UNIVERZA V MARIBORU MEDICINSKA FAKULTETA Slomškov trg 15 SI-2000 Maribor, Slovenija Tel.: +386 2 23 45 601 Fax: +386 2 23 45 600 E-mail: mf@uni-mb.si PARATIROIDEKTOMIJA IN KONČNA LEDVIČNA ODPOVED RAZISKOVALNA NALOGA ZA DEKANOVO NAGRADO (Maribor, oktober 2009) Avtor: Jakob Naranđa, študent 6. letnika MFUM Mentor: prim. prof. dr. Breda Pečovnik Balon, dr. med., svetnica
ZAHVALA Zahvaljujem se svoji mentorici, prim. prof. dr. Bredi Pečkovnik Balon, dr. med, za zgled, spodbudo, strokovne nasvete in pomoč pri ustvarjanju raziskovalne naloge. Prav tako iskrena hvala tudi Oddelku za dializo UKC Maribor za pomoč pri zbiranju podatkov. Zahvaljujem se tudi bolnikom za sodelovanje in potrpežljivost.
IZVLEČEK UVOD: Sekundarni hiperparatiroidizem (SHPT) je pogosta komplikacija bolnikov s končno ledvično boleznijo. Bolniki s SHPT lahko razvijejo ledvično kostno bolezen in žilne kalcifikacije, kar zmanjša življenjsko dobo in kvaliteto življenja. Zdravljenje z zdravili je lahko uspešno, vendar lahko postane neučinkovito in potrebno je opraviti paratiroidektomijo (PTX). Namen raziskovalne naloge je ugotoviti uspešnost ene izmed metod operativnega zdravljenja, paratiroidektomije z avtotransplantacijo (PTX z AT), pri bolnikih s končno ledvično boleznijo. BOLNIKI IN METODE: Od leta 2003 do leta 2007 smo v Univerzitetnem kliničnem centru (UKC) Maribor opravili PTX z AT na podlaket 26 bolnikom (17 žensk in 9 moških, povprečna starost: 51,1 ± 14,9), ki se zdravijo s kronično hemodializo (HD). Spremljali smo lahko le 17 bolnikov (12 žensk in 5 moških, povprečna starost: 55,3 ± 13,0 let). 14 smo jih zdravili s HD in 3 z peritonealno dializo (PD) povprečno 8,3 ± 5,3 let predoperativno. Bolniki so predoperativno prejemali fosfatne vezalce (CaCO 3, sevelamer) in kalcitriol. Predoperativno in pooperativno smo merili naslednje biokemične parametre: kalcij (Ca), fosfat (P), intaktni PTH (PTHi) in alkalno fosfatazo (AF). PTHi smo merili s pomočjo Elecsys (Roche), preostale biokemične parametre pa s pomočjo standardnih biokemičnih metod. Pri 9 bolnikih, pri katerih smo opravili PTX z AT, smo 43 ± 15 mesecev po PTX z večrezinsko spiralno računalniško tomografijo in s pomočjo Agotsonove skale izračunali kalcifikacije koronarnega žilja (CACS coronary artery calcification score), z ultrazvočnim aparatom ATL HDI 3000 smo merili debelino intime medije in z denzitometrom Hologic 2000 Plus smo izmerili kostno gostoto (g/m 2, % vrednosti in T-score). To skupino smo imenovali testna skupina. Rezultate smo primerjali s kontrolno skupino (9 HD bolnikov, pri katerih nismo opravili PTX z AT). Pri obeh skupinah bolnikov so nas zanimali tudi zlomi, bolečina v kosteh in srbež. Značilnosti obeh skupin bolnikov prikazuje tabela 1. Tabela 1: Osnovne značilnosti testne (PTX skupina) in primerjalne skupine. Karakteristike PTX skupina (N=9) Kontrolna skupina (N=9) Starost (leta) 57 ± 10 59 ± 13 Spol 6 žensk, 3 moški 5 žensk, 4 moški Trajanje dialize (meseci) SKUPAJ: 126 ± 65 pred PTX: 82 ± 56 po PTX: 43 ± 15 N = število bolnikov, PTX = paratiroidektomija 103 ± 64
REZULTATI: Preoperativne povprečne vrednosti (0,5 let pred PTX) so znašale: ipth 1467 ± 267 pg/ml, Ca 2,37 ± 0,10 mmol/l, P 1,80 ±0,30 mmol/l in AP 2,52 ± 1,16 µkat/l. Po PTX so se vrednosti vseh biokemičnih parametrov znižale. Povprečne vrednosti pooperativno (2,5 ± 1,0 let po PTX) znašajo: PTHi 48 ± 50 pg/ml (P<0,05), Ca 2,37 ± 0,10 mmol/l (P<0,05), P 1,41 ± 0,41 mmol/l (P<0,05) in AF 1,42 ± 0,53 µkat/l (P<0,05). Nihče izmed bolnikov, pri katerih smo opravili PTX, ni navajal kliničnih simptomov SHPT: bolečina v kosteh, zlomi, srbež. Rezultate PTHi, CACS, debeline intime medije, kostne gostote in anamnestične podatke med testno (bolniki, pri katerih smo opravili PTX) in kontrolno skupino (bolniki brez PTX) prikazuje tabela 2. Pooperativno so vsi bolniki prejemali Ca preparate in kalcitriol. Tabela 2: Primerjava vrednosti PTHi, CACS, debeline intime medije, kostne gostote (g/m 2, delež vrednosti kostne gostote (%) in T-score) in anamnestični podatki med testno (PTX skupina) in kontrolno skupino (brez PTX). Vrednosti PTX skupina Kontrolna skupina PTHi [pg/ml] SKUPAJ: 1147 ± 182 Pred PTX: 1484 ± 231 Po PTX: 42 ± 49 892 ± 323 CACS 1056 ± 1272 1835 ± 2350 DIM [mm] 0,81 ± 0,44 0,87 ± 0,78 Kostna gostota g/m 2 % T-score Anamnestični podatki Zlomi Bolečina Srbež 0,71 ± 0,59 96,4 ± 6,7-1,41 ± 0,50 0 0 0 0,77 ± 0,55 88,3 ± 3,8-1,80 ± 0,36 1 5 3 PTHi SKUPAJ = povprečna vrednost PTHi pred in po PTX preračunana v razmerju glede na čas trajanja dialize pred in po PTX, CACS = Coronary artery calcification score, DIM = debelina intime medije, g/m 2 = absolutna vrednost kostne gostote, % = delež vrednosti kostne gostote, ki jo ima zdrav mlad odrasel človek, T- score = odstopanje kostne gostote od zdravega odraslega človeka, preračunano v standardno deviacijo, PTHi = paratiroidni hormon, PTX = paratiroidektomija
ZAKLJUČEK: Totalna PTX z AT predstavlja uspešno metodo zdravljenja pri bolnikih, ki jih z zdravili nismo mogli uspešno zdraviti. Postoperativne nizke vrednosti CaxP produkta in PTHi nam lahko govorijo o zmanjšani dolgoročni stopnji tveganja za obolevnosti srčnožilnega sistema in pojav zlomov. Vendar pa lahko prenizke vrednosti PTHi (zaželena vrednost je 130-195 pg/ml) pri bolnikih povzročijo nastanek adinamične kostne bolezni (AKB), ki prav tako povzroča zlome in bolečine v kosteh. PTX z AT se pri naših bolnikih ni izkazala za optimalno terapevtsko izbiro, saj nismo dosegli priporočenih vrednosti za PTHi. Nižje vrednosti CACS in debeline intime medije, ugodnejši kazalci kostne gostote (višje vrednosti g/m 2, % in nižji T-score) in boljša klinična simptomatika (manj zlomov, bolečin v kosteh in srbeža) pri testnih bolnikih v primerjavi s kontrolno skupino bolnikov nakazujejo, da je bila operativna metoda uspešna.
ABSTRACT INTRODUCTION: Secondary hyperparathyroidism (SHPT) is the common complication among persons with end-stage renal disease (ESRD). SHPT is associated with uremic bone disease and vascular calcification and thus reduces the patient s life quality and longevity. Drug treatment may be helpful, but sometimes it becomes ineffective, therefore parathyroidectomy (PTX) is the treatment of choice. The aim of our study is to evaluate the successfulness of the parathyroidectomy with autotransplantation (PTX with AT), which is one of the operative treatment option among patients with ESRD. PATIENTS AND METHODS: In years 2003-2007, PTX with AT was performed at the University Clinical Center Maribor in 26 chronic dialysis patients (17 females and 9 males, average age: 51.1 ± 14.9 years). 17 patients were followed (12 females and 5 males, average age: 55.3 ± 13.0 years). 14 of them were treated with haemodialysis (HD) and 3 with peritoneal dialysis (PD) for 8.3 ± 5.3 years preoperatively. The serum calcium (Ca), phosphate (P), intact PTH (ipth) and alkaline phosphatase (AP) were monitored preoperatively and postoperatively. ipth was measured with the Elecsys (Roche) and other biochemical parameters with standard biochemical methods. Patients were treated with phosphate binders (CaCO 3, sevelamer) and calcitriol preoperatively. In 9 patients who underwent PTX with AT (test group) we estimated coronary artery calcification score (CACS) 44.9 ± 15.3 months after the PTX by Agatson s scale with the help of multislice spiral computed tomography (MSCT). The thickness of intimae media was obtained with the help of ultrasound ATL HDI 3000 and the bone mineral density (g/m 2, % value and T-score) was measured by the densitometer Hologic 2000 Plus. The results were matched to the control group (9 HD patients without PTX). The patients in both groups were also asked for the clinical signs of bone fracture, bone pain and pruritus. Characteristics of the groups are in table 1. Table 1: Baseline characteristics of the PTX and matched control group. Characteristics PTX group (N=9) Age (years) 57 ± 10 59 ± 13 Control group (N=9) Gender 6 females, 3 males 5 females, 4 males Dialysis duration (months) TOTAL: 126 ± 65 before PTX: 82 ± 56 103 ± 64
after PTX: 43 ± 15 PTX = parathyroidectomy, N = number of patients
RESULTS: Preoperative average values (0.5 years before PTX) were: ipth 1467 ± 267 pg/ml, Ca 2.37 ± 0.10 mmol/l, P 1.80 ± 0.30 mmol/l and AP 2.52 ± 1.16 µkat/l. Postoperative (2.5 ± 1.0 years after PTX) there was dramatically decrease of all biochemical parameters. Mean plasma values of ipth were 48 ± 50 pg/ml (P<0.05), Ca 2.37 ± 0.10 mmol/l (P<0.05), P 1.41 ± 0.41 mmol/l (P<0.05) and AP 1.42 ± 0.53 µkat/l (P<0.05). None of patients had any clinical signs of SHPT; bone pain, fractures or pruritus. The results of ipth, CACS, the thickness of intimae media, bone density and anamnestic data between test group and control group are in table 2. Postoperatively all patients required calcium supplementation and calcitriol. Table 2: Results of ipth, CACS, the thickness of intimae media, bone density (g/m 2, the part value of bone density (%) and T-score) and anamnesis data between test (PTX group) and control group (without PTX). Parameters PTX group Control group ipth [pg/ml] TOTAL: 1147 ± 182 Before PTX: 1484 ± 231 After PTX: 42 ± 49 892 ± 323 CACS 1056 ± 1272 1835 ± 2350 TIM [mm] 0.81 ± 0.44 0.87 ± 0.78 Bone density g/m 2 % T-score 0.71 ± 0.59 96.4 ± 6.7-1.41 ± 0.50 0.77 ± 0.55 88.3 ± 3.8-1.80 ± 0.36 Anamnesis data Fractures Pain Pruritis 0 0 0 1 5 3 ipth TOTAL = average value of PTHi before and after PTX calculated in relation to the time of dyalisis before and after PTX, CACS = Coronary artery calcification score,tim = Thickness of intimae media, g/m 2 = absolute value of bone density, % = the percentage of the bone density in the young healthy adult, T- score = deviation of the bone density from the young healthy adult, recalculated in the standard deviation, ipth = parathiroid hormone, PTX = parathyroidectomy
CONCLUSIONS: The total PTX with AT represents effective treatment option for SHPT in patients resistant on the drug therapy. Postoperative drop in CaxP product and ipth can decrease the long-term risk for cardiovascular diseases and bone fractures. On the other hand too low ipth values (recommended value is 130 195 pg/ml) may predispose the patient for the adynamic bone disease (ABD) and can also lower patient s life quality on the account of clinical symptoms of fracture and bone pain. Therefore the PTX with AT does not seem to be the optimal therapeutic option for treatment of our patients, because it does not target the recommended values for ipth. However, much lover CACS, lower thickness of intimae media, the satisfactory parameters of the bone density (higher values of g/m 2, % and lover T-score) and lesser extend of clinical signs of SHPT (fracture, bone pain and pruritus) among patients in the test group in the relation to the control group can tell us that PTX was effective.
KAZALO VSEBINE 1. UVOD... 1 2. TEORETIČNE OSNOVE... 2 2.1 OSNOVE V URAVNAVANJU Ca IN P...2 2.1.1 URAVNAVANJE IN HOMEOSTAZA Ca...2 Hormonsko uravnavanje presnove Ca...3 Uravnavanje reabsorbcije in izločanja Ca preko ledvic...4 2.1.2 URAVNAVANJE IN HOMEOSTAZA P...4 Uravnavanje reabsorbcije in izločanja P preko ledvic...5 2.1.3 Skupni učinek PTHi in vitamina D na homeostazo Ca in P...5 Delovanje PTHi...7 Delovanje vitamina D...7 2.2 KOSTNA REMODELACIJA - DEPOZICIJA IN ABSORBCIJA KOSTI...7 2.2.1 VLOGA PTHi V KOSTNI REMODELACIJI...8 2.2.2 VLOGA VITAMINA D V KOSTNI REMODELACIJI...9 Dodatek PTHi in vitamina D vplivata na kostno remodelacijo...10 2.3 KRONIČNA LEDVIČNA ODPOVED IN HIPERPARATIROIDIZEM...10 2.3.1 LEDVIČNA KOSTNA BOLEZEN...11 SHPT in FIBROZNI CISTIČNI OSTEITIS...13 ADINAMIČNA KOSTNA BOLEZEN (AKB)...14 OSTEOMALACIJA...16 2.3.2 ZDRAVLJENJE SHPT...18 KONTROLA P...19 KONTROLA Ca...19 KONTROLA PTHi...20 2.3.3 PARATIROIDEKTOMIJA (PTX)...22
KLINIČNI POTEK PARATIROIDEKTOMIJE...23 POOPERATIVNO STANJE BOLNIKOV...24 3. NAMEN RAZISKAVE... 26 3.1. DELOVNE HIPOTEZE...26 4. BOLNIKI... 27 4.1 Lastnosti bolnikov...28 Lastnosti bolnikov, pri katerih smo opravili PTX...28 Lastnosti testne (bolniki z opravljeno PTX) in kontrolne skupine (bolniki brez opravljene PTX).29 5. METODE... 30 5.1 ANALIZA PODATKOV...30 6. REZULTATI... 31 6.1 Primerjava biokemičnih parametrov pred in po PTX...31 6.2 Primerjava biokemičnih parametrov v različnih obdobjih po PTX...34 6.3 Primerjava vrednosti PTHi, CACS, debeline intime medije in kostne gostote ter anamnestičnih podatkov med testno in kontrolno skupino...36 7. DISKUSIJA... 38 ZAKLJUČEK...40 V PRIHODNJE...41 8. LITERATURA... 42 9. DODATKI... 52 9.1 KAZALO GRAFOV...52
KAZALO TABEL Tabela 1: Prikaz kostnih bolezni pri KLB...11 Tabela 2: Podatki o bolnikih pri katerih smo naredili paratiroidektomijo (PTX) z avtotransplantacijo (AT) na podlaket...28 Tabela 3: Podatki o bolnikih, pri katerih smo opravili PTX (testna skupina) in bolnikih, kjer PTX nismo opravili (kontrolna skupina)...29 Tabela 4: Primerjava vrednosti PTHi, Ca, P, AF in CaxP produkta pri 17 bolnikih pred in po PTX z AT.31 Tabela 5: Povprečne vrednosti PTHi, Ca, P in AF 1 mesec, 1 leto, 2 leti in 3 leta po PTX z AT...34 Tabela 6: Primerjava vrednosti PTHi, CACS, debeline intime medije, kostne gostote (g/m 2, delež vrednosti kostne gostote (%) in T-score) in anamnestični podatki med testno (PTX skupina) in kontrolno skupino (brez PTX)...36 KAZALO SLIK Slika 1: Pregled izmenjave Ca med različnimi tkivnimi prostori pri osebi, ki dnevno zaužije 1000 mg Ca. 3 Slika 2: : Pregled izmenjave P med različnimi tkivnimi prostori pri osebi, ki dnevno zaužije 1000 mg P...4 Slika 3: Uravnavanje serumskega Ca in P preko vitamina D in PTHi...5 Slika 4: Histološka klasifikacija ledvične kostne bolezni...12 Slika 5: Hipoteza patofiziologije nastanka adinamične kostne bolezni (AKB)...15
1. UVOD Sekundarni hiperparatiroidizem (SHPT) je pogosta komplikacija bolnikov s kronično ledvično boleznijo (KLB) (1). Bolniki, zdravljeni s hemodializo (HD), razvijejo SHPT (2) s hiperfostatemijo, hipokalciemijo in pomanjkanjem aktivne oblike vitamina D (3), kar vpliva na povečanje serumske koncentracije paratiroidnega hormona (PTHi) (4) in se kaže z napredujočo kostno boleznijo, kalcifikacijo žil in odlaganjem kalcija (Ca) v mehkih tkivih (5). Večino bolnikov s SHPT je možno uspešno zdraviti konzervativno. Nadzorujemo nivo serumskega fosfata (P) tako, da z ustrezno dieto zmanjšamo njegov vnos (6) in s P vezalci preprečimo njegovo absorbcijo v gastrointestinalnem traktu (GIT) (7). Dodatno nadzorujemo tudi koncentracijo serumskega kalcija Ca z različno uporabo Ca v dnevni prehrani in z različno koncentracijo Ca v dializni tekočini ter z uporabo analogov vitamina D (8). S takšnim režimom zdravljenja uspemo pri večini bolnikov z napredovalim SHPT izboljšati ledvično kostno bolezen (9), vendar pa kljub skrbnemu konzervativnemu zdravljenju pri nekaterih bolnikih ne dosežemo ustreznega rezultata in potreben je operativni poseg. Obščitnico lahko odstranimo le delno (subtotalna-paratiroidektomija SPTX), v celoti (totalna paratiroidektomija - PTX) ali v celoti z avto transplantatom - PTX z AT (5,8). V raziskovalni nalogi smo od skupno 26 bolnikov, pri katerih smo opravili PTX, spremljali le 17 bolnikov (12 žensk in 5 moških), ki so ob končni ledvični odpovedi razvili SHPT in so bili zaradi neuspešnega zdravljenja z zdravili operirani (PTX z AT). Preostalih bolnikov nismo mogli spremljati, saj je 5 bolnikov bilo transplantiranih, 3 bolniki so umrli, 1 bolnik pa se zdravi drugje. Posebej nas zanima uspešnost operativnega postopka in postoperativno stanje teh bolnikov. Postoperativno stanje smo spremljali z meritvami serumskih vrednosti PTHi, Ca, P in alkalne fosfataze (AF) in rezultate primerjali z predoperativnimi vrednostmi. Uspešnost PTX smo preverili tako, da smo v raziskavo vključili kontrolno skupino bolnikov istega spola, enako starih in z enakim trajanjem dializnega zdravljenja brez PTX. Pri obeh skupinah smo z merjenjem kalcifikacij koronarnega žilja (CACS coronary artery calcification score), debeline intime medije in kostne gostote ugotavljali dolgoročno stopnjo tveganja za pojav žilnih kalcifikacij, srčnožilnih bolezni in ledvične kostne bolezni. S pomočjo anamnestičnih podatkov o zlomih, bolečinah v kosteh in srbežu smo primerjali kvaliteto življenja bolnikov, pri katerih smo opravili PTX s kontrolno skupino bolnikov, pri katerih PTX nismo opravili. Po PTX nas skrbijo nizke vrednosti PTHi. Te vrednosti so pod zaželenimi (130-195 pg/ml), kar lahko povzroči osteomalacijo in adinamično kostno bolezen (AKB) in bolnikom poslabša kvaliteto življenja. 1
2. TEORETIČNE OSNOVE 2.1 OSNOVE V URAVNAVANJU Ca IN P Ca in P sodelujeta v kompleksnih življenjskih funkcijah. Pri zdravem odraslem človeku imajo ledvice, GIT in kost glavno vlogo pri uravnavanju serumske koncentracije Ca in P. Na homeostazo Ca in P pomembno vpliva tudi usklajeno delovanje hormonov. Motnje v uravnavanju Ca in P zaradi okvare enega ali več sistemov, ki sodelujejo pri homeostazi Ca in P (npr. motena izločevalna funkcija ledvic zaradi KLB), se odražajo s spremenjeno serumsko koncentracijo Ca in P (10). V tem poglavju obravnavamo normalno uravnavanje in homeostazo Ca in P. 2.1.1 URAVNAVANJE IN HOMEOSTAZA Ca Povprečna dnevno zaužita količina Ca s hrano znaša 1000 mg. 200 mg (ob prisotnosti vitamina D tudi do 600 mg) se ga absorbira v GIT, preostanek se ne absorbira in se izloči. Ledvici dnevno izločita 200 mg Ca, kar je odvisno od skupne dnevne absorbcije preko GIT. V kosti se nahaja 99 % celotnega Ca, 1 % ga je v intracelularni tekočini (ICF) in 0,1 % v ekstracelularni tekočini (ECF). Kost in ostala mehka tkiva vsebujejo tako imenovan izmenljiv Ca (0,4-1,0 % celotnega Ca v kosti), ki je neprestano v ravnotežju z Ca v ECF (10). Pregled izmenjave Ca med različnimi tkivnimi prostori prikazuje slika 1. Plazemska koncentracija Ca se nahaja v treh oblikah; 40 % je vezanega na proteine (od tega 80 % albumine in preostanek na gama-globuline), 10 % predstavlja nedisociirane soli in 50 % ga je v ionski obliki, le-ta pa je tudi edini fiziološko dejaven. Homeostazo Ca uravnavajo PTHi, kalcitriol - aktivna oblika 1,25 (OH) 2 vitamin D 3 in kalcitonin. Na razporeditev plazemskega Ca pomembno vpliva tudi vrednost ph, saj alkaloza poveča vezavo Ca na albumin in s tem zniža vrednost ioniziranega Ca. Tako se lahko pojavijo simptomi hipokalciemije kljub normalnim celokupnim vrednostim plazemskega Ca. Acidoza ima na prerazporeditev Ca nasproten učinek. Da se izognemo vplivu ph na vrednosti ioniziranega Ca, uporabljamo izračun za korigirano plazemsko koncentracijo Ca pri zvišani ali znižani koncentraciji albumina. Plazemska koncentracija Ca se giblje v zelo omejenem območju med 2,1 2,6 mmol/l in je v največji meri odvisna PTHi (10,11). 2
Slika 1: Pregled izmenjave Ca med različnimi tkivnimi prostori pri osebi, ki dnevno zaužije 1000 mg Ca. Opazimo, da se večina zaužitega Ca izloči z blatom, vendar pa imajo tudi ledvice pomembno funkcijo, saj lahko izločijo velike količine Ca. Prirejeno po viru 12. Vnos Ca 1000 mg/dan Absorpcija 350mg/dan CELICE (13.000 mg) Nalaganje 500mg/dan KOST (1.000.000 mg) Izločanje 250mg/dan ECF (1300 mg) Absorpcija 500mg/dan Blato 900 mg/dan Filtracija 9980 mg/dan Reabsorpcija 9880 mg/dan Seč 100 mg/dan LEDVICA Ca = kalcij Hormonsko uravnavanje presnove Ca Vrednost PTHi variira v odvisnosti od vrednosti serumskega Ca; hipokalciemija pospeši izločanje, medtem ko hiperkalciemija zavira njegovo izločanje (13). PTHi spodbuja kostno resorbcijo, poveča ledvično reabsorpcijo in pospešuje produkcijo vitamina D. Skupen rezultat je povečanje serumske koncentracije Ca. Vitamin D zvišuje serumsko koncentracijo Ca in P; zveča se absorbcija Ca in P v GIT in pospešena je kostna resorbcija. Vitamin D nastaja v proksimalnih tubulnih celicah, povečano izločanje se pojavi ob hipofosfatemiji in hipokalciemiji. V primeru hiperkalciemije obščitnica izloča kalcitonin, ki z depozicijo Ca v kost zmanjšuje plazemsko koncentracijo Ca (10). 3
Uravnavanje reabsorbcije in izločanja Ca preko ledvic 99 % filtriranega Ca se reabsorbira (70 % v proksimalnem tubulu, 20 % v Henlejevi zanki, 9 % v distalnem tubulu in manj kot 1 % v zbiralnem duktusu). Približno 1 % (200mg) se ga dnevno izloči, pri povečani absorpciji v GIT pa lahko tudi več. Izločanje Ca v ledvicah uravnavajo PTHi, vitamin D in kalcitonin. Kvantitativno najpomembnejši je PTHi, ki v proksimalnem tubulu zavira reabsorpcijo NaCl in posredno s tem tudi Ca, v Henlejevi zanki in distalnem tubulu pa pospešuje reabsorpcijo Ca. Kalcitonin in vitamin D prav tako vplivata na reabsorpcijo Ca, vendar sta kvantitativno manj pomembna. Na izločanje pomembno vpliva tudi plazemska koncentracija P; npr. hiperfosfatemija poveča izločanje PTHi in tako se zmanjša izločanje Ca in obratno. Na reabsorpcijo vplivajo tudi spremembe v ECF (efekt reabsorpcije NaCl in vode v proksimalnem tubulu) in ph seča v distalnem tubulu (acidoza poveča izločanje) (10). 2.1.2 URAVNAVANJE IN HOMEOSTAZA P Dnevni vnos P s hrano se giblje med 800 1500 mg, od tega se ga 30 % izloči preko GIT, preostalih 70 % pa preko ledvic. S sečem se ga izloči količinsko enako kot se ga absorbira v GIT in prav zato igrajo ledvice glavno vlogo v homeostazi P (11,14). Pregled izmenjave P med različnimi tkivnimi prostori prikazuje slika 2. Slika 2: : Pregled izmenjave P med različnimi tkivnimi prostori pri osebi, ki dnevno zaužije 1000 mg P. Opazimo, da se večina zaužitega P izloči z ledvicami. Prirejeno po viru 11 in 12. Vnos P 1000 mg/dan CELICE (90.000 mg) KOST 510.000 mg Absorpcija 700mg/dan ECF (1200 mg) Nalaganje 250 mg/dan Absorpcija 250 mg/dan Feces 300 mg/dan Filtracija 6000 mg/dan Reabsorpcija 5400 mg/dan LEDVICA Seč 700 mg/dan 4
P = fosfat Pomembno vlogo v homeostazi imajo tudi PTHi, vitamin D in kalcitonin, ki uravnavajo razporeditev P med kostjo in ECF. P se v 86 % nahaja v kosti, 14 % v ICF in 0,03 % v ECF (10). Normalna vrednost plazemskega P znaša med 0,8 1,8 mmol/l (14). Absorpcija P v GIT se uravnava z vnosom P in je hkrati pospešena z vitaminom D. Povečan vnos P in prisotnost vitamina D poveča absorpcijo P v GIT, s tem pa se poveča ledvično izločanje. V primeru zmanjšane vrednosti P v hrani, se zmanjša tudi izločanje P (10,14). Uravnavanje reabsorbcije in izločanja P preko ledvic V ledvicah se izloči 10 % filtriranega P, večina (80 %) pa se ga reabsorbira v proksimalnem tubulu, kjer je tudi glavno mesto delovanja regulatornih hormonov. PTHi je najpomembnejši hormon, ki kontrolira izločanje P tako, da zavira njegovo absorpcijo in s tem poveča izločanje. Izločanje je odvisno od vnosa in absorpcije P preko GIT. Ta učinek poteka neodvisno od sprememb v koncentraciji PTHi. Izločanje vitamina D, ki ga pospešujeta hipofosfatemija in (sekundarno preko PTHi) hipokalciemija, zavira izločanje P (in Ca), medtem ko kalcitonin podobno kot PTHi poveča izločanje P (in ne Ca) (10,14). 2.1.3 Skupni učinek PTHi in vitamina D na homeostazo Ca in P Plazemsko koncentracijo Ca in P v največji meri uravnavata PTHi in vitamin D, kar prikazuje slika 3. Slika 3: Uravnavanje serumskega Ca in P preko vitamina D in PTHi. KOST resorpcija (izločanje Ca in P) Plazma Ca plazma P PTHi LEDVICA P izločanje in Ca izločanje produkcija vitamin D absorbcija Ca in P v GIT KONČNI UČINEK PTHi: Ca, P plazma P 5
Vitamin D KOST (skupaj s PTHi) resorpcija (izločanje Ca in P) LEDVICA P izločanje in Ca izločanje GIT povečana absorbcija Ca in P KONČNI UČINEK VITAMINA D: Ca, P Ca = kalcij, P = fosfat, PTHi = paratiroidni hormon, GIT = gastrointestinalni trakt 6
Delovanje PTHi Na izločanje PTHi iz obščitnične žleze vplivajo plazemska koncentracija Ca in v manjši meri tudi koncentracije magnezija. Izločanje PTHi spodbujajo hipokalciemija, nizke vrednosti magnezija, nizke vrednosti vitamina D in hiperfosfatemija. Dokazano je tudi, da hiperfosfatemija ne samo poveča plazemsko koncentracijo PTHi, temveč povzroča tudi hiperplazijo obščitnice. PTHi poveča izločanje P preko ledvic, pospešuje absorpcijo Ca in P iz kosti (hitra faza osteoliza in počasna faza aktivacija osteoklastov) in preko stimulacije 1- alfa-hidroksilacije poveča produkcija vitamina D (tako se poveča absorpcija Ca in P v GIT in zmanjša izločanje Ca in P v ledvici). Dodatno PTHi poveča tubulsko reabsorpcijo Ca v ledvicah in tudi tako zviša plazemsko koncentracijo Ca. Skupni učinek PTHi je povečanje plazemske koncentracije Ca in znižanje koncentracija P, saj izločanje P preko ledvic prevlada nad absorpcijo iz kosti (10,11,12). Delovanje vitamina D Hormon kalcitriol nastane po hidrokcilaciji v jetrih (25-hidroksilacija) in ledvicah (1-alfahidroksilacija) iz vitamina D (holekalcitriola). Iz vitamina 25-(OH) lahko po hidroksilaciji v ledvicah nastaneta dve obliki. Če hidroksilacija poteče na prvem ogljikovem atomu, nastane biološko aktivna oblika 1,25-dihidroksi vitamin D, medtem ko ob hidroksilaciji na 24. ogljikovem atomu nastane neaktivna oblika 24,25-dihidroksiholekalcitriol. Proces hidroksilacije na prvem ogljikovem atomu stimulirata hipofosfatemija in visoke vrednosti PTHi (preko hipokalciemije). Vitamin D zmanjša izločanje Ca in P v ledvicah, poveča absorpcijo Ca in P v GIT in sodeluje pri absorpciji in nalaganju Ca in P v kosti. V ekstremnih količinah skupaj s PTHi spodbuja osteoklastično aktivnost in povzroča kostno absorpcijo (brez vitamina D je namreč učinek PTHi zmanjšan), medtem ko v manjših količinah neposredno deluje na osteoblaste in spodbuja tvorbo osteokalcina in omogoča kalcifikacijo kosti. Skupni učinek vitamina D je povečana plazemska koncentracija Ca in P (10,12). 2.2 KOSTNA REMODELACIJA - DEPOZICIJA IN ABSORBCIJA KOSTI Kost se vse življenje gradi in razgrajuje, kar imenujemo remodelacija. Proces remoduliranja poteka v več fazah. V prvi fazi se neaktivni osteoblasti razmaknejo (faza aktivacije), nato se na 7
razgaljeni kosti pričnejo zbirati osteoklasti (faza pridobivanja osteoklastov), le-ti vzdolbejo Howshipovo lakuno (faza resorpcije) in se nato umaknejo, dno votline očistijo mononuklearni fagociti (faza preobrata), pojavijo se osteoblasti (faza pridobivanja osteoblastov), ki tvorijo osteoid (faza tvorbe osteoida). Osteoid zapolni Howshipovo lakuno in se mineralizira. Površino nato prekrijejo neaktivni osteoblasti (faza mirovanja) (11). Pomemben biokemijski kazalec gradnje kosti je AF, t.j. kostni izoencim, ki ga tvorijo osteoblasti in je merilo za njihovo aktivnost. Pri vseh kostnih procesih se ob pospešeni gradnji nove kosti na račun tega izoencima poveča aktivnost celotne AF, kar ima veliko diagnostično vrednost. Nasprotno pa nizke vrednosti AF ne označujejo zmanjšane aktivnosti osteoblastov. Sprememba celotne AF je v soodvisnosti kostnih sprememb le pri hitro in intenzivno potekajočih procesih na kosti (11). Kost je količinsko najpomembnejši primarni rezervoar Ca v telesu in igra pomembno vlogo v njegovi homeostazi. Plazemska koncentracija Ca se giblje v zelo ozkem območju. Vrednosti se spreminjajo zaradi cirkadiane variacije (15). Pri tem sodelujejo kostne celice, izločanje PTHi, aktivna oblika vitamina D3, kalcitonin in BGP (kostni rastni protein) (16). V nelinearnem modelu homeostaze Ca se tarčni organi: črevo, ledvice in kost dinamično prilagajajo periodičnim spremembam v vnosu in izločanju Ca, npr. skupni učinek povečanja Ca v ECF preko črevesa se spontano uravnava s skladiščenjem Ca v kost in obratno (17). Depozicija kosti poteka neprestano preko osteoblastov, hkrati pa se kost kontinuirano absorbira na mestu, kjer so aktivni osteoklasti. Le-ti so velike večjedrne fagocitne celice, ki izvirajo iz monocitnega sistema kostnega mozga. Njihova funkcija je odvisna od vrednosti PTHi. Depozicija Ca v osteoidu poteka po še neznanem mehanizmu (stimulirana je s kalcitoninom ob hiperkalciemiji). Procesa depozicije in absorpcije sta pri zdravi kosti v ravnotežju (12). 2.2.1 VLOGA PTHi V KOSTNI REMODELACIJI PTHi povzroča absorpcijo kosti preko dveh mehanizmov; prvi se imenuje hitra faza (odgovor v minutah), kjer se aktivirajo že obstoječe kostne celice (v glavnem osteociti), ki povzročajo izplavljanje Ca in P. Histološke in fiziološke študije so pokazale, da PTHi povzroča odstranjevanje soli iz dveh mest: kostnega matriksa v bližini osteocitov in v bližini osteoblastov, ki ležijo na kostni površini. Osteociti in osteoblasti so med seboj povezani in tvorijo osteocitno membrano, ki jo od kosti loči osteocitna tekočina. Osteocitna membrana črpa Ca iz osteocitne tekočine v ECF. Ob padcu Ca v ECF se zaradi absorpcije kosti poveča aktivnost Ca črpalke, kar imenujemo osteoliza. Osteociti in osteoblasti vsebujejo receptorske 8
proteine za PTHi preko katerih uravnavajo Ca črpalko, povečajo njeno propustnost in omogočajo prehod Ca v ECF. Druga, počasnejša faza (nekaj dni) poteka preko aktivacije osteoklastov (aktivacija že obstoječih in izgradnja novih), ki se aktivirajo s pomočjo sekundarnih signalov preko že aktiviranih osteoblastov in osteocitov (12). V raziskavah so ugotovili, da je PTHi ključen element v procesu kostne prenove, saj poveča število osteoblastov in osteoklastov. PTHi ima na kost dvojni učinek: povzroča resorpcijo, kjer so aktvirani osteoklasti, in izgradnjo, kjer so aktivirani osteoblasti. Oboje se uravnava preko PTH1 receptorja (PTH1R), ki ga vsebujejo osteoblastne, osteoklastne, nekatere imunske in celice kostnega mozga. Občutljivost PTH1R določa ali bo učinek PTHi na kost anabolen ali katabolen. Kadar PTHi deluje le kratek čas, poteka izgradnja kosti, medtem ko dlje časa delujoč PTHi zniža občutljivost PTH1R in povzroča razgradnjo kosti. Pod konstantnim vplivom PTHi se na kosti razvije učinkovit osteoklastični sistem, ki lahko več mesecev raste še naprej. Na določeni stopnji osteoklastična aktivnost nadvlada izgradnjo in pojavijo se krhke kosti. Zvišane vrednosti PTHi sicer stimulirajo osteoblastno aktivnost in tako skušajo popraviti škodo, ki je nastala na kosti, vendar pa se hkrati s povečano aktivnostjo osteoblastov še dodatno poveča aktivnost osteoklastov preko sekundarnih signalnih poti. Dolgoročno zvišane vrednosti PTHi vodijo v rezistenco kosti na PTHi. Po istem mehanizmu se tudi pri bolnikih s KLB lahko pojavi rezistenca PTHi na kost (12,18), ki je natančneje opisana v poglavju Ledvična kostna bolezen. Izgradnja kosti poteka, ko PTHi aktivira površinsko celično linijo, le-ta pa z izgrajevanjem novega matriksa in izločanjem rastnih faktorjev povzroči proliferacijo osteoblastnih prekurzorskih celic in hkrati zavira apoptozo kasneje zrelih osteoblastnih celic, ki izločajo matriks. Tudi osteoklastne celice imajo vlogo pri izgrajevanju kosti, in sicer preko kostno odvisnih in neodvisnih resorpcijskih mehanizmov (12). 2.2.2 VLOGA VITAMINA D V KOSTNI REMODELACIJI Vitamin D ima pomembno vlogo v izgradnji kosti (19), saj sodeluje pri stimulaciji in diferenciaciji kostnih celic, direktno in indirektno vzdržuje njihovo aktivnost in omogoča mineralizacijo kosti (20). Vitamin D receptor (VDR) je prisoten na osteoblastnih celicah, kjer kontrolira njihovo aktivnost (proliferacijo, apoptozo, izraženost specifičnih kostnih proteinov in rastnih faktorjev) (20,21). V raziskavah so ugotovili, da lahko tudi ob odsotnosti vitamina D (gensko modificiranih živalih - knockout vitamin D receptorja) ohranijo kostno mineralizacijo, če dodajajo ustrezno količino Ca pripravkov (21). Tako sklepajo, da vitamin D ni nujno potreben za rast kosti, vendar pa pripomore k stimulaciji kostne mineralizacije (22). Njegova 9
vloga je namreč, da rast kosti in njeno mineralizacijo stimulira le indirektno s tem, ko poviša plazemsko koncentracijo Ca in P na že opisane mehanizme (absorbcije v GIT, reabsorbcija preko ledvic, itd.) (23). Hudo pomanjkanje vitamina D vodi do nastanka osteomalacije, saj se novo nastala kost, t.j. osteoid ne mineralizira. Zmerno pomanjkanje vitamina D povzroči povečano koncentracijo serumskega PTHi, kar vpliva na povečano kostno resorpcijo, osteoporozo in pojav zlomov. Med vitaminom D in PTHi obstaja obratna zveza; PTHi prične naraščati, ko vrednost vitamina D pade pod 75 nmol/l. Z dodatki vitamina D je možno zavreti prekomerno izločanje PTHi, povečati kostno gostoto in zmanjšati število zlomov (24,25), zato ga uporabljamo za zdravljenje SHPT pri bolnikih s KLB. Preveliki odmerki vitamina D lahko povzročajo hiperkalciemijo in takrat je zdravljenje z vitaminom D potrebno prekiniti (26). Dodatek PTHi in vitamina D vplivata na kostno remodelacijo Pri živalih so ugotovili, da ima občasno dodajanje PTHi (ekstrakt, očiščen ali sintetični PTH N-terminalni fragment) na zdravo in osteopenično kost anabolni učinek, ob tem pa se ne razvije občutljivost PTH1R in rezistenca kosti na PTHi. Pomembno vlogo pri izgradnji kosti ima tudi vitamin D, saj deluje na kost neodvisno od učinka PTHi. Glavna vloga vitamina D je zvišanje serumske vrednosti Ca, ki se nato nalaga v kosti v procesu mineralizacije. Učinek vitamina D lahko nadomestimo z nadomeščanjem Ca in tako kljub pomanjkanju vitamina D zagotovimo ustrezno izgradnjo kosti. Z raziskavo je bilo dokazano, da se pri pomanjkanju vitamina D, občasnem dodajanju PTHi in hkratni normokalciemiji osteomalacija ne pojavi, kar lahko pomeni, da je prisotnost mineralov pomembnejša od same direktne funkcije vitamina D (27). 2.3 KRONIČNA LEDVIČNA ODPOVED IN HIPERPARATIROIDIZEM Pri bolnikih s KLB oz. z močno zmanjšano izločevalno funkcijo ledvic se razvije SHPT. Ledvice niso sposobne izločati P, medtem pa absorpcija P iz GIT poteka nemoteno. Kljub izgubi velikega števila nefronov, se serumska vrednost P ne poveča, dokler ni prizadetih 75 % 80 % nefronov. Kasneje se P prične akumulirati v telesu in poveča se plazemska koncentracija P, ki s Ca tvori komplekse, kar se kaže z znižano plazemsko koncentracijo Ca. Akumulacija P in s tem povečano izločanje P preko preostalih nefronov zmanjša aktivnost renalne C 1 -alfa-hidroksilaze in tako zavira nastajanje aktivne oblike vitamina D 3 v ledvicah (28,29). Zaradi tega se poveča izločanje PTHi, kar vpliva na povečano nastajanje vitamina 1,25(OH) 2 D 3. Tako se v začetnem stadiju KLB serumska koncentracija vitamina D ohranja. Z 10
napredovanjem KLB se pojavi absolutno pomanjkanje vitamina D. Nizka vrednost vitamina D še naprej pospešuje izločanje PTHi, vpliva na znižanje absorpcije Ca iz GIT in lahko povzroči rezistenco skeleta na PTHi (30). Pojavi se hipokalciemija, ki skupaj s hiperfosfatemijo dodatno povečuje izločanje PTHi in s tem izločanje Ca iz kosti (31). Vmesno obdobje hipokalciemije zaradi zadrževanja P in/ali zmanjšane aktivnosti vitamina D je primarni faktor v razvoju SHPT. Daljše obdobje hipokalciemije, hiperfosfatemije in pomanjkanja vitamina D pospešuje hiperplazijo obščitnice (31,32). Ta proces lahko zaviramo z znižanim vnosom dnevno zaužitega P, vezalci P, analogi vitamina D in kalcimimetiki. Ko se hiperplazija obščitnice enkrat razvije, je proces zelo težko reverzibilen. Delno lahko paratiroidno hiperplazijo kontroliramo z zdravili in vzpostavitvijo normalne funkcije ledvic. Če se pojavi SHPT, ki ga z zdravili ne moremo kontrolirati, govorimo o terciarnem hiperparatiroidizmu (THPT). Pri teh bolnikih najdemo zmanjšano delovanje kalcij-senzitivnih receptorjev (CaR) in vitamin D receptorjev (VDR) na obščitnici, pojavi se lahko hiperkalciemija (33) in ledvična kostna bolezen. Zaradi visokih koncentracij P in Ca se lahko pojavijo tudi metastatske kalcifikacije v žilju, mehkih tkivih, srčnem in pljučnem tkivu, kar lahko vodi do miokardnega in pljučnega obolenja oz. insuficience (10). 2.3.1 LEDVIČNA KOSTNA BOLEZEN Ledvična kostna bolezen v svojem najširšem pomenu predstavlja vse bolezni kosti in motnje metabolizma mineralov kot posledico ledvične odpovedi (31,34). Približno 50 % vseh kroničnih dializnih bolnikov razvije signifikantno ledvično kostno bolezen zaradi SHPT. Le v 5 % bolezen tako napreduje, da je potrebna PTX, medtem ko večino bolnikov s SHPT kot posledico KLB uspešno zdravimo s konzervativno terapijo (35). Poznamo več tipov ledvične kostne bolezni, ki jih prikazuje tabela 1. Veliko bolnikov ima mešano obliko (34). Tabela 1: Prikaz kostnih bolezni pri KLB. LEDVIČNE KOSTNE BOLEZNI Osteitis fibrosa cystica ZNAČILNOSTI Kostna premena je povišana zaradi SHPT. Adinamična kostna bolezen Kostna premena je znižana. Povzročena z aluminijem ali s prekomernim zaviranjem delovanja obščitnične žleze. Osteomalacija Kostna premena je znižana, hkrati je povečana površina nemineralizirane kosti (osteoid). 11
Mešana osteodistrofija Bolniki imajo povečano in zmanjšano kostno premeno. Glede na histomorfometrijo ločimo oblike s povečano razgradnjo kosti (osteitis fibrosa cistica) in oblike z zmanjšano razgradnjo (osteomalacija in adinamična kostna bolezen) (36). Nekateri avtorji delijo obliko kostne bolezni z zmanjšano razgradnjo še na z aluminijem povzročeno (low-turnover aluminium-associated bone disease (LTAABD)) in aplastično kostno bolezen, ki ni povzročena z aluminijem (adinamična kostna bolezen) (37). Pojav zmanjšane razgradnje kosti brez sprememb v osteoidu se je sprva opisovala le pri bolnikih, pri katerih se je iz terapevtskih razlogov uporabljal aluminij. Takšne lezije danes najdemo tudi brez uporabe aluminija (38). Slika 4 prikazuje histološko klasifikacijo ledvične kostne bolezni v odvisnosti med površino osteoida in hitrostjo kostne rasti. Slika 4: Histološka klasifikacija ledvične kostne bolezni. Slika predstavlja razmerje med površino osteoida in hitrostjo rasti kosti. Prirejeno po viru 34. Površina osteoida % 12 OSTEOMALACIJA ADINAMIČNA MEŠANE LEZIJE NORMALNA MEŠANE LEZIJE OSTEITIS FIBROSA 0 97 613 Hitrost rasti kosti [µm 2 /mm 2 /dan] Patogeneza ledvične kostne bolezni Na pojav ledvične kostne bolezni vplivajo povečane vrednosti PTHi zaradi SHPT pri bolnikih s KLB, spremenjeno izraženje receptorjev za Ca in vitamin D na hiperplastični obščitnici, povečane vrednosti rastnega hormona (TGFα) ter monoklonalna celična rast obščitnice, ki je najverjetneje odgovorna za nastanek avtonomnega HPT (39). Pri bolnikih s KLB se pojavi rezistenca kosti na PTHi, kar ima pomembno vlogo pri nastanku SHPT. Zaradi neprestanega učinka PTHi, se zmanjša izražanje oz. aktivnost receptorja PTH1R (40), ki ga uravnava celularni PTH/PTH-related protein (PTH/PTHrP) (18). Vrednost PTHi se ob nastanku SHPT nekaj časa še povečuje in s tem delno kompenzira zmanjšano aktivnost PTH1R, zato se rezistenca kosti na PTHi pojavi v kasnejšem stadiju SHPT. Tudi histomorfometrične študije 12
biopsije kosti so pokazale, da je zaradi spremenjenega delovanja PTH1R potrebna nekajkrat višja vrednost serumskega PTHi za dosego zadovoljive kostne prenove (40,41,42). Etiologija skeletne rezistence je nepojasnjena, vendar pa naj bi na njeno pojavnost vplivali hiperfosfatemija (43), pomanjkanje vitamina D (44,45), hiperkalcitoninemija (46) in PTX (44). SHPT in FIBROZNI CISTIČNI OSTEITIS Osnovni mehanizem, ki pripelje do SHPT, je zmanjšana glomerulna filtracija (GF) pri KLB. Pojavi se zadrževanje P in poveča se izločanje PTHi (47). Zvišane vrednosti P preprečujemo z zmanjšanim vnosom P in P vezalci. S P vezalci lahko izboljšamo tudi hipokalciemijo, SHPT in pomanjkanje vitamina D. Zadrževanje P poviša PTHi direktno z delovanjem na obščitnico in posredno z nastankom hipokalciemije (odvečni P s Ca tvori komplekse kar vodi v hipokaciemijo) in znižanjem koncentracije vitamina D. Začetni dvig PTHi je fiziološki, saj se tako poveča izločanje odvečnega P preko ledvic, popravi se hipokaciemija zaradi povečane kostne resorpcije in poveča se sinteza vitamina D. Vendar pa zaradi KLB ledvici nista sposobni izločiti odvečnega P, kar vodi v nastanek SHPT in kostne bolezni. Zvišane vrednosti P direktno zmanjšajo sintezo vitamina D; izgubi se zaviralni učinek vitamina D za izločanje PTHi (preko VDR na obščitnici) in pojavi se hipokalciemija (zmanjšana absorbcija Ca v GIT). Zaradi hipokalciemije ostanejo CaR na obščitnici nezasedeni, zato se vrednosti PTHi še naprej povečujejo. Hkrati se v procesu SHPT pojavi nodularno spremenjeno obščitnično tkivo, ki ima nižjo izraženost CaR in tako niti normalne vrednosti Ca ne zadoščajo za ustrezno uravnavanje izločanja PTHi. Na pojav SHPT in kostne bolezni pomembno vpliva tudi razvoj rezistence kosti na PTHi (48). Fibrozni cistični osteitis, ki ga povzroča SHPT (49), je povezan s prekomerno osteoklastno aktivnostjo. Kaže se podobno kot osteomalacija z bolečino v kosteh, demineralizacijo, spontanimi zlomi in nekoliko povišano vrednostjo AF. Radiološke spremembe so: subperiostalna resorpcija falang in koželnice, spremembe na zobovju (49), akroosteoliza na kosteh prstov in distalnem delu ključnice. Difuzna demineralizacija je neznačilna (35). Z napredovanjem bolezni se pojavijo subperiostalne resorpcijske cone na simfizi oz. iliosakralnem sklepu, kar vodi do psevdo-povečane špranje v sklepu in pojavi se bolečina v sklepih. Bolniki se pritožujejo nad difuzno bolečino v kosteh in mišično slabostjo, možno pa je tudi pretrganje tetiv mišic. Za kasnejši stadij bolezni so značilne cistične kostne lezije (47). Včasih se pojavi tudi rjavi tumor, čeprav ne gre za neoplastični proces. Rjava barva je posledica krvavitev zaradi osteoklastne aktivnosti (49). S histološko preiskavo odkrijemo 13
manjvredno fibrozno tkivo s prisotnostjo številnih osteoblastov in osteoklastov (značilnost paratirogene kostne bolezni), ki je zamenjalo lamelarno spongiozno kost. Diagnozo potrdimo s povečanim številom osteoklastov, prisotnostjo kostne fibroze, vidnimi osteoblasti, kost pa ima obliko volne (35,50). S povečanim produktom Ca P se pojavijo izvenkostne kalicikacije. Tipičen je tudi sindrom rdečih oči»red eye Syndrom«, kot posledica odlaganja Ca v konjuktivi in korneji (47). ADINAMIČNA KOSTNA BOLEZEN (AKB) AKB je danes najpogostejša oblika kostne bolezni pri bolnikih, ki so zdravljeni s HD ali PD. Značilna je nizka izgradnja kosti in zmanjšano število oz. aktivnost osteoblastov. Za razliko od osteomalacije pri AKB ne zasledimo povečanja osteoida ali zmanjšane mineralizacije kosti. Bolezen je bila prvič opisana pri simptomatskih bolnikih, pri katerih se je zaradi dialize oz. uporabe aluminijevih P vezalcev v kosteh kopičil aluminij, ki ga odkrijemo s pozitivno reakcijo aurin-trikaboksilne kisline in negativno Perlsovo reakcijo na železo (51). Pojav AKB so opazili tudi pri HD bolnikih, ki niso prejemali aluminijevih P vezalcev. Ti bolniki so bili zdravljeni z aktivnim D vitaminom ali analogi vitamina D. Tako je danes ključnega pomena za nastanek AKB prekomerno zaviranje PTHi zaradi uporabe P vezalcev in analogov vitamina D (52). Večina bolnikov z AKB je asimptomatskih in ne potrebuje specifičnega zdravljenja. Kljub temu se zlomi pojavljajo 14 17 krat pogosteje kot v splošni populaciji (53). Glavna značilnost AKB je hiperkalciemija in hipoparatiroidizem. Vrednost PTHi je signifikantno nižja od tistih, ki jih najdemo pri drugih oblikah ledvične kostne bolezni, vendar višje od tistih, kjer je ledvična funkcija normalna (52,54). V raziskavi niso potrdili, da so razlike serumskega PTHi pri bolnikih z visoko in nizko razgradnjo kosti posledica nenormalnosti v Ca, ki uravnava izločanja PTHi (55). Natančnega patofiziološkega mehanizma nastanka AKB zaenkrat še ne poznamo (34). Na zmanjšano funkcijo obščitnice vpliva več dejavnikov in zato govorimo o dejavnikih tveganja za nastanek AKB, ki jih prikazuje slika 5. V preteklosti smo za zdravljenje SHPT uporabljali aluminij, ki otežuje izločanje PTHi iz žleze (56). Možen vzrok za zmanjšano delovanje obščitnice je tudi relativno pomanjkanje železa, ki se pogosto pojavi pri bolnikih, ki so bili zaradi KLB zdravljeni z eritropoetinom. Pri teh bolnikih pride do povečane odzivnosti transferinskih receptorjev, ki lajšajo prevzem aluminija tudi pri zelo nizkih vrednostih. Aluminij nato vpliva na zmanjšano delovanje obščitnice in vodi v hipoparatiroidizem (57). 14
Bolniki s KLB, ki za zdravljenje in preprečevanje SHPT prejemajo vitamin D, lahko razvijejo hipoparatiroidizem in AKB (52,58). Zdravljenje z vitaminom D lahko povzroči AKB brez povišanja vrednosti PTHi (59). Vitamin D zavira delovanje PTH1R na osteoblastih in tako vpliva na vlogo PTHi v procesu remodeliranja kosti (60). Pri HD bolnikih ugotavljajo genski polimorfizem VDR, ki regulira nivo PTHi (61). Na izločanje vitamina D vplivajo tudi spremembe zaradi KLB, kot so: kalciemija, fosfatemija, PTHi in uremični toksini. Pojav skeletne rezistence in znižana funkcija PTH/PTH-regulacijskega peptidnega receptorja pri SHPT vpliva na aktivnost osteoblastnih celic in zmanjšuje izgradnjo kosti kar vodi v AKB (18,39,62). Na znižano aktivnost osteoblastov in pojav AKB vplivajo tudi dejavniki, neodvisni od PTHi. To so: sladkorna bolezen, starost, moški spol, uremija, itd. (34). Ugotovili so, da bolniki s KLB, ki so zdravljeni s PD obolevajo pogosteje kot tisti, ki jih zdravimo s HD (54,63). Slika 5: Hipoteza patofiziologije nastanka adinamične kostne bolezni (AKB). Prirejeno po viru 34. Zdravljenje z Vitaminom D Polimorfizem VDR VDR ekspresija Aluminij Železo Zdravljenje hiperfosfatemije Sladkorna bolezen Starost Dieta Izraženost CaR RELATIVNI HIPOPARATIROIDIZEM izvencelični Ca ZNIŽANA HITROST RASTI KOSTI Zmanjšana aktivnost osteoblastičnega PTHi receptorja Diabetes Starost Moški spol Uremični toksini Rastni faktorji Al, Fe Zdravljenje z vitaminom D VNOS Ca (CaCO 3 /PD) Ca = kalcij, VDR = vitamin D receptor, CaR = kalcijev receptor, PTHi = paratiroidni hormon, Al= aluminij, Fe = železo, PD = peritonealna dializa 15
OSTEOMALACIJA Glavna značilnost osteomalacije je zmanjšana mineralizacija organskega matriksa skeleta (49) in zmanjšano število kostnih celic. Vzrok za nastanek osteomalacije je pomanjkanje vitamina D, v preteklosti pa je bil glavni vzrok za nastanek osteomalacije zastrupitev z aluminijem. Aluminij se je uporabljal za zdravljenje hiperfosfatemije pri bolnikih s KLB. Osteomalcija se je zato pojavila pri 5 % bolnikih s KLB (64). Danes ne uporabljamo več aluminija kot P vezalca, zato se je število novo nastalih osteomalacij, ki jih povzroča aluminij, zmanjšalo (48). Osteomalacija lahko ima več pomenov in jo zato moramo ustrezno opredeliti. Kliniki jo označijo kot pomanjkanje vitamina D, histološko pa jo zaznamuje neustrezna mineralizacija. Povečane vrednosti osteoida (hiperosteoidoza) niso zadosten kriterij za diagnozo osteomalacije, saj so lahko posledica drugih bolezni, ki imajo normalno ali celo zvečano stopnjo mineraliazcije (Pagetova bolezen, hiperparatiroidizem, itd.) (64). Količina osteoida v kosti je odvisna od stopnje nalaganja osteoida preko osteoblastov, stopnje kalcifikacije in površine kosti. Hiperosteoidoza lahko nastane zaradi SHPT, kot posledica povečane površine, na kateri se nalaga osteoid in zaradi zamujene oz. odsotne mineralizacije, ki se pojavi pri bolnikih s KLB. V tem primeru se osteomalacija in SHPT pogosto pojavita skupaj. Definicija osteomalacije kot nezadovoljivost mineralizacije se meri z indeksom mineralizacije in ne le s stopnjo prisotnosti osteoida. Tako merimo razmerje trabekularne površine, na kateri poteka mineralizacija (35). Pri bolnikih s SHPT se pojavijo značilne motnje v metabolizmu kosti, t.i.»lag time«med depozicijo in mineralizacijo kosti je povečan, kar se histološko kaže s povečano prostornino (površino) lamelarnega osteoida in osteoidnih otočkov. Tako se poveča tudi razmerje trabekularne površine, ki je pokrita z osteoidom. Zmanjšana je celična aktivnost in število osteoblastov in osteoklastov. Preostali osteoblasti sicer nadaljujejo z izgradnjo matriksa, ki pa se ne mineralizira. Nastale spremembe lahko ugotovimo z tetraciklinskim barvanjem, kjer je zmanjšano razmerje obarvane trabekularne površine (34). Diagnozo osteomalacije pri KLB potrdimo na podlagi histologije kosti. Simptomi so zelo različni. Oxford Renal Unit ocenjuje, da se simptomi pojavljajo pri približno 10 20 % prizadetih bolnikov (64). Klinično se kaže kot bolečina v kosteh in napetost ter šibkost proksimalnih mišic. Značilni so tudi zlomi reber, hrbtenice in glave stegnenice. Radioloških 16
sprememb ponavadi ne najdemo, zato z negativno rentgensko sliko osteomalacije ne moremo zanesljivo izključiti. Značilne so npr. Lopserjeve cone, vidne predvsem na medenici (redko opazne pri bolnikih, ki so bili zdravljeni s HD). Velika večina bolnikov s KLB in osteomalacijo ima spremembe zaradi SHPT osteoitis fibrosa, kjer se pojavijo subperiostalne erozije in intrakortikalna osteoporoza (10,49). Biokemijske značilnosti osteomalacije so znižane vrednosti Ca. Kost ne vsebuje aktivnih kostnih celic, kot pri aluminij-inducirani kostni bolezni. Vrednost P se povečuje, ko GF pade pod 30mL/min. Pri bolnikih s KLB vplivamo na plazemsko koncentracijo P z dieto in P vezalci. Plazemska AF (in hidroksiprolin) je navadno zvišana pri KLB in kljub temu da jo izločajo tudi celice v GIT in jetrih, kaže dobro korelacijo s kostnimi spremembami. Vrednosti so navadno zvišane pri osteomalaciji v kombinaciji s SHPT, pri bolnikih z osteomalacijo kot samostojno boleznijo pa so vrednosti navadno normalne ali znižane (64). VZROKI OSTEOMALACIJE Za nastanek osteomalacije poznamo več mehanizmov. Osteomalacija, ki nastane pri bolnikih s KLB, je posledica zmanjšanega funkcionalnega ledvičnega tkiva, kar povzroča zmanjšano produkcijo vitamina D. Pojavi se eksogeno (nutritivno) in endogeno (KLB) pomanjkanje vitamina D. Tudi hiperfosfatemija, ki se pojavi pri bolnikih s KLB, zavira izločanje vitamina D. Pri bolnikih s KLB se pojavi rezistenca na vitamin D, saj z dodajanjem vitamina D v fizioloških vrednostih ne dosežemo zadovoljive kostne mineralizacije. Raziskave so pokazale korelacijo med rezistenco vitamina D, defektom 1-alfa-hidroksilazo in osteomalcijo. Vitamin D je tako pomemben faktor v homeostazi kosti, zato njegov primanjkljaj povzroča zaostanek kostne rasti, kar se kaže v odsotnosti mineralizacije (64). Še pred nedavnim je bil aluminij najpogostejši vzrok za nastanek osteomalacije pri bolnikih s KLB (34). Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni s HD, se je v dializni tekočini uporabljal aluminij (vsebujejo ga tudi aluminij-vsebujoči P vezalci), ki se nalaga v organih, kot so možgani in kosti. Aluminij v kosteh spremeni prehajanje Ca v in iz kosti (in vitro) in s tem preprečuje mineralizacijo. Ca se zadržuje izven kosti, zmanjša se celična aktivnost in izgradnja kosti (29). Zaradi teh sprememb nastanejo osteomalacija (49) in adinamične kostne lezije (57). Pri bolnikih z osteomalacijo lahko s specifičnimi barvili za aluminij ugotavljamo njegovo nalaganje v kosteh. Ob dodatku vitamina D se stanje, nastalo zaradi zastrupitve z aluminijem, ne izboljša. Počasen odziv najverjetneje kaže na dolgoročno nalaganje aluminija v kosteh zaradi HD (64). Pomembno vlogo pri nastanku osteomalacije, ki jo povzroča aluminij, ima PTHi (65). Znižana vrednost PTHi (npr. ob PTX) poslabša osteomalacijo (48). 17