Univerza v Ljubljani

Transkripcija

1 Univerza v Ljubljani Medicinska fakulteta DOKTORSKA DISERTACIJA Matija Zupan Ljubljana, 2017

2 Medicinska fakulteta Interdisciplinarni doktorski študijski program Biomedicina Medicina klinična usmeritev Matija Zupan Delovanje endotelija pri bolnikih z levkoaraiozo Endothelial function in patients with leukoaraiosis Doktorska disertacija Imenovanje mentorice in somentorja na seji senata dne: Komisija za oceno in zagovor imenovana na seji senata dne: Datum zagovora: Mentorica: prim. prof. dr. Bojana Žvan, dr. med., višja svetnica 1 Somentor: prof. dr. Marjan Zaletel, dr. med., svetnik 1 Predsednik komisije: prof. dr. Martin Štrucl, dr. med. 2 Članica komisije: doc. dr. Janja Pretnar Oblak, dr. med. 1 Član komisije: prof. dr. Matija Kozak, dr. med. 3 1 Klinični oddelek za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo, Nevrološka klinika, UKC Ljubljana 2 Inštitut za fiziologijo, Medicinska fakulteta, UL 3 Klinični oddelek za žilne bolezni, Interna klinika, UKC Ljubljana Ljubljana, 2017 ii

3 Delovanje endotelija pri bolnikih z levkoaraiozo Endothelial function in patients with leukoaraiosis iii

4 IZJAVA DOKTORANDA Matija Zupan, dr. med., rojen v Ljubljani, izjavljam, da je predložena doktorska disertacija moje samostojno delo in da je elektronski izvod identičen tiskanemu. iv

5 IZVLEČEK Izhodišča Navkljub veliki pogostosti in klinični pomembnosti levkoaraioze (LA) njena patofiziologija še vedno ni docela pojasnjena. Hipotezi ishemičnega nastanka in motenega delovanja krvno-možganske pregrade imata skupno izhodišče v motenem delovanju možganskega in/ali sistemskega endotelija, ki ga doslej pri LA niso podrobneje preučevali. V doktorskem delu nas je zanimalo, ali je pri LA moteno delovanje možganskega ali sistemskega endotelija ali obeh in ali je to izključno posledica izraženih dejavnikov tveganja za aterosklerozo (DTA). Preiskovanci in metode V raziskavo smo vključili 30 bolnikov z LA (58 ± 7 let) in 30 po spolu ter starosti primerljivih bolnikov (55 ± 6 let) z enakimi DTA brez LA (kontrolna skupina). Delovanje možganskega endotelija smo preučevali z možganskožilno odzivnostjo na L-arginin (MŽO), tako da smo merili srednjo hitrost pretoka v obeh srednjih možganskih arterijah s transkranialno doplersko sonografijo pred znotrajvensko infuzijo L-arginina in po njej. Delovanje sistemskega endotelija smo preučevali z endotelijsko odvisno vazodilatacijo brahialne arterije (EOVD) po hiperemiji. Merili smo premer brahialne arterije pred zažemom in po njegovi sprostitvi. Vsem preiskovancem smo opravili magnetnoresonančno slikanje možganov z namenom odkrivanja radioloških znakov LA, ki smo jo po Fazekasovi lestvici uvrstili v eno od štirih podskupin. Statistično analizo smo izvedli s statističnim programom SPSS S parnim testom t smo ugotavljali razlike med parametričnimi spremenljivkami znotraj posamezne skupine bolnikov, z neparnim testom t pa med parametričnimi spremenljivkami med skupinama. S Fisherjevim eksaktnim testom smo ugotavljali statistično značilnost povezav med kategoričnimi spremenljivkami. Z univariatno linearno regresijo smo ugotavljali povezavo med MŽO in EOVD, uporabili smo 95-odstotni interval zaupanja, v modelu je bila MŽO odvisna spremenljivka. V multivariatno linearno regresijo smo vključili kot neodvisni spremenljivki LA in EOVD, kot odvisno pa MŽO. Pri vseh statističnih testih je bila vrednost p 0,050 statistično značilna. Rezultati Ugotovili smo statistično značilno nižjo MŽO (9,6 ± 3,2 % proti 15,8 ± 6,1 %; p < 0,001) in EOVD (4,8 ± 3,1 % proti 7,4 ± 3,8 %; p = 0,004) pri bolnikih z LA v primerjavi z bolniki v kontrolni skupini. V skupini z LA sta bili MŽO (7,4 ± 3,1 % proti 12,2 ± 2,6 %, p = 0,001) in EOVD (3,0 ± 2,2 % proti 6,4 ± 3,1 %, p = 0,011) statistično značilno nižji pri bolnikih z najbolj izraženo LA (podskupina Fazekas 3) v primerjavi z bolniki z blagimi spremembami (podskupina Fazekas 1). Univariatna linearna regresija je pri bolnikih z LA in bolnikih v kontrolni skupini pokazala, da sta MŽO in EOVD pozitivno in statistično značilno povezani (b = 0,299, 95-odstotni interval zaupanja = 0,075 0,855, p = 0,02). Multivariatna linearna regresija je pokazala statistično značilno negativno povezavo LA z MŽO (beta = -0,504; p < 0,001), ne pa z EOVD (beta = 0,115; p = 0,336). Zaključki Na osnovi rezultatov je mogoče reči, da imajo bolniki z LA moteno delovanje možganskega in sistemskega endotelija, ki je odvisno od stopnje LA, ne pa od DTA. Zdi se, da je pri LA prisotna generalizirana motnja delovanja endotelija, ki bi lahko bila vpletena v njeno patofiziologijo. Prihodnje raziskave bi se lahko osredotočile na preučevanje genetskih mehanizmov okvare delovanja endotelija in ukrepov za izboljšanje delovanja endotelija pri LA. v

6 ABSTRACT Background Despite the high prevalence and clinical relevance of leukoaraiosis (LA), its pathophysiology is still incompletely understood. Theories of ischaemic genesis and a leaky blood-brain barrier could share a common denominator endothelial dysfunction (cerebral, systemic or both), which has not been studied thoroughly in LA. In the present work, we focused on answering the question whether LA patients have cerebral and/or systemic endothelial dysfunction and whether this is solely a consequence of the presence of risk factors for atherosclerosis (RFA). Subjects and Methods Thirty patients with LA (58 ± 7 years) and 30 sex- and age-matched controls without LA (55 ± 6 years) (control group) were recruited. The RFA were identical in both groups. The cerebral endothelial function was determined by cerebrovascular reactivity to L-arginine (CVR) using transcranial Doppler sonographic measurements of mean arterial velocity in both middle cerebral arteries before and after intravenous L-arginine infusion. The systemic endothelial function was determined by flow-mediated dilatation (FMD) of the brachial artery after hyperaemia. We measured the diameter of the brachial artery before the compression of the artery and after the release of the compression. All participants underwent a brain magnetic resonance imaging adjusted to search for radiological signs of LA that was classified according to the Fazekas score. Statistical analysis was carried out with statistical programme SPSS The paired t test was used to compare parametric variables within a group of patients. The unpaired t test was used to compare parametric variables between the two groups. The Fisher`s exact test was used to compare categorical variables. The univariate linear regression was used to explore the correlation between CVR and FMD. A 95% confidence interval was used and CVR was the dependent variable. The multivariate linear regression took into account independent variables LA and FMD, and the dependent variable CVR. For any statistical test, the p 0.05 was regarded as statistically significant. Results Both CVR (9.6 ± 3.2% vs ± 6.1%, p < 0.001) and FMD (4.8 ± 3.1% vs. 7.4 ± 3.8%, p = 0.004) were statistically significantly lower in patients with LA compared to controls. Both CVR (7.4 ± 3.1% vs ± 2.6%, p = 0.001) and FMD (3.0 ± 2.2% vs. 6.4 ± 3.1%, p = 0.011) were statistically significantly lower in LA subgroup Fazekas 3 compared to the subgroup Fazekas 1. In patients with LA and controls, the univariate linear regression revealed a positive statistically significant correlation between CVR and FMD (b = 0.299, 95% confidence interval = , p = 0.02). The multivariate linear regression showed a negative statistically significant correlation between LA and CVR (beta = ; p < 0.001), but not between LA and EOVD (beta = 0.115; p = 0.336). Conclusions The results suggest that patients with LA have a significant impairment of both cerebral and systemic endothelial function independent of RFA, which correlates with LA severity. Overall, the results suggest a so far unknown generalised endothelial dysfunction in patients with LA that could be involved in its pathophysiology. This may offer further clinical implications for studying the genetic basis of endothelial dysfunction and interventions aiming at enhancing endothelial function in LA. vi

7 KAZALO VSEBINE IZJAVA DOKTORANDA... iv IZVLEČEK... v ABSTRACT... vi KAZALO SLIK... ix KAZALO PREGLEDNIC... x SEZNAM OKRAJŠAV... xi SEZNAM OBJAVLJENIH ČLANKOV IZ VSEBINE DOKTORATA... xii 1. UVOD OPREDELITEV LEVKOARAIOZE EPIDEMIOLOGIJA LEVKOARAIOZE PATOHISTOLOGIJA LEVKOARAIOZE DEJAVNIKI TVEGANJA ZA NASTANEK LEVKOARAIOZE Dejavniki tveganja za nastanek ateroskleroze in levkoaraioze Drugi dejavniki tveganja za levkoaraiozo KLINIČNE ZNAČILNOSTI LEVKOARAIOZE PROGNOZA IN NAPREDOVANJE LEVKOARAIOZE MOŽGANSKI KRVNI PRETOK IN VLOGA ENDOTELIJA Moteno uravnavanje arterijskega krvnega tlaka pri bolnikih z levkoaraiozo Hipoteze o nastanku levkoaraioze v različnih predelih bele možganovine Hipoteze o nastanku ishemične levkoaraioze Ishemična hipoteza Hipoteza okvarjene krvno-možganske pregrade Hipoteza motenega delovanja možganskega endotelija NAMEN IN HIPOTEZE PREISKOVANCI METODE Magnetnoresonančna tomografija možganov Protokol magnetnoresonanče tomografije možganov Nevrosonološke preiskave Dvojna doplerska ultrazvočna preiskava vratnih arterij Endotelijsko odvisna vazodilatacija Transkranialna doplerska ultrazvočna preiskava L-arginin Možganskožilna odzivnost na L-arginin Protokol nevrosonoloških preiskav vii

8 11.3. Ocenjevanje spoznavnih sposobnosti Statistična obdelava podatkov REZULTATI Osnovne značilnosti bolnikov obeh skupin Ocenjevanje spoznavnih sposobnosti in ocena afektivnih motenj Endotelijsko odvisna vazodilatacija Ocenjevanje hitrosti pretoka po infuziji L-arginina Povezava med možganskožilno odzivnostjo na L-arginin in endotelijsko odvisno vazodilatacijo RAZPRAVA Razprava o metodah Izbor bolnikov in opredelitev stopnje levkoaraioze Ocenjevanje spoznavnih sposobnosti Ocenjevanje endotelijsko odvisne vazodilatacije Ocenjevanje hitrosti pretoka po infuziji L-arginina Razprava o delovanju endotelija pri bolnikih z levkoaraiozo Moteno delovanje sistemskega endotelija pri bolnikih z levkoaraiozo Moteno delovanje možganskega endotelija pri bolnikih z levkoaraiozo Razlike v delovanju možganskega endotelija med levkoaraiozo in drugimi oblikami možganske ishemije Povezava med delovanjem sistemskega in možganskega endotelija pri bolnikih z levkoaraiozo Moteno delovanje endotelija v patofiziologiji levkoaraioze Zaključek SKLEPI SUMMARY ZAHVALA AVTORJA CITIRANA LITERATURA viii

9 KAZALO SLIK Slika 1: Endotelijsko odvisna vazodilatacija (EOVD) v kontrolni skupini (LA0) in skupini z LA (LA1). Variabilnost je prikazana s standardno deviacijo Slika 2: Endotelijsko odvisna vazodilatacija (EOVD) v podskupinah LA glede na Fazekasovo razvrstitev. Variabilnost je prikazana s standardno deviacijo Slika 3: Možganskožilna odzivnost na L-arginin (MŽO) v kontrolni skupini (LA0) in skupini z LA (LA1). Variabilnost je prikazana s standardno deviacijo Slika 4: Možganskožilna odzivnost na L-arginin v podskupinah LA glede na Fazekasovo razvrstitev. Variabilnost je prikazana s standardno deviacijo Slika 5: Linearna regresija, ki kaže pozitivno povezavo med možganskožilno odzivnostjo na L-arginin (MŽO) in endotelijsko odvisno vazodilatacijo (EOVD) pri bolnikih v obeh skupinah ix

10 KAZALO PREGLEDNIC Preglednica 1: Osnovne značilnosti in dejavniki tveganja za aterosklerozo v skupini z LA in v kontrolni skupini Preglednica 2: Razlogi za magnetnoresonančno tomografijo glave pri bolnikih v kontrolni skupini Preglednica 3: Rezultati laboratorijskih preiskav pri bolnikih obeh skupin Preglednica 4: Rezultati ocenjevanja spoznavnih sposobnosti in afektivnih motenj pri podskupini bolnikov (n = 42) Preglednica 5: Absolutne vrednosti parametrov pred infuzijo L-arginina in po njej pri bolnikih z LA in v kontrolni skupini..38 Preglednica 6: Multivariatna regresija, ki prikazuje statistično značilno negativno povezavo med možganskožilno odzivnostjo na L-arginin in LA.40 x

11 SEZNAM OKRAJŠAV CADASIL angl. cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarctions and leukoencephalopathy; cerebralna avtosomno dominantna arteriopatija s subkortikalnimi infarkti in levkoencefalopatijo, CKD-EPI angl. chronic kidney disease epidemiology collaboration glomerular filtration rate estimation; ocena glomerulne filtracije pri kronični ledvični bolezni, CO 2 ogljikov dioksid, CT računalniška tomografija možganov, diam m premer brahialne arterije v mirovanju, diam p posthiperemični premer brahialne arterije, DTA dejavniki tveganja za aterosklerozo, EKG elektrokardiogram, EOVD endotelijsko odvisna vazodilatacija, FLAIR angl. fluid attenuation inversion recovery; ena od osnovnih sekvenc MR, LA levkoaraioza, MR magnetnoresonančna tomografija možganov, MŽO možganskožilna odzivnost na L-arginin, NO dušikov oksid, pco 2 delni tlak ogljikovega dioksida v izdihanem zraku, SPECT angl. single photon emission tomography; fotonska emisijska tomografija, TCD transkranialna doplerska ultrazvočna preiskava, TE angl. echo time; čas odmeva, TIA tranzitorna ishemična ataka, prehodna ishemična motnja, TOF angl. time of flight; čas preleta, TR angl. repetition time; čas ponovitve, TSH tiroideo stimulirajoči hormon, v m srednja hitrost pretoka v srednji možganski arteriji. xi

12 SEZNAM OBJAVLJENIH ČLANKOV IZ VSEBINE DOKTORATA Zupan M, Šabović M, Zaletel M, Popovič KŠ, Žvan B. The presence of cerebral and/or systemic endothelial dysfunction in patients with leukoaraiosis a case control pilot study. BMC Neurol Sep 2; 15 (1):158. doi: /s z. Zupan M, Zaletel M, Pretnar Oblak J, Žvan B. Flow-mediated dilatation in ischemic leukoaraiosis. J Neurol Sci. 2013; 333: E159-E160. DOI: /j.jns Zupan M, Stokin GB. Ali imajo bolniki z levkoaraiozo kognitivne motnje? V: Akutna možganska kap VII: učbenik za zdravnike in zdravstvene delavce, uredila Bojana Žvan, Marjan Zaletel. Ljubljana: Društvo za preprečevanje možganskih in žilnih bolezni, 2012: Zupan M. Pathogenesis of Leukoaraiosis: A Review. V: Microcirculation Revisited From Molecules to Clinical Practice, uredila Helena Lenasi), InTech, DOI: / Dosegljivo na: xii

13 1. UVOD Levkoaraioza (LA) je povezana s kognitivnim upadom in povišanim tveganjem za možgansko kap ter smrt (1). Glede na visoko prevalenco in nedvomen klinični pomen LA (2) so doslej opravili številne raziskave o njeni patofiziologiji, ki ni docela pojasnjena. Glavni hipotezi, s katerima skušajo razlagati mehanizme, ki privedejo do nastanka in napredovanja LA, sta hipoteza ishemije in hipoteza okvarjene krvno-možganske pregrade, ki bi ju lahko družilo moteno delovanje možganskega endotelija. Nekatere raziskave kažejo, da je za nastanek LA pomembna ishemija bele možganovine (3). Z različnimi metodami so ugotavljali zmanjšan pretok v beli možganovini. Glavno težavo predstavlja razlikovanje med hipoperfuzijo in sekundarnim zmanjšanjem krvnega pretoka zaradi zmanjšanega delovanja kljub delujoči živčnožilni sklopitvi. Po drugi strani bi lahko bila LA posledica okvare krvno-možganske pregrade s prehajanjem serumskih beljakovin v možganski parenhim, kjer bi te lahko delovale toksično (4, 5). Pri bolnikih z LA so namreč v beli možganovini ugotovili ekstravazacijo serumskih beljakovin, kot so imunoglobulini G, komplement in fibrinogen. Kljub temu pri bolnikih z LA ni dovolj neposrednih dokazov za okvaro krvno-možganske pregrade. Možno pa je, da je vzrok tako ishemije bele možganovine kot okvare krvnomožganske pregrade pri LA moteno delovanje endotelija, ki ostaja nejasno glede na dosedanje raziskave (6, 7). L-arginina je prekurzor dušikovega dioksida (NO), poglavitnega vazodilatatorja, ki se sprošča iz možganskega endotelija. Domnevamo, da L-arginin poveča možganski krvni pretok po znotrajvenski infuziji pri živalih in ljudeh (8, 9). Možganskožilna odzivnost na L-arginin (MŽO) bi lahko odražala delovanje možganskega endotelija (10, 11) in je doslej še niso uporabili pri bolnikih z LA. Nekaj avtorjev je že preučevalo MŽO pri bolnikih z ishemično možgansko kapjo, vendar so si njihovi rezultati nasprotovali. Nekateri so opisovali znižano MŽO pri bolnikih po ishemični možganski kapi v primerjavi z zdravimi osebami (10, 12, 13), drugi pa so ugotovili celo zvišano MŽO (14). Znano je, da je v patogenezo ishemične možganske kapi vpletenih več mehanizmov, tako da je bil izbor bolnikov v omenjenih raziskavah najverjetneje ključen za različne rezultate. V predhodni raziskavi naše raziskovalne skupine pri bolnikih z lakunarnimi infarkti z MŽO ni bilo ugotoviti dodatne okvare delovanja možganskega endotelija v primerjavi s kontrolnimi bolniki (13). Endotelijsko odvisna vazodilatacija (EOVD) služi za oceno delovanja sistemskega endotelija (15) in so jo v ta namen že uporabili pri bolnikih z LA (16), pri katerih so ugotovili znižano EOVD v primerjavi s preiskovanci z enakimi dejavniki tveganja za aterosklerozo (DTA) (17). Podobno sta v svoji raziskavi Pretnar Oblakova s sod. (13, 18) in Kim s sod. (19) ugotovila znižano EOVD pri bolnikih z lakunarnimi infarkti v primerjavi s kontrolnimi bolniki. Povezave med delovanjem možganskega in sistemskega endotelija pri LA doslej niso preučevali. Glede na podatke iz literature se endotelij v različnih delih telesa fenotipsko razlikuje (20 24), zato bi lahko pričakovali razlike v oškodovanosti možganskega in sistemskega endotelija tudi pri LA. V dosedanjih raziskavah niso ločili škodljivih učinkov DTA na delovanje endotelija, kot sta arterijska hipertenzija in sladkorna bolezen, od možne intrinzične motnje delovanja endotelija (25). Da bi določili vlogo primarne motnje delovanja endotelija, ki ni odvisna od DTA, smo v raziskavo vključili bolnike z LA in bolnike z enakimi DTA, a brez LA. V nasprotju z dosedanjimi raziskavami želimo z MŽO in EOVD celostno 13

14 oceniti delovanje možganskega in sistemskega endotelija pri LA. Opredeliti nameravamo povezavo med MŽO in EOVD pri bolnikih z LA. V nadaljevanju podajamo podrobna teoretična izhodišča za doktorsko delo, ki služijo kot osnova za utemeljitev hipotez. 2. OPREDELITEV LEVKOARAIOZE Levkoaraioza je nespecifična nevroradiološka najdba, ki se nanaša na lezije bele možganovine, vidne na nevroradioloških preiskavah možganov, kot sta magnetnoresonančna tomografija (MR) ali računalniška tomografija (CT). Šele s prihodom teh sodobnih slikovnih tehnik v 70. letih 20. stoletja je postalo mogoče prikazati lezije bele možganovine in vivo. Gre za difuzne zlivajoče se spremembe bele možganovine s pogosto nepravilnimi robovi, ki so hipodenzne na CT in hiperintenzivne na T2-obteženih in sekvencah FLAIR MR možganov (26). Levkoaraioza odraža povečano protonsko gostoto in vsebnost vode v beli možganovini le na MR (27). Izraz LA izhaja iz grščine (leuko belo, araios razredčen) in dobesedno pomeni razredčeno belo možganovino. Prvič so ga uporabili leta 1987 za opis spremenjene subkortikalne bele možganovine na CT (28). Spremembe v beli možganovini so bile obojestranske, simetrične, difuzne in omejene na periventrikularno področje oziroma so se širile v področje semiovalnega centra (29). Levkoaraiozo pogosto najdemo na slikovnih preiskavah možganov, zlasti pri starejših osebah z DTA (30). Ne gre pozabiti, da LA odraža različno patologijo, saj lahko prikazuje demielinizacijo, vnetje, oteklino in fibrozo. Najdemo jo pri bolnikih z normotenzivnim hidrocefalusom (31), moteno drenažo možganske intersticijske tekočine pri možganskem edemu (32) in pri Alzheimerjevi bolezni (33). Največkrat pa LA odraža ishemijo, vendar to lahko dokažemo le z izključevanjem druge patologije. V raziskavi smo se osredotočili na preučevanje ishemične LA. 3. EPIDEMIOLOGIJA LEVKOARAIOZE Pogostost LA narašča s starostjo, tako da pred 50. letom znaša le nekaj odstotkov, nato pa narašča z vsakim desetletjem za dva- do trikrat (26). V starostni skupini nesimptomatičnih, zdravih preiskovancev med 50. in 75. letom so s slikovnimi preiskavami ugotavljali LA v približno 10 % s CT in v 27 % z MR (26). Razlika v prevalenci med nevroradiološkima metodama je posledica bistveno večje občutljivosti MR v primerjavi s CT za prikaz LA, tako da z MR zaznamo lezije, ko te na CT še niso vidne. Ker je starost eden najpomembnejših dejavnikov tveganja za LA, v luči staranja prebivalstva pričakujemo porast njene prevalence v naslednjih desetletjih, skupaj z njenimi kliničnimi posledicami (30). Po drugi strani smo v zadnjih desetletjih dosegli boljši nadzor nad dejavniki tveganja za LA, zlasti arterijsko hipertenzijo (34), tako da morda porast prevalence LA ne bo tolikšen, kot bi pričakovali le na osnovi staranja prebivalstva. Znano je, da je LA pogostejša pri bolnikih, ki so že utrpeli možgansko kap v preteklosti (35). Obenem velja, da je sama prisotnost LA dejavnik tveganja za prvo in nadaljnje možganske kapi (36). Povezavo med LA in možgansko kapjo je mogoče razlagati na dva načina. Možganska kap in LA si namreč delita iste dejavnike tveganja, hkrati pa gre pri LA za kronično moteno prekrvavitev bele možganovine, ki je kot taka bolj nagnjena k nastanku infarkta (30). Močna povezanost obstaja zlasti med LA in lakunarnimi infarkti, saj sta obe 14

15 entiteti odraz bolezni drobnih možganskih žil, ki se pri istem bolniku pogosto pojavljata hkrati (37). 4. PATOHISTOLOGIJA LEVKOARAIOZE V predelih bele možganovine, kjer z nevroradiološkimi tehnikami ugotovimo LA, gre patohistološko za edem, ishemijo in degenerativne spremembe (38). Staranje, kronična arterijska hipertenzija in sladkorna bolezen si delijo skupni substrat za tip sprememb, ki jih te bolezni izzovejo v malih penetrantnih arterijah in arteriolah bele možganovine. Te spremembe vključujejo nadomeščanje gladkih mišičnih celic s fibrohialinim materialom z zadebelitvijo stene in zoženjem žilne svetline (arterioloskleroza) (39). Prvi opis patologije bolezni drobnih možganskih žil sega v pozno 19. stoletje, ko sta Binswanger in Alzheimer objavila prve zapise (40). Njun opis je dober prikaz tega, da tudi bolezen drobnih možganskih žil ni sinonim za ishemične lezije, saj so bile lezije, ki sta jih opisala, najverjetneje posledica vnetja žil po okužbi s Treponemo pallidum. Ishemična okvara, ki je najverjetneje vpletena v nastanek LA, vključuje prehodne dogodke, za katere so značilni zmerni padci regionalnega možganskega krvnega pretoka, ki povzročijo nepopolno obliko infarkta, kar je mogoče testirati v ustreznih eksperimentalnih modelih (38). Histopatološke raziskave na podganjih možganih kažejo, da so oligodendrociti in mielinizirani aksoni zelo podvrženi okvari zaradi ishemije (38). Kronična možganska hipoperfuzija izzove nastanek napredujoče razredčitve (41) in glialne aktivacije bele možganovine (42). Zapora srednje možganske arterije, ki traja do 24 ur, pri podganah izzove nabrekanje oligodendrocitov v subkortikalni beli možganovini že po 30 minutah od začetka zapore (43). Tri ure po začetku zapore imajo oligodendrociti histološke značilnosti ireverzibilne okvare, kot sta piknoza in ruptura plazmaleme (38). Prostori, ki nastanejo zaradi ločitve notranje mielinske ovojnice od aksoleme, povečanja zunajceličnega prostora in nabrekanja astrocitnih odrastkov, se odražajo v vakuolizaciji bele možganovine (43). Vse opisane spremembe bele možganovine se zgodijo prej, kot pride do videza ireverzibilne nevronske okvare z eozinofilijo, kar kaže, da je zgodnja okvara bele možganovine neodvisna od okvare nevronskega perikariona. V raziskavah, pri katerih so podganam povzročili zaporo obeh notranjih karotidnih arterij, sta se pokazala dva konsistentna tipa sprememb bele možganovine, in sicer reaktivna astroglioza ter nespecifično razredčenje bele možganovine (41, 42). Pomembno je, da sta povečanje nabiranja zunajcelične tekočine in astroglioza tudi glavni dve patohistološki spremembi v področjih, kjer CT in MR pokažeta LA pri človeku (44). Pri LA gre v osnovi za okvaro bele možganovine, v kateri potekajo nevronska nitja. Napredovanje LA je povezano z upadanjem mase bele in sive možganovine, prostornina možganskih prekatov pa se posledično poveča (možganska atrofija) (45). Primarno gre za atrofijo bele možganovine, siva možganovina atrofira najverjetneje kot posledica deaferentacije. Ob izgubi subkortikalne bele možganovine pride namreč do prekinitve kortikosubkortikalnih povezav (45). 15

16 5. DEJAVNIKI TVEGANJA ZA NASTANEK LEVKOARAIOZE 5.1. Dejavniki tveganja za nastanek ateroskleroze in levkoaraioze Najpomembnejša dejavnika tveganja za nastanek LA sta naraščajoča starost in arterijska hipertenzija (30). Ne glede na to, da je LA patološki pojav, pa bi vsaj deloma pri njej lahko šlo za proces normalnega staranja (30). Ni jasno, pri kateri starosti se začne razvijati LA, prav tako nimamo na voljo podatkov o obsegu LA, ki bi bil normalen za določeno starost (30). Večina raziskav govori o tem, da je vsaj nekaj sprememb bele možganovine mogoče pričakovati pri ljudeh, starejših od 50 do 65 let (38). Nedvomno je LA zelo pogosta pri starejših, saj njena prevalenca in tudi izraženost naraščata s starostjo (44). Arterijsko hipertenzijo, ki je najmočnejši spremenljivi dejavnik tveganja za LA (38), so v raziskavah ugotovili pri 24,6 54,9 % bolnikov z LA (46, 47). Pomembna sta tako povišan sistolični kot diastolični krvni tlak (48), hkrati pa ne poznamo pražne vrednosti arterijskega krvnega tlaka, nad katero se začne pojavljati LA, ampak povezava predstavlja kontinuum (30). Nekateri podatki govorijo v prid temu, da ima verjetno pomembno vlogo višina pulznega tlaka (49). Protihipertenzivno zdravljenje zavira nastanek LA in upočasnjuje njeno napredovanje, kar se je izkazalo v raziskavi EVA MRI (50), v raziskavi PROGRESS pa se je zdravljenje z diuretikom in inhibitorjem angiotenzinske konvertaze izkazalo za učinkovito v preprečevanju napredovanja LA pri bolnikih z že v osnovi razširjeno LA (51). Za zdaj sicer nimamo prepričljivih dokazov, da bi nižanje arterijskega krvnega tlaka sprožilo ishemijo v beli možganovini ob moteni avtoregulaciji (30). Sladkorna bolezen ima po nekaterih raziskavah pomemben vpliv na nastanek LA (52), zlasti periventrikularnih sprememb (53). Povišane ravni glukoze na tešče so povezane z LA (54). Pri sladkornih bolnikih, ki so imeli tudi LA, so ugotovili pomembno višje ravni inzulina kot pri tistih brez LA (55). Tako bi lahko sklepali, da je inzulinska neodzivnost dejavnik tveganja za razvoj LA (30), medtem ko moč povezanosti med njima ni jasna, patofiziološki mehanizmi v ozadju pa niso razjasnjeni. Po drugi strani pa v številnih raziskavah niso našli jasne povezave med LA in sladkorno boleznijo (30). Hiperholesterolemija je pomemben dejavnik tveganja za bolezen velikih arterij, manj pa je znanega o njenem vplivu na nastanek LA. V nekaterih raziskavah so našli povezavo med nizkimi vrednostmi lipoproteina visoke gostote in hipertrigliceridemijo ter povečanim tveganjem za nastanek LA (55), v drugih pa tega niso potrdili (52). Znano je, da statini izboljšujejo delovanje endotelija in možgansko vazomotorno odzivnost (56), vendar pa imamo le malo kliničnih podatkov, ki bi to hipotezo potrjevali tudi v praksi pri bolnikih z LA. Izkazalo se je, da so bili statini povezani z upočasnitvijo napredovanja LA pri bolnikih z napredovalimi spremembami bele možganovine, ne pa pri tistih z manj napredovalo boleznijo (57). Po drugi strani pa v raziskavi PROSPER niso ugotovili koristnih učinkov pravastatina na napredovanje LA pri starejših bolnikih z visokim tveganjem za žilne zaplete (58). V nedavnih raziskavah poročajo o ugodnih učinkih nizkih odmerkov fluvastatina in valsartana na podajnost velikih arterij oz. arterijsko staranje (59 61), vprašanje pa je, kakšen vpliv ima to na mikrocirkulacijo. 16

17 V nekaterih raziskavah so pokazali povezanost kajenja z LA (54), v drugih pa ne (52). Glede na nekatere raziskave bi lahko bili ateroskleroza velikih žil in LA povezani (62), v drugih pa tega niso pokazali (63, 64). Vemo, da so zlasti nekateri DTA močno povezani z nastankom in napredovanjem LA. Ateroskleroza in LA si torej delita deloma iste dejavnike tveganja in pri istem bolniku lahko obstajata hkrati, po drugi strani pa najdemo bolnike z LA, ki pomembne ateroskleroze nimajo. Vprašanje pa je, ali ateroskleroza velikih precerebralnih arterij lahko prispeva k nastanku LA. Aterosklerotična zožitev svetline velike arterije lahko poveča tveganje za kronično ishemijo v beli možganovini in nemara tudi pripomore k nastanku LA (30). Na voljo je čedalje več podatkov, kako se bolezen velikih arterij, ki se kaže z zmanjšano podajnostjo žilne stene, odraža v patoloških spremembah drobnih možganskih žil (65). Govorimo o konceptu t. i.»encefalopatije pulznega vala«(66). Povezava med ishemično boleznijo srca in LA ni vzročna, ampak je najverjetneje posledica prisotnosti enakih DTA (30). V nekaterih raziskavah so ugotavljali povezanost med LA in ishemično boleznijo srca (52, 67), v drugih pa ne (68) Drugi dejavniki tveganja za levkoaraiozo Sistematični pregled raziskav ni prikazal razlik v pojavnosti LA med spoloma (48). Verjetno je LA pogostejša pri črncih kot belcih (69). To razlagajo z večjo prevalenco arterijske hipertenzije pri črncih, ki je pri njih praviloma tudi slabše urejena, s posledično višjimi absolutnimi vrednostmi arterijskega krvnega tlaka (70). Možno pa je, da gre pri črncih tudi za večjo dedno nagnjenost h kvarnim učinkom arterijske hipertenzije na pojav LA (70). V nekaterih raziskavah so pokazali povezanost med nizkimi vrednostmi vitamina B 12 in LA, zlasti periventrikularnimi spremembami (71). Čeprav obstaja nekaj dokazov, da sta nizka vrednost vitamina B 12 in hiperhomocisteinemija, ki je lahko posledica pomanjkanja vitamina B 12, povezani z LA (72), pa ni dokazov, da bi zdravljenje z nadomeščanjem vitamina B 12 in/ali nižanje vrednosti homocisteina izboljšalo LA ali upočasnilo njeno napredovanje (30). Genetski dejavniki zelo verjetno igrajo vlogo pri LA (73), saj so v raziskavah našli povezavo med LA in polimorfizmi številnih genov, recimo za angiotenzinsko konvertazo in apolipoprotein(a) (74). Omenjeni dejavniki niso nujno neposredno povezani s prisotnostjo LA, ampak lahko določajo posameznikovo nagnjenost k razvoju dejavnikov tveganja za LA, pa tudi njegovo dovzetnost za nastanek okvare tarčnega organa kot posledice tega dejavnika tveganja. Monogenetske bolezni niso klasični dejavniki tveganja za nastanek LA. Z okvaro enega gena in beljakovine bi potencialno lahko razložili enega od mehanizmov nastanka LA. Od monogenetskih bolezni, ki se kažejo z LA, velja omeniti cerebralno avtosomno dominantno arteriopatijo s subkortikalnimi infarkti in levkoencefalopatijo (CADASIL), ki sicer predstavlja od 0,5 do 1,5 % vseh primerov LA v populaciji (75). Male arterije v možganih, koži in perifernih živcih kažejo granularne osmiofilne depozite v tuniki mediji, svetlina pa je zožena zaradi depozitov elektronsko gostega materiala (76). 17

18 Z LA se lahko kažejo tudi druge, bistveno redkejše entitete, ki se med seboj patogenetsko precej razlikujejo. Med njimi lahko najdemo nevrodegenerativne bolezni (Alzheimerjeva bolezen, dedne amiloidne angiopatije) (77), okužbe (HIV) (78), vnetja (multiplo sklerozo, nevrolupus) (79), travmatske poškodbe glave (80), obsevanje možganov (81), motnje pretoka likvorja (82), zdravila (kemoterapevtike) (83) in presnovne bolezni, vključujoč mitohondriopatije, levkodistrofije in druge (Fabryjevo bolezen) (84). 6. KLINIČNE ZNAČILNOSTI LEVKOARAIOZE Pri bolnikih z LA lahko klinično ugotavljamo kognitivni upad z vedenjsko spremenjenostjo in motnjami razpoloženja, motnje hoje s padci in nezmožnost nadzora nad sečnim mehurjem (26). Dolgo časa je veljalo mnenje, da je LA naključna najdba brez zaznavnih kliničnih posledic, zlasti v zadnjem desetletju pa se je nakopičilo veliko spoznanj o tem, da je povezana s kognitivnim upadom in povečanim tveganjem za možgansko kap ter smrt (48, 85). Levkoaraioza je v začetnih fazah razvoja nesimptomatična (86). Simptomi se pojavljajo sčasoma in postopoma, tako da pogosto ni mogoče določiti njihovega začetka (30). Simptomi so nespecifični, saj se lahko prekrivajo z drugimi stanji, ki so pogosta pri starostnikih (30). Pogosto je težko presoditi, na kateri stopnji postane LA simptomatična in katere simptome povzroča pri določenem bolniku (30). Levkoaraioza predstavlja enega od vzrokov za vaskularno kognitivno motnjo (87). Ta se kaže z motenimi izvršitvenimi funkcijami in upočasnjenostjo miselnih procesov (88). Gre za motnje večopravilnosti, načrtovanja, menjave strategij, organiziranosti in sposobnosti prilagajanja spreminjajočim se zahtevam okolja, kar se najprej pokaže s težavami na delovnem mestu, zlasti v mentalno zahtevnejših poklicih. Predvsem je motena hitrost izvajanja motoričnih, senzoričnih in kognitivnih dejavnosti. Zaradi neustreznih kognitivnih testov, s katerimi so na začetku skušali zajeti vzorce vedenjske spremenjenosti in kognitivne oškodovanosti, je sprva prevladovalo mnenje, da gre pri LA za nepomembne spremembe možganovine, ki ne povzročajo nikakršnih kliničnih simptomov ali znakov (89). Ker gre pri LA primarno za okvaro nevronskega nitja in nevronskih mrež, ne preseneča vedno več dognanj, ki govorijo v prid pomembni vlogi LA pri razvoju vedenjske spremenjenosti in kognitivnega upada (90). Mnoga klinično relevantna vprašanja ostajajo nedorečena. O LA še vedno ni znano, kateri njeni tipi so klinično pomembnejši in kakšne so razlike med njimi, kdaj postane ta okvara klinično pomembna in kako bi jo bilo mogoče dovolj zgodaj ter klinično čim bolje praktično izmeriti (89). Vse boljše razumevanje njene klinične slike je omogočilo pomembneje razlikovati vzorce kognitivnega upada in tipe LA. Tako je danes vse bolj jasno, da LA tik ob robu stranskih prekatov ne povzroča kognitivnega upada. Tega povzroča praviloma LA ob stranskih prekatih, ki je od njih oddaljena med 3 in 13 mm, in zlasti LA v globoki beli možganovini (91). Prav slednja najbolj prizadene dolge longitudinalne nevronske mreže in pokaže najbolj poznano klinično sliko subkortikalnega kognitivnega upada, ki vključuje diseksekutivni sindrom, skupaj z motnjo priklica, ki se izboljša z namigi (89). Klinično uporabno je ločiti prispevek lakunarnih infarktov v globoki beli možganovini od vloge same LA, saj so lakunarni infarkti namreč lahko samostojen in neodvisen vzrok za razvoj 18

19 kognitivnega upada, podobno tudi razširjeni Virchow-Robinovi prostori, ki so pogostejši pri LA (92). Napredovanje opisanega kognitivnega vzorca, značilnega za vaskularni subkortikalni blagi kognitivni upad, sčasoma povzroči bolnikovo nesamostojnost pri vsakodnevnih opravilih, kar sovpada z diagnozo subkortikalne vaskularne demence. Bolnik z demenco je od tuje pomoči odvisen, težak bolnik, ob tem pa predstavlja tudi veliko finančno breme za zdravstvo. Vaskularno kognitivno motnjo definiramo zelo široko kot sekundarni upad spoznavnih sposobnosti, ki ga pripisujemo možganskožilnim boleznim. Zajema vse stopnje kognitivnega upada, od blagih deficitov v eni ali več kognitivnih domenah do demence (93). Vaskularna kognitivna motnja odraža zapletene interakcije med DTA, različnimi oblikami možganskožilnih bolezni, spremembami na celični ravni in upadom spoznavnih sposobnosti. O diskretni vaskularni kognitivni motnji govorimo tedaj, ko gre le za nakazane motnje spoznavnih sposobnosti v eni kognitivni domeni. Pri vaskularni blagi kognitivni motnji gre za upad spoznavnih sposobnosti v eni kognitivni domeni, ki še ne vpliva pomembno na vsakdanje življenje bolnika. O vaskularni demenci govorimo tedaj, ko je upad spoznavnih sposobnosti v vsaj dveh kognitivnih domenah tako izrazit, da že vpliva na življenje bolnika in so zaradi njega potrebne prilagoditve v vsakdanu bolnikov. Vaskularna demenca zajema precej pogosto demenco po možganski kapi (kot posledico ishemičnih infarktov na strateških mestih, npr. angularni girus in posledični Gerstmannov sindrom), multiinfarktno demenco (»status lacunaris«) pri bolnikih s številnimi lakunarnimi ishemičnimi infarkti in demenco kot posledico ishemične okvare bele možganovine, ki jo vidimo pri ishemični LA. Znano je, da so običajni DTA in možganska kap neodvisni dejavniki tveganja za vznik kliničnih znakov Alzheimerjeve bolezni in vplivajo na njeno napredovanje. Pri LA čedalje pogosteje izpostavljajo pridružene motnje razpoloženja, predvsem apatijo in depresijo, kar kaže na okvaro limbičnega sistema (94). Približno 80 % bolnikov z LA ima motnje hoje, ki so odvisne od stopnje napredovalosti LA (95), ne pa od starosti, spola, predhodnih možganskih kapi in arterijske hipertenzije (96). Zdi se, da so motnje hoje pri LA povezane z atrofijo čelnega režnja in s spremembami bele možganovine, ki privedejo do prekinitve povezav z notranjim delom čelnega režnja, vpletene pa so tudi motnje delovanja diencefalona (26). Številne raziskave podpirajo povezavo med LA in motnjami hoje s pogostimi padci pri starejših osebah, kar prispeva k pogostim poškodbam ter k bolnišnični obravnavi (97). Od drugih kliničnih znakov pri bolnikih z LA je treba omeniti nezmožnost nadzora sečnega mehurja, kar lahko pripišemo okvari dolgih prog (26). 7. PROGNOZA IN NAPREDOVANJE LEVKOARAIOZE Levkoaraioza se najprej začne pojavljati ob vrhu rogov stranskih prekatov (»capping«), z napredovanjem bolezni pa se spremembe razširijo okoli prekatov (30). Spremembe v globoki beli možganovini se najprej pojavijo v čelnih režnjih, nato pa v temenskih in zatilnih režnjih, redkeje v deblu in bazalnih ganglijih. Zelo redko prizadenejo senčne režnje, kar je pomembno za ločevanje od CADASIL, ki ta predel prizadene pogosto (98). Sprva so spremembe pikčaste, posamične, sčasoma pa se med seboj začno zlivati in končno obsegajo difuzno celotno področje (28). V avstrijski študiji preprečevanja možganske kapi so v treh letih opazovanja ugotavljali nevroradiološko napredovanje LA pri 17,9 % bolnikov (99). V drugih raziskavah so ugotavljali nevroradiološko napredovanje LA v 27 % v dveh letih 19

20 (100), v 32 % v treh letih (101) in v 28 % v petih letih (102). V raziskavi LADIS so ugotavljali vsaj delno nevroradiološko napredovanje LA po treh letih pri 74 % od 639 zajetih starejših bolnikov, ki so bili pri vsakdanjih opravilih na začetku raziskave sicer še samostojni (103). Dejavniki tveganja za napredovanje LA so enaki kot za njen nastanek, prednjačita naraščajoča starost in arterijska hipertenzija. Izhodiščna obsežnost LA je lahko prognostični dejavnik, saj so bolniki z velikim začetnim številom sprememb bele možganovine bolj nagnjeni k razvoju nadaljnjih sprememb (103). V večini raziskav so potrdili, da je nevroradiološko napredovanje LA povezano s poslabševanjem kognitivnega upada (104, 105), v drugih pa ne (106). 8. MOŽGANSKI KRVNI PRETOK IN VLOGA ENDOTELIJA Možgani za normalno delovanje potrebujejo primerno časovno in lokalno oskrbo s kisikom ter glukozo. Bistvena je stalnost možganskega krvnega pretoka. Možganski krvni pretok določata možganski perfuzijski tlak in možganskožilni upor. Po definiciji, da je možganski perfuzijski tlak razlika med srednjim arterijskim tlakom in znotrajlobanjskim tlakom, velja naslednja enačba: MKP = (SAT ZLT) / MŽU = MPT / MŽU, kjer MKP pomeni možganski krvni pretok, SAT srednji arterijski tlak, ZLT znotrajlobanjski tlak, MŽU možganski žilni upor in MPT možganski perfuzijski tlak. Možganska avtoregulacija vzdržuje stalni možganski krvni pretok kljub nihanjem srednjega arterijskega tlaka in je v domeni srednje velikih in malih možganskih arterij (107). V patoloških stanjih se možganski krvni pretok lahko zmanjša, kar privede do nevrološke simptomatike, ki je odvisna od velikosti njegovega padca. Da se to ne bi zgodilo, imajo možgani v primerjavi z drugimi organi zelo avtonomen sistem avtoregulacije krvnega pretoka. Možgansko avtoregulacijo delimo na mehano- in kemoregulacijo. Kemoregulacija je v neposredni povezavi s serumsko ravnjo ogljikovega dioksida in ni odvisna od sprememb srednjega arterijskega tlaka (107). Mehanoregulacija je odvisna od transmuralnega tlačnega gradienta in endotelijske vazodilatacije (23). Pokazalo se je, da je mehanoregulacija glavni nadzorni mehanizem možganskega krvnega pretoka (108), vendar kemoregulacija pomembno vpliva nanj med metabolnimi motenjami in je v nasprotju z mehanoregulacijo manj odvisna od nihanj srednjega arterijskega tlaka. Videti je, da oba nadzorna mehanizma delujeta neodvisno drug od drugega. Kljub številnim raziskavam njuna celična mehanizma delovanja nista docela znana. Tukaj velja omeniti predvsem vlogo NO, za katerega se je izkazalo, da je nujno potreben za vzdrževanje kemoregulacije možganskega krvnega pretoka (109). Znano je, da je endotelijska vazodilatacija večjih arterij veliko bolj izražena v možganskem kot v drugih krvnih obtokih (23). Endotelij tvori notranji sloj žilne stene, ki je v nenehnem stiku s krvjo. Endotelijske celice so visoko metabolno aktivne in igrajo pomembno vlogo v številnih fizioloških procesih, kot so vzdrževanje vazomotoričnega tonusa, prehod levkocitov, hemostaza, selektivna prepustnost endotelija, proliferacija in imunski odziv (23). Delovanje endotelija je v različnih delih 20

21 arterijskega sistema visoko specifično, saj se razlikuje med organi in verjetno tudi med različnimi žilnimi povirji istega organa (23). Govorimo o fenotipski heterogenosti endotelijskih celic (23). Možganski endotelij je specifičen v več pogledih, med drugim tudi v tem, da sestavlja selektivno prepustno krvno-možgansko pregrado (23). Domnevamo, da je delovanje endotelija v različnih delih možganskega žilja različno, zlasti med povirjema srednje in zadajšnje možganske arterije (24). Ohranjeno endotelijsko delovanje je pomemben dejavnik regulacije večine žilnih povirij (110). Moteno delovanje možganskega endotelija se odraža v zmanjšanem sproščanju endotelijskega NO in posledični prizadetosti sproščanja gladkomišičnih celic manjših arterij (23). Raziskave na živalih in ljudeh so pokazale, da mehanoregulacija ni prizadeta kljub starostnim spremembam in boleznim, ki prizadenejo endotelij (111, 112). Nasprotno pa mnoge raziskave in poročila potrjujejo, da je kemoregulacija možganskega krvnega pretoka odvisna od celovitosti endotelija (113). Oslabljeno kemoregulacijo so našli pri bolnikih z motenim delovanjem možganskega endotelija (114). V zadnjih desetletjih se je razkrila pomembnost vazomotorne vloge endotelija. Preučili so posrednike vazodilatacije možganskega žilja, ki delujejo preko endotelijskih G-proteinskih receptorjev (acetilholin, bradikinin in adenozin trifosfat), odkrili so vmesne posrednike, kot so NO, nekateri prostanoidi in endotelijsko pridobljeni hiperpolarizirajoči faktor. Tega opredeljujejo kot mehanizem in ne specifični faktor, saj obstajajo dokazi, da ne gre nujno za kemično snov, ampak lahko tudi le za električni signal (115). Endotelij pa ne izloča samo vazodilatacijskih kemičnih posrednikov, ampak tudi vazokonstrikcijske, kot je endotelin-1. Na podlagi zapletenosti endotelijskega vazomotornega delovanja lahko sklepamo, da kakršnakoli okvara endotelija privede do njegovega motenega delovanja. Ohranjeno endotelijsko delovanje je torej ključno pri regulaciji možganskega krvnega obtoka Moteno uravnavanje arterijskega krvnega tlaka pri bolnikih z levkoaraiozo Glede na jasno vlogo arterijske hipertenzije kot dejavnika tveganja za nastanek ishemične LA in koristi ustreznega protihipertenzivnega zdravljenja ne preseneča precejšnje število raziskav, v katerih so skušali pojasniti vlogo motenega uravnavanja arterijskega krvnega tlaka pri nastanku in napredovanju LA. Spremembe v uravnavanju arterijskega krvnega tlaka so zapletene in po vsej verjetnosti prispevajo k patogenezi LA (38). V primerjavi s primerljivo uravnoteženo kontrolno skupino so imeli bolniki z LA višje vrednosti in drugačen dnevni ritem arterijskega krvnega tlaka, za katerega so bila značilna velika dnevna nihanja (116) ali odsotnost nočnega fiziološkega padca arterijskega krvnega tlaka (117). Pogosta obdobja hipotenzije pri bolnikih z LA (118) govorijo v prid moteni možganski avtoregulaciji pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo in hudo periventrikularno LA (119). Avtoregulacijski mehanizmi v možganih vzdržujejo v območju srednjega arterijskega tlaka med 60 in 150 mmhg navkljub nihanjem sistemskega arterijskega krvnega tlaka konstanten možganski krvni pretok, ki znaša 55 ml/100 g/min v sivi možganovini in 20 ml/100 g/min v beli možganovini (38). Za razliko od drugih telesnih področij igrajo velike znotrajlobanjske arterije in tudi vratni odsek karotidnih arterij pomembno vlogo v uravnavanju žilne upornosti možganske cirkulacije (120). Ob tem ne gre pozabiti na fiziološke odzive malih možganskih 21

22 žil, ki so bistveni za avtoregulacijo, podatke o tem pa so pridobili na živalskih modelih. Njihov odziv na spremembe arterijskega krvnega tlaka je odvisen od njihovega premera. Pri mačkah se na nihanje srednjega arterijskega tlaka v območju med 110 in 160 mmhg odzivajo pretežno pialne žile, širše od 200 µm (38). Arteriole povprečnega premera pod 100 µm se razširijo le pri srednjem arterijskem tlaku pod 90 mmhg. Pri srednjem arterijskem tlaku pod 70 mmhg se te arteriole razširijo bolj kot večje žile (121). Če obstajajo podobni mehanizmi pri človeku, potem pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo in arteriolosklerotičnimi žilami padec arterijskega krvnega tlaka, ki nastane med motnjami srčnega ritma ali zaradi motene avtoregulacije, lahko vodi v upad možganskega krvnega pretoka zaradi nezmožnosti sklerotičnih žil, da bi se razširile (122). Pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo so avtoregulatorne meje pomaknjene navzgor. Hiter padec arterijskega krvnega tlaka v fizioloških mejah lahko torej pomembno zniža možganski krvni pretok v beli možganovini bolnikov s kronično arterijsko hipertenzijo. Na ta način se lahko v beli možganovini bolnikov z arterijsko hipertenzijo razvije ishemija pri vrednostih arterijskega krvnega tlaka, ki bi jih šteli za še normalne pri normotenzivnih bolnikih (123). To lahko prispeva k nastanku kronične ishemije oz. nepopolnega infarkta, ki se na nevroradioloških preiskavah odrazita s sliko LA, ne zadošča pa takšen padec pretoka za nastanek takojšnje nevrološke simptomatike, ki bi se kazala z žariščnim nevrološkim izpadom ali z znaki globalne hipoperfuzije možganov (sinkopa). Še več, znano je, da so avtoregulatorni odzivi žil v beli možganovini eksperimentalnih živali manj učinkoviti kot v žilah sive možganovine, tako da so pri nizkih vrednostih arterijskega krvnega tlaka padci možganskega krvnega pretoka bolj poudarjeni v beli kot v sivi možganovini (124) Hipoteze o nastanku levkoaraioze v različnih predelih bele možganovine Vemo, da LA ne odraža nujno ishemije bele možganovine. Domnevamo, da se mehanizmi nastanka LA v različnih predelih bele možganovine med seboj razlikujejo in so verjetno povezani z vzorcem prekrvavitve. Belo možganovino si predstavljamo razdeljeno v več plasti, ki se širijo od roba stranskih prekatov do subkortikalnega sloja. Posamezni sloji bele možganovine se med seboj razlikujejo v načinu prekrvavitve. Večino bele možganovine polobel velikih možganov oskrbujejo dolge penetrantne arterije, ki izvirajo pod pravim kotom iz subarahnoidnih arterij pialnega mrežja na površini možganov, nato potujejo skozi kortikalne sloje pravokotno na površino možganov in vstopajo v belo možganovino vzdolž mieliniziranih vlaken (125). Penetrantne arterije so v povprečju dolge od 20 do 50 mm in v celotnem poteku široke od 100 do 200 µm (126). Od njih se pravokotno odcepijo kratke veje, ki oskrbujejo valjast izsek bele možganovine, ki ga imenujemo metabolična enota (127). Belo možganovino tik ob steni stranskih možganskih prekatov oskrbujejo ventrikulofugalne veje subependimalnih arterij, v povprečju dolge 15 mm, ki izvirajo iz horoidnih arterij ali končnih vej striatalnih arterij (127). Levkoaraioza tik ob rogovih stranskih prekatov (jukstaventrikularna) je do 3 mm oddaljena od njih in se začne ventrikularno, kjer je prekrvavitev redundantna, zato primarno najverjetneje ni posledica ishemije, ampak demielinizacije s posledično subependimalno gliozo in prekinitvijo ependima, občasno granularnega ependimitisa (128) ali venske kongestije zaradi kolagenoze ven (129). 22

23 Periventrikularna LA je oddaljena več kot 3 mm od stranskih prekatov. Najpogosteje je verjetno ishemične narave in nastane kot posledica mikrocističnih infarktov ter področnih razredčenj mielina (130). Ventrikulofugalne veje, ki oskrbujejo dele bazalnih jeder, kapsule interne in talamusa, izvirajo iz arterij na lobanjski bazi. Ventrikulofugalne arterije potekajo proti penetrantnim centripetalnim arterijam pialnega sistema, vendar med seboj le redko, če sploh, tvorijo anastomoze (131). Lahko rečemo, da predstavlja periventrikularna bela možganovina v oddaljenosti 3 13 mm od stranskih prekatov arterijsko mejno področje med ventrikularno in kortikalno prekrvavitvijo, nagnjeno k ishemični okvari zaradi lokalnega ali sistemskega znižanja možganskega krvnega pretoka (132). Arterioloskleroza, tortuoznost in elongacija arterij so pri starejših bolnikih z arterijsko hipertenzijo verjetni vzroki za upad krvnega pretoka v beli možganovini (133). Tu gre najverjetneje za ishemični mehanizem. Periventrikularna bela možganovina je nagnjena k ishemiji že pri zmernem upadu možganskega krvnega pretoka zaradi pičlosti anastomoz med vejami dolgih medularnih penetrantnih arterij (131). Levkoaraioza v globoki beli možganovini, oddaljeni več kot 13 mm od stranskih prekatov, je najverjetneje ishemične narave. Ta segment bele možganovine oskrbujejo medularne arterije, ki brez kolateral izvirajo iz kortikalnih vej srednje možganske arterije in so substrat bolezni drobnih možganskih žil, ki se kaže s fibrohialinozo in arteriolosklerozo, na čemer temelji tudi povezava s hiperhomocisteinemijo in arterijsko hipertenzijo (134). Pričakovano so lakunarni infarkti v tem delu globoke bele možganovine pogostejši kot drugje. V pasu bele možganovine tik pod možgansko skorjo, širokem 3 4 mm (vlakna U), ki ga oskrbujejo tako medularne kot kortikomedularne arteriole in arterije, govorimo o jukstakortikalni LA. Tu so mehanizmi razvoja LA bolj raznoliki (npr. demielinizacija) in ne vedno posledica ishemije. Pri ishemični LA so namreč vlakna U značilno ohranjena (38) Hipoteze o nastanku ishemične levkoaraioze Nastanek ishemične LA skušajo razlagati s tremi hipotezami, in sicer ishemično hipotezo, hipotezo okvarjene krvno-možganske pregrade in hipotezo motenega delovanja endotelija. Ishemija v beli možganovini in moteno delovanje krvno-možganske pregrade bi lahko bili posledici motenega delovanja endotelija Ishemična hipoteza Močna epidemiološka povezava med LA in več možganskožilnimi boleznimi govori v prid temu, da ima pomembno vlogo pri njenem nastanku verjetno ishemija (38). Arterioloskleroza, ki jo najdemo praktično vedno v področjih z LA (135), je verjetno eden od vzrokov za spremenjen pretok krvi v beli možganovini, kar vodi do nastanka lokaliziranih ishemičnih področij nekroze in kavitacij lakunarnih infarktov ali difuzne razredčitve bele možganovine LA (38). Pri LA so z različnimi metodami ugotavljali zmanjšan pretok v beli možganovini. Nekaj avtorjev opisuje spremembe možganskega krvnega pretoka v celotnih možganih ali le v sivi možganovini bolnikov z LA (135, 136), le malo pa je takih, ki primerjajo regionalni možganski krvni pretok v področjih z in brez LA. V eni od njih so z uporabo magnetnoresonančnih tehnik 23