo s pozitivnim vplivom na nadomestne izide zdravljenja. Zdravilo še ni vključeno v smernice. Zdravilo ima velik terapevtski pomen. Komisija v skladu z 8. členom Pravilnika ocenjuje, da gre za zdravilo z dodano terapevtsko vrednostjo v primerjavi z dieto, ki jo je težko vzdrževati. Ker pa je indicirano le za osebe, stare 16 let in več, je dolgoročna koristnost zdravljenja ob veliki verjetnosti, da bo zahtevno sodelovanje nezanesljivo, nejasna, saj gre za obdobje, ko se bolniki večinoma odločajo za bolj sproščeno prehrano. 5. FARMAKOEKONOMSKI VIDIK Farmakoekonomska analiza Predlagatelj ni pripravil farmakoekonomske analize, ker gre za zdravilo siroto. Analiza finančnih učinkov Predlagatelj ocenjuje, da bo 5 bolnikov primernih za zdravljenje z zdravilom v naslednjih 5 letih. Analiza finančnih učinkov je bila opravljena na podlagi približka NDC za posamezno injekcijsko brizgo pri povprečnem vzdrževalnem odmerku 1,3 injekcijske brizge dnevno na bolnika v primerjavi s sapropterinom s kontrolirano prehrano ali pa samo s kontrolirano prehrano. Prvo leto je sestavljeno iz faz indukcije, titracije in vzdrževanja, v naslednjih letih pa se nadaljuje le vzdrževalna faza. Odmerek za fazi indukcije in titracije temelji na odmerjanju iz SmPC, v fazi vzdrževanja pa se na podlagi dejanskih podatkov iz ZDA uporablja povprečen odmerek 1,3 injekcijske brizge na dan. Predlagateljev izračun kaže, da je letna cena vzdrževalnega zdravljenja s pegvaliazo za eno osebo 189.800 eur.. Predlagateljev izračun kaže, da je cena sapropterina skupaj s prilagojeno prehrano postavljena na 14.984 eur. 5- letni izračun kaže, da je dodatni strošek za plačnika v 5. letu 689.929 eur. 10 Harding CO, Amato RS, Stuy M, Longo N, Burton BK, Posner J, et al. Pegvaliase for the treatment of phenylketonuria: A pivotal, double-blind randomized discontinuation Phase 3 clinical trial. Mol Genet Metab. 2018;124(1):20-6. doi.org/10.1016/j.ymgme.2018.03.003 11 SmPC Palynziq. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/palynziq-epar-product-information_sl.pdf 12 van Wegberg AMJ, MacDonald A, Ahring K, et al. The complete European guidelines on phenylketonuria: diagnosis and treatment. Orphanet J Rare Dis. 2017 Oct 12;12(1):162. doi: 10.1186/s13023-017-0685-2. 8/47

Ocena ekonomskega vidika Predlagatelj predpostavlja, da bo povprečni dnevni odmerek 1,3 20 mg brizge, kar naj bi bil dejanski podatek iz ZDA. Ta podatek je vprašljiv iz dveh razlogov: - glede na podatke študije PRISM-1 večina bolnikov v 4. fazi študije prejema 40 60 mg pegvaliaze na dan, kar pomeni 2 3 ampule po 20 mg (20 mg je navečja jakost zdravila); - nemški IQWiG je izračunal, da bo povprečni bolnik potreboval 11.972 mg oz. 59 (razpon 36 110) pakiranj po 10 ampul à 20 mg letno, kar pomeni 33 mg oz. 1,6 ampule dnevno, kar pomeni letni strošek za zdravilo 237.612 glede na cene v vlogi (glej referenčne vire). Tudi stroški zdravljenja s sapropterinom, kot jih navaja predlagatelj, so močno podcenjeni. V povprečju znašajo 24.192 eur na osebo na leto. Povprečni strošek za živila znaša letno 5.466 eur. Zdravilo izjemno močno povečuje stroške zdravljenja in ima zelo pomemben vpliv na izdatke plačnika. 6. ETIČNI VIDIK Etični vidik se kot merilo pomembno upošteva zlasti pri oceni zdravil za zdravljenje redkih bolezni. Obravnavana bolezen izpolnjuje to merilo, zdravilo ima status sirote. 7. PODATKI IN OCENE IZ REFERENČNIH VIROV Po podatkih predlagatelja je zdravilo krito iz javnih sredstev le v Nemčiji. Povzetek ocen mednarodnih strokovnih združenj in skupin ter nacionalnih institucij: HAS (Francija): Ocena ASMR IV (mineur): Opozarjajo na dejstvo, da terapevtska indikacija ne izpolnjuje merila za neizpolnjene medicinske potrebe ('unmet medical need'). Izpostavljajo zelo pogoste neželene učinke, zlasti znatno tveganje za akutne, potencialno resne preobčutljivostne reakcije in hipofenilalaninemijo v primeru prevelikega odmerjanja, pomanjkanje ocene kakovosti življenja in pomanjkanje dokazov o vplivu na dnevni vnos naravnih beljakovin. Odbor tako meni, da ima zdravilo le malo dodano vrednost za bolnike s PKU. IQWiG (Nemčija): Zaradi statusa zdravila sirote so pripravili le oceno števila bolnikov in stroškov, niso pa ocenili morebitne dodane vrednosti. Ocenjujejo, da bo zdravljenje s pegvaliazo potrebovalo 435 bolnikov, povprečni bolnik bo potreboval 11.972 mg oz. 59 (razpon 36 110) pakiranj po 10 ampul à 20 mg letno. 13 GBA (Nemčija): Zaradi statusa zdravila sirote niso ocenili morebitne dodane vrednosti. Ocenjujejo, da je letni strošek pegvalaze na bolnika 170.759-512.279 eur. 14 NICE (VB): Začetek obravnave v maju 2018, od 29. 11. 2018 ni bilo več aktivnosti. Za nadaljevanje postopka čakajo na izid evropskega preskušanja (študija OPTIC). Dokazi iz te študije so ključnega pomena za zagotovitev potrebnih zdravstvenih ekonomskih dokazov, ki bodo omogočili oceno NICE. 15 SMC (Škotska): / AIHTA (Avstrija): / TLV (Švedska): / ZIN (Nizozemska): / EUnetHTA: / CADTH (Kanada): / Ocene neodvisnih revij: Arznei-telegramm: / Prescrire: / 8. SKLEP 1. Zdravilo Palynziq le po izpolnitvi farmakoekonomskih meril iz 9. člena Pravilnika (dogovor o financiranju) razvrsti na pozitivno listo (P100*) z naslednjo omejitvijo predpisovanja: Le za zdravljenje bolnikov s fenilketonurijo, starih 16 let in več, pri katerih raven fenilalanina v krvi presega 600 µmol/l kljub predhodni obravnavi z razpoložljivimi možnostmi zdravljenja. 2. Komisija poziva predlagatelja, da poda vlogo za razvrstitev Kuvana, ki ga ZZZS že več let financira bolnikom po izjemnem postopku. Obrazložitev 13 https://www.iqwig.de/de/projekte-ergebnisse/projekte/gesundheitsoekonomie/g19-12-pegvaliase-phenylketonuriebewertung-gemaess-35a-abs-1-satz-11-sgb-v.12453.html 14 https://www.g-ba.de/downloads/39-261-4086/2019-12-19_am-rl-xii_pegvaliase_d-467_banz.pdf 15 https://www.nice.org.uk/guidance/proposed/gid-ta10345 9/47

Pegvaliaza je pegilirani rekombinantni encim fenilalanin amoniakliaza, ki pretvori fenilalanin v amoniak in transcinamično kislino, ki se primarno izločata s presnovo v jetrih. Delovanje pegvaliaze je neodvisno od aktivnosti encima fenialalanin hidroksilaze (PAH) in njenega kofaktorja tetrahidrobiopterina (sapropterin). Pegvaliaza je indicirana za zdravljenje bolnikov s fenilketonurijo (PKU), starih 16 let in več, pri katerih je uravnavanje fenilalanina v krvi neustrezno (ravni fenilalanina v krvi presegajo 600 µmol/l) kljub predhodni obravnavi z razpoložljivimi možnostmi zdravljenja. Je v obliki subkutanij injekcij za samodajanje, aplicira se enkrat dnevno. Uvajanje zdravljenja je zaradi velike možnosti preobčutljivostnih reakcij zahtevno. Ker gre za bolezen, ki je v zakonu v okviru prirojenih motenj presnove opredeljena kot prioritetno področje, komisija njegov javnozdravstveni pomen opredeljuje kot velik. Pri bolnikih s fenilketonurijo, vključenih v dve raziskavi faze III v trajanju 24 mesecev, je zdravljenje s pegvaliazo omogočilo doseganje ciljne vrednosti fenilalanina v krvi 600 μmol/l pri 68 % udeležencev. Prišlo je tudi do izboljšanja pozornosti in razpoloženja. Varnostni vidik je neugoden, tretjina bolnikov je izstopilo iz študij. Zaradi možnosti akutne sistemske preobčutljivostne reakcije je potrebna premedikacija pred vsakim odmerkom med fazo indukcije in titracije z antagonistom receptorja H1, antagonistom receptorja H2 in antipiretikom etr predpis epinefrina za samozdravljenje. Komisija v skladu z 2. alineo prvega odstavka 7. člena Pravilnika opredeljuje pegvaliazo kot zdravilo s pozitivnim vplivom na nadomestne izide zdravljenja. Zdravilo še ni vključeno v smernice. Zdravilo ima velik terapevtski pomen. Komisija v skladu z 8. členom Pravilnika ocenjuje, da gre za zdravilo z dodano terapevtsko vrednostjo v primerjavi z dieto, ki jo je težko vzdrževati. Ker pa je indicirano le za osebe, stare 16 let in več, je dolgoročna koristnost zdravljenja ob veliki verjetnosti, da bo zahtevno sodelovanje nezanesljivo, nejasna, saj gre za obdobje, ko se bolniki večinoma odločajo za bolj sproščeno prehrano. Predlagatelj v vlogi podcenjuje povprečni dnevni odmerek in stroške zdravljenja s pegvaliazo in sapropterinom. Zdravilo izjemno močno povečuje stroške zdravljenja in ima zelo pomemben vpliv na izdatke plačnika. Etični vidik se upošteva. Med referenčnimi viri je evaluacija zaključena le v Franciji, kjer ocenjujejo, da ima zdravilo le malo dodano vrednost za bolnike s PKU, in v Nemčiji, kjer zaradi statusa zdravila sirote niso ocenili morebitne dodane vrednosti. NICE je postopek ocene ustavil in čaka na rezultate evropske študije, ki še poteka. Pogoj za razvrstitev je sklenitev dogovora o financiranju, hkrati pa tudi vložitev vloge za razvrstitev sapropterina, ki ga ZZZS že več let financira bolnikom po izjemnem postopku. 8.3. alpelizib (Piqray) 1. ADMINISTRATIVNI PODATKI O VLOGI Tip dokumenta: Vloga Številka: 17101-298/2020-DI/1 Datum: 10.12.2020 Predlagatelj: Novartis, Podružnica v Sloveniji, Verovškova ulica 57, 1000 Ljubljana Vrsta vloge: razvrstitev novega zdravila Status zdravila: originalno Postopek vodi: Ksenija Oman 2. OSNOVNI PODATKI O ZDRAVILU Del. šifra Lastniško ime Splošno ime 159319 159317 159318 Piqray 150 mg filmsko obložene tablete 56x Piqray 200 mg filmsko obložene tablete 28x Piqray 50 mg + 200 mg filmsko obložene tablete 56x alpelizib alpelizib alpelizib Datum registracije v EU: EMA 27. 7. 2020, zadnja posodobitev EPAR: 30. 7. 2020 ATC: L01XX65 zdravila z delovanjem na novotvorbe, druga zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki) Režim izdaje: Rp/Spec DDD (WHO): / Terapevtska indikacija: Zdravilo Piqray je v kombinaciji s fulvestrantom indicirano za zdravljenje postmenopavzalnih žensk in moških z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojk, ki je hormonsko odvisen (HR pozitiven) in negativen na receptorje humanega epidermalnega rastnega faktorja 2 (HER2 negativen), ter s prisotno mutacijo PIK3CA, in sicer po tem, ko po monoterapiji s hormonskim zdravilom bolezen napreduje. Farmakološke lastnosti: Alpelizib je zaviralec fosfatidilinozitol 3 kinaze, ki inducira povečan obseg transkripcije gena za estrogenske receptorje v celicah raka dojk. Kombinacija alpeliziba in fulvestranta ima protitumorsko 10/47

aktivnost pri raku dojk z mutacijo PIK3CA. Signalna pot PI3K/AKT je odgovorna za homeostazo glukoze in hiperglikemija je pričakovan neželeni učinek v skladu s ciljnim delovanjem zaviranja PI3K. Odmerjanje: Priporočeni odmerek je 300 mg alpeliziba (dve 150 miligramski filmsko obloženi tableti), kar bolnik jemlje enkrat na dan neprekinjeno. Najvišji priporočeni dnevni odmerek zdravila je 300 mg. Alpelizib je treba uporabljati sočasno s fulvestrantom. Priporočeni odmerek fulvestranta je 500 mg intramuskularno 1., 15. in 29. dan, nato pa enkrat na mesec. Zdravljenje je treba nadaljevati, dokler ima bolnik od zdravljenja klinično korist oziroma do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov. Za boljše prenašanje je treba v nekaterih primerih prilagoditi odmerjanje zdravila. 3. POMEN ZA JAVNO ZDRAVJE IN PRIORITETE PROGRAMOV ZDRAVSTVENEGA VARSTVA Napredovali/metastatski HR+/HER2 rak dojke predstavlja manj kot 10 % novodiagnosticiranih primerov raka dojk. HR+/HER2- pa je največja podvrsta napredovalega ali metastatskega raka dojk in predstavlja približno 49 % (od 29 % do 70 %) vseh podvrst v EU. Napredovali/metastatski rak dojk je med vodilnimi vzroki smrti pri ženskah. Incidenca se s starostjo povečuje. Njihovo povprečno preživetje je manj kot 5 let. Epidemiološki podatki o prisotnosti mutacije PIK3CA, zlasti pri bolnicah s HR+/HER2- napredovalim rakom dojk, so omejeni, saj testiranje v večini držav še ni rutinsko. Raziskave kažejo, da je globalna incidenca mutacije pri bolnicah s HR+/HER2- napredovalim rakom dojk 26 % (od 18 % do 40 % glede na populacijo). Glede na epidemiološke podatke je za zdravljenje z alpelizibom v Sloveniji primernih 25-30 bolnic s HR+/HER2- napredovalim rakom dojk, prisotno mutacijo PIK3CA ter brez kontraindikacij. Izdatki za specifična zdravila za raka dojk hitro naraščajo in so v letu 2019 znašali 18,7 milijona eur (tabela). ATC Splošno ime 2015 2016 2017 2018 2019 L01XC03 trastuzumab iv 4.835.853 2.773.734 2.380.736 3.048.178 3.240.574 L01XC03 trastuzumab sc - 3.723.238 4.825.324 3.742.818 2.303.260 L01XC13 pertuzumab 882.871 1.470.837 2.227.538 3.007.900 4.693.139 L01XC14 trastuzumab emtanzin - 355.643 736.994 1.067.445 1.236.818 L01XE07 lapatinib 465.287 254.138 41.653 32.579 39.447 L01XE33 palbociklib - - - 1.775.723 1.820.135 L01XE42 ribociklib - - - 1.105.558 3.603.951 L01XE50 abemaciklib - - - - 30.445 L01XX41 eribulin 87.724 118.121 83.037 113.938 133.171 L02BA01 tamoksifen 274.952 282.238 288.840 296.834 296.358 L02BA03 fulvestrant - 337.124 507.886 583.076 501.268 L02BG03 anastrozol 282.535 201.280 209.258 205.785 203.045 L02BG04 letrozol 303.216 322.182 348.949 399.948 461.793 L02BG06 eksemestan 137.721 154.321 155.405 140.997 104.837 SKUPAJ 7.270.159 9.992.856 11.805.620 15.520.779 18.668.241 Ocena: Ker gre za zdravilo za zdravljenje bolezni, ki je opredeljena v zakonu, komisija njegov javnozdravstveni pomen opredeljuje kot velik. 4. KLINIČNI VIDIK Terapevtski pomen in relativna terapevtska vrednost Smernice za zdravljenje pomenopavznih žensk z novoodkritim napredovalim HR+ HER2- rakom dojk priporočajo hormonsko zdravljenje, razen v primeru t.i. visceralne krize, ko je potreben zelo hiter odziv na zdravljenje, kjer priporočajo zdravljenje s kemoterapijo. Smernice dopuščajo različna hormonska zdravljenja prvega reda (samostojno zdravljenje z zaviralci aromataze, tamoksifenom ali fulvestrantom in kombinirano zdravljenje z zaviralcem aromataze ali fulvestrantom z zaviralcem CDK 4/6), pri čemer imajo kombinirana zdravljenja z zaviralcem CDK 4/6 v smernicah NCCN najvišjo stopnjo priporočila. V primeru napredovanja bolezni kljub hormonskemu zdravljenju je priporočeno nadaljnje hormonsko zdravljenje, pri čemer zaporedje ni enoznačno določeno, smernice NCCN priporočajo še vsaj dva reda hormonskega zdravljenja pred prehodom na zdravljenje s kemoterapijo. V kasnejših redih je mogoče uporabiti samostojno zdravljenje z zaviralci aromataze, samostojno 11/47

zdravljenje s tamoksifenom, samostojno zdravljenje s fulvestrantom, kombinirano hormonsko zdravljenje z zaviralci CDK 4/6 ali everolimusom, pa tudi zdravljenje z megestrol acetatom ali estradiolom; pri bolnicah z mutacijo PIK3CA smernice NCCN specifično priporočajo alpelizib s fulvestrantom. V randomiziranem preskušanju faze III SOLAR-1 16 so primerjali alpelizib (v odmerku 300 mg na dan) skupaj s fulvestrantom (v odmerku 500 mg vsakih 28 dni in enkrat na 15. dan) s placebom skupaj s fulvestrantom pri bolnicah s HR pozitivnim in HER2 negativnim napredovalim rakom dojk, ki so predhodno prejemale hormonsko terapijo. Bolnice so bile vključene v dve kohorti na podlagi statusa mutacije PIK3CA tumorskega tkiva. Primarni cilj opazovanja je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) na osnovi ocene raziskovalca pri bolnicah z napredovalim rakom dojk z mutacijo PIK3CA. Ključni sekundarni cilj opazovanja je bilo celokupno preživetje. Rezultati: Skupno 572 bolnic je bilo vključenih v raziskavo, od tega 341 s potrjeno mutacijo PIK3CA tumorskega tkiva. Čas spremljanja (mediana) je bil 20 mesecev. V kohorti bolnic z mutiranim PIK3CA raka je bilo preživetje brez poslabšanja bolezni 11 mesecev [95% interval zaupanja 7,5 14,5 meseca] v skupini, ki je prejemala alpelizib/fulvestrant, v primerjavi s 5,7 meseca (95% interval zaupanja, 3,7-7,4 meseca) v skupini, ki je prejemala placebo-fulvestrant (razmerje ogroženosti za napredovanje ali smrt, 0,64; 95 % IZ 0,50-0,85; p <0,001). Celokupni odgovor je znašal 26,6 % vs. 12,8 %. Celokupno preživetje ni bilo pomembno podaljšano (39,3 vs. 31,4 mes., razmerje ogroženosti 0,86 (0,64-1,15), p=0,15). V kohorti brez mutacije PIK3CA ni bilo razlik v izidih med obema skupinama. V odprto raziskavo faze II BYLieve 17 brez kontrolne skupine so bile vključene ženske v premenopavzi ali postmenopavzi (in moški) s HR+ HER2- napredovalim rakom dojk in mutacijo PIK3CA. Zadnji red predhodnega zdravljenja bolnic je bil zaviralec CDK4/6 skupaj s fulvestrantom ali zaviralcem aromataze, sistemska kemoterapija ali hormonsko zdravljenje. Predstavljeni so rezultati za populacijo bolnic, ki je bila razporejena v naslednjo kohorto: bolnice, ki so prejemale zaviralec CDK4/6 v kombinaciji z zaviralcem aromataze kot neposrednim predhodnim zdravljenjem. Od 127 bolnic v kohorti jih je 121 imelo potrjeno mutacijo PIK3CA. 70 % bolnic je prejelo en predhodni metastatski režim zdravljenja, medtem ko so preostale prejele vsaj dva ali nobenega. Večina bolnic (60%) je imela sekundarno rezistenco na hormonsko zdravljenje. Bolnice so peroralno prejemala alpelizib v odmerku 300 mg enkrat na dan skupaj s 500 mg fulvestranta 1. in 15. dan 1. cikla, ki mu je sledil 1. dan vsakega cikla. Primarni cilj opazovanja je bil delež bolnic brez napredovanja bolezni po 6 mesecih: dokazi o klinično pomembnem učinku zdravljenja so bili opredeljeni kot spodnja meja 95% intervala zaupanja nad 30%); sekundarni cilji opazovanja so vključevali preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) ter varnost. Rezultati: Med 121 bolnicami s potrjeno mutacijo PIK3CA je bil delež bolnic s 6-mesečnim PFS 50,4% (95% interval zaupanja: 41,2%-59,6%, n=61), kar pomeni, da je bil primarni cilj raziskave dosežen, medtem ko je bila mediana preživetja brez napredovanja bolezni 7,3 meseca (95% interval zaupanja: 5,6-8,3 meseca, n=72). Primerjava z zgodovinsko kontrolno skupino podobnih bolnic v bazi podatkov Flatiron je pokazala, da je mediana PFS 3,5 meseca. Med 121 bolnicami s potrjeno mutacijo PIK3CA je bila stopnja odziva na zdravljenje z alpelizibom/fulvestrantom 17,4% (vsi delni odzivi). Skoraj polovica bolnic (45,5%) je dosegla stabilno bolezen, 11,6% (n = 14) bolnic pa je imelo progresivno bolezen kot najboljši odziv. Med 100 bolnicami z merljivo boleznijo ob izhodišču je bila stopnja odziva 21%, stabilna stopnja bolezni pa 55,5%. Najpogostejši neželeni učinki vseh stopenj so bili driska, hiperglikemija in slabost. Neželeni učinki stopnje 3 so se pojavili pri 66,9% bolnic; to so bili predvsem hiperglikemija (28,3%), izpuščaj (9,4%) ter driska (5,5%). Resni neželeni učinki stopnje 3, ki so potrebovali zdravljenje, so se pojavili pri 14,2% bolnic. 18 % bolnic je zdravljenje dokončno prekinilo zaradi toksičnosti, povezane z zdravljenjem, 65% pa je odmerek zmanjšalo ali začasno prekinilo. Skupina italijanskih avtorjev je primerjala rezultate raziskav kombinacije alpelizib/fulvestrant (študija SOLAR-1) s kombinacijo everolimus/eksemestan (študija BOLERO-2 18 ) v populaciji HR+ HER2- mbc v primeru progresa ob predhodnem zdravljenju z nesteroidnim aromataznim zaviralcem. Ugotavljajo, da nova kombinacija povzroča večje breme neželenih učinkov in je dražja. Kombinacijo everolimus/eksemestan ocenjujejo kot učinkovito 16 André F, Ciruelos E, Rubovszky G, et al.; SOLAR-1 Study Group. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2019 May 16;380(20):1929-1940. doi: 10.1056/NEJMoa1813904. 17 Rugo HS, Lerebours F, Ciruelos E, et al. Alpelisib (ALP) + fulvestrant (FUL) in patients (pts) with PIK3CA-mutated (mut) hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2 ) advanced breast cancer (ABC) previously treated with cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor (CDKi) + aromatase inhibitor (AI): BYLieve study results. Journal of Clinical Oncology 2020 38:15_suppl, 1006-1006. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/jco.2020.38.15_suppl.1006 18 Hortobagyi GN, Chen D, Piccart M, Rugo HS, et al. Correlative Analysis of Genetic Alterations and Everolimus Benefit in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Results From BOLERO-2. J Clin Oncol. 2016 Feb 10;34(5):419-26. doi: 10.1200/JCO.2014.60.1971. Epub 2015 Oct 26. Erratum in: J Clin Oncol. 2019 Feb 1;37(4):354. Erratum in: J Clin Oncol. 2019 Feb 1;37(4):355. 12/47