UNIVERZA V LJUBLJANI ZDRAVSTVENA FAKULTETA RADIOLOŠKA TEHNOLOGIJA, 1. STOPNJA. Filip Vlaj

UNIVERZA V LJUBLJANI ZDRAVSTVENA FAKULTETA RADIOLOŠKA TEHNOLOGIJA, 1. STOPNJA Filip Vlaj PRIMERJAVA KLASIČNEGA IN RADIOTERAPEVTSKEGA PROTOKOLA V RADIOTERAPIJI PRI RAKU PLJUČ Primerjava z uporabo pozitronske emisijske tomografije in računalniške tomografije diplomsko delo A COMPARISON OF DIAGNOSTIC AND RADIOTHERAPEUTIC PLANNING PROTOCOLS IN LUNG CANCER A comparison with positron emission tomography and computer tomography diploma work Mentorica: pred. dr. Valerija Žager Marciuš Somentorica: Katja Škalič, mag. inž. rad. tehnol. Recenzentka: viš. pred. Tina Starc MSc. Ljubljana, 2020

ZAHVALA Zahvaljujem se bližnjim za finančno in čustveno podporo v času študija, mentorici in somentorici za veliko odzivnost, strokovnost, pomoč in usmeritvah pri nastajanju zaključnega dela.

IZVLEČEK Uvod: Incidenčna stopnja raka v Sloveniji in svetu nenehno narašča. Med petimi najpogostejšimi raki v Sloveniji ima najslabšo prognozo pljučni rak, kjer je pet letno preživetje pri obeh spolih le 14,6% in se izboljšuje. Pri nekaterih tipih pljučnega raka je obsevanje najugodnejša metoda zdravljenja. Priprava na obsevanje pljučnega raka poteka na aparatu za pozitronsko emisijsko tomografijo z računalniško tomografijo po klasičnem protokolu, ki se izvaja na oddelku za nuklearno medicino in radioterapevtskem protokolu za planiranje obsevanja. Protokola se razlikujeta po tehničnih parametrih kar rezultira v prejeti dozi za bolnika. Namen: Primerjati klasični protokol slikanja z radioterapevtskim protokolom slikanja za potrebe planiranja v radioterapiji, ugotoviti razlike med njima in predlagati morebitne izboljšave pri optimizaciji doze prejete ob slikanju z računalniško tomografijo pri radioterapevtskem protokolu. Metode dela: V retrospektivni raziskavi smo s statistično analizo primerjali podatke o dozni obremenitvi bolnikov z računalniško tomografijo pri klasičnem in radioterapevtskem protokolu. Primerjali smo tudi podatke o dozni obremenitvi bolnikov z računalniško tomografijo pri klasičnem protokolu pred in po uvedbi izboljšane iterativne rekonstrukcijske metode SAFIRE. Podatke za statistično analizo smo pridobili na Onkološkem inštitutu Ljubljana v obdobju od 1.1.2017 do 1.12.2018. Rezultati: S statistično analizo smo ugotovili, da pri slikanju z računalniško tomografijo pri klasičnem in radioterapevtskem protokolu obstajajo statistično značilne razlike v dozi na bolnika (p < 10 3 ). Statistično značilne razlike smo ugotovili tudi pri slikanju z računalniško tomografijo pri klasičnem protokolu pred in po izboljšavi iterativne rekonstrukcijske metode (p=0,001). Razprava in zaključek: Z raziskavo smo želeli ugotoviti, kakšne so razlike pri klasičnem in radioterapevtskem protokolu ter kako uvedba in izboljšava iterativne rekonstrukcijske metode pri računalniško-tomografskem slikanju posredno vpliva na dozo za bolnika. Dozna obremenitev pljuč z računalniško-tomografskim slikanjem pri klasičnem protokolu z iterativno rekonstrukcijsko metodo IRIS je bila v primerjavi z radioterapevtskim protokolom nižja za 67,5 %. Uvedba izboljšane iterativne rekonstrukcijske metode SAFIRE je, v primerjavi s predhodno iterativno rekonstrukcijsko metodo IRIS, dozo na bolnika še dodatno znižala in sicer za 34,2 %. V prihodnje je za rekonstrukcijo računalniškotomografskih slik, možnost uvedbe izboljšane iterativne rekonstrukcijske metode v radioterapevtski protokol z upoštevanjem vpliva nižje doze na natančnost vrisovanja tarčnih volumnov. Ključne besede: pozitronska emisijska tomografija z računalniško tomografijo, iterativna rekonstrukcija, optimizacija doze, pljučni rak, planiranje obsevanja.

ABSTRACT Introduction: The incidence rate of lung cancer has been steadily increasing during the recent years domestically and worldwide. Amongst the five most prevalent cancers in Slovenia, lung cancer has the worst prognosis. Lung cancer patients, both male and female, have an average five years survival rate of 14.6 %, with the number increasing annually. Radiotheraphy is the preferred method of treatment for certain types of lung cancer. Treatment planning has been done on positron emission tomography with compudet tomography machine via the established classic protocol and radiotheraphy planning protocol. These two methods mainly differ in technical parameters, which results in different radiation dose for the patients. Purpose: We intended to establish the difference between the classic positron emission tomography and compudet tomography protocol for lung cancer screening and treatment planning positron emission tomography with compudet tomography protocol, compare computed tomography radiation doses on patients and try to find an optimized approach to both. Methods: A descriptive method to explain the basic concepts of positron emission tomography with compudet tomography planning and parameters involved was used. Statistical analysis has been implemented to compare radiation dose data between the two methods, as well as the dose before and after an improved iterative reconstruction SAFIRE has been used. The results were presented in a qualitative and quantitative manner with a commentary on efficiency and viability of methods used. Results: It was established that there are statistically significant differences between radiation doses that patients receive in the classic positron emission tomography with compudet tomography protocol for lung cancer screening and treatment planning positron emission tomography with compudet tomography protocol (p < 10 3 ). Statistically significant differences were also found in radiation dose on patients before and after the improvement of iterative reconstruction method (p=0.001). Discussion and conclusion: We observed a 67.7 % lower radiation dose on patients when the iterative reconstruction was used on a classic positron emission tomography with compudet tomography protocol, while the dose was further lowered by additional 34.2 % when the improved iterative reconstruction method SAFIR was implemented. Our results and the studied sources suggest that iterative reconstruction may becoming increasingly viable in radiotheraphy treatment planning procedures. It would be prudent to further research the effect of lower patient dose on selecting and defining target volumes for radiation treatment. Keywords: positron emission tomography with compudet tomography, iterative reconstruction, dose optimization, lung cancer, radiation treatment planning.

KAZALO VSEBINE 1 UVOD... 1 1.1 Teoretična izhodišča... 2 1.1.1 Preventiva pri raku pljuč... 2 1.1.2 Zdravljenje... 4 1.1.2.1 Kirurško zdravljenje... 4 1.1.2.2 Kemoterapija... 4 1.1.2.3 Obsevanje... 5 1.1.3 Načrtovanje obsevanja... 5 1.1.4 Računalniška tomografija... 5 1.1.4.1 Analitični rekonstrukcijski algoritmi... 6 1.1.4.2 Iterativni statistični algoritmi... 6 1.1.4.2.1 Adaptivna statistična iterativna metoda (ASIR)... 6 1.1.4.2.2 Na modelih temelječa iterativna metoda (MBIR)... 7 1.1.5 Doza pri računalniški tomografiji... 7 2 NAMEN IN CILJI... 8 3 METODE DELA... 9 3.1 Potek preiskave... 9 3.1.1 Klasični PET/CT protokol za potrebe NM diagnostike... 10 3.1.2 Radioterapevtski PET/CT protokol z ali brez kontrastnega sredstva... 11 3.2 Statistična analiza podatkov... 11 4 REZULTATI... 13 4.1 Dozna obremenitev bolnika pri slikanju s CT pri radioterapevtskem in klasičnem protokolu... 14 4.2 Dozna obremenitev pljuč pri slikanju bolnika s CT pri radioterapevtskem protokolu brez uporabe iterativne rekonstrukcije in klasičnem protokolu z uporabo stare iterativne rekonstrukcije IRIS... 15

4.3 Razlika v CT dozi na pacienta med staro iterativno metodo in izboljšano iterativno metodo klasičnega protokola... 16 5 RAZPRAVA... 17 6 ZAKLJUČEK... 19 7 LITERATURA IN DOKUMENTACIJSKI VIRI... 20 8 PRILOGE... 23

KAZALO SLIK Slika 1: Pozitronsko-emisijski tomograf z računalniško tomografijo (PET/CT) aparat (OILJ, 2019).... 10 Slika 2: Podatki o dozni obremenitvi posameznih delov telesa za povprečno odraslo osebo (Huda, Metller, 2011).... 12 Slika 3: Primerjava DLP radioterapevtskega (RT) in klasičnega (NM) protokola... 14 Slika 4: Primerjava DLP na pljuča pri radioterapevtskem (RT) in klasičnem (NM) protokolu... 15 Slika 5: Primerjava DLP pred in po izboljšavi iterativne rekonstrukcijske metode pri klasičnem protokolu... 16

SEZNAM UPORABLJENIH KRATIC IN OKRAJŠAV CTDI DLP CT NM PET/CT 18F-FDG PET OILJ DRP NDRP SAFIRE IRIS Računalniško- tomografski dozni indeks (computed tomography dose index) Produkt doze in dolžine (dose length product) Računalniška tomografija (computed tomography) Nuklearna medicina Pozitronska emisijska tomografija z računalniško tomografijo [18]F-flourodeoxyglucose Pozitronska emisijska tomografija Onkološki inštitut Ljubljana Drobnocelični rak pljuč Nedrobnocelični rak pljuč (Sinogram affirmed iterative reconstruction) Iterativna rekonstrukcija v slikovnem prostoru (Iterative Reconstruction in Image Space)

1 UVOD Incidenčna stopnja raka v svetu in Sloveniji nenehno narašča (Onkološki inštitut Ljubljana, 2015). Pri rakastih obolenjih pride zaradi sprememb in nepravilnega delovanja različnih mehanizmov v telesu do morfoloških in funkcijskih sprememb, ki lahko posledično vodijo v smrt organizma (Strojan in Hočevar, 2018). Med petimi najpogostejšimi raki v Sloveniji ima najslabšo prognozo pljučni rak. Pet letno preživetje pri obeh spolih je 14,6 %, vendar se preživetje postopoma izboljšuje. Pomembno vlogo pri krivulji preživetja ima ustrezna in čim zgodnejša diagnostika ter zdravljenje (Onkološki inštitut Ljubljana, 2015). Radioterapija, kot medicinska veda, ki s pomočjo ionizirajočega sevanja zdravi maligne in ne maligne oblike sprememb v telesu, je na Onkološkem inštitutu v Ljubljani (OILJ) eden izmed načinov zdravljenja pljučnega raka. Pri nekaterih tipih pljučnega raka je velikokrat najugodnejša metoda zdravljenja. Pomemben del zdravljenja z obsevanjem pri pljučnem raku je priprava bolnika na obsevanje, na računalniško-tomografskem (CT) simulatorju oz. na oddelku za nuklearno medicino, s pozitronsko emisijsko tomografijo z računalniško tomografijo (PET/CT) s klasičnim protokolom slikanja v prvem delu, kateremu sledi protokol slikanja za potrebe planiranja v radioterapiji radioterapevtski protokol. Fuzija obeh serij slik omogoča zdravniku radioterapevtu natančno vrisovanje tarčnih volumnov in kritičnih organov pri izdelavi obsevalnega načrta za bolnika (Khan in Gerbi, 2012; NIH - National Cancer Institute, 2018). Natančnost vrisovanja vpliva na zagotavljanje optimalne dozne pokritosti tarčnega volumna in minimalno dozo na kritične organe ter zdravo tkivo v bližini, kar posledično zmanjša negativne stranske učinke pri obsevanju bolnika (Peters, 2003). PET/CT je hibridna tehnika slikanja, ki združuje nuklearno medicinsko (NM) slikanje s pozitronsko emisijsko tomografijo in radiološko tehniko slikanja z računalniško tomografijo. Z združevanjem obeh tehnik dobimo fuzijo slik NM področja in radiologije. PET slika nam predstavlja razporeditev radiofarmaka po telesu, medtem ko CT slika prikaže morfologijo in anatomijo. Za tumorje je značilno, da imajo povečan metabolizem, celično glikolizo, povečano sintezo proteinov in DNA. Najpogostejši radiofarmak za PET slikanje je [18]Fflourodeoxyglucose (18F-FDG). 18F-FDG se kopiči sorazmerno metabolizmu glukoze, tj. na mestu tumorja, spremenjenih bezgavkah in morebitnih zasevkih. Pri klasičnem slikanju se po eni uri od aplikacije radiofarmaka prične zajem podatkov s PET/CT aparaturo. Z nuklearno-medicinskimi preiskavami prikažemo spremembe, ki se dogajajo na celičnem 1

nivoju, zato se uporabljajo za zgodnje odkrivanje presnovnih sprememb, za opredelitev bolezni, kot pomoč pri planiranju v radioterapiji ter za sledenje uspešnosti terapije (Kapoor et al., 2004; Ruysscher et al., 2003). V diplomskem delu bomo opredelili vrste pljučnih rakov in predstavili delovanje PET/CT aparata kot možni način priprave na obsevanje bolnika s pljučnim rakom. Ugotavljali bomo, kakšne so razlike med klasičnim PET/CT protokolom slikanja v primerjavi z radioterapevtskim PET/CT protokolom pri obsevanju pljučnega raka na OILJ in dokazali razlike v dozni obremenitvi bolnika med klasičnim in radioterapevtskim protokolom pri slikanju z računalniško tomografijo. Radioterapevtski PET/CT protokol za rekonstrukcijo CT slik ne uporablja iterativnih rekonstrukcijskih algoritmov, kar med drugim, zaradi zagotavljanja primerne kvalitete slike, vpliva na izbiro višjih ekspozicijskih pogojev in višjo dozno obremenitev za bolnika. 1.1 Teoretična izhodišča 1.1.1 Preventiva pri raku pljuč Pri preprečevanju raka pljuč pri kadilcih je najpomembnejše absolutno prenehanje kajenja, izogibanje izpostavljenosti cigaretnemu dimu (pasivno kajenje) in ostalim snovem iz okolja, kot so azbest, radon in ostale snovi. Pomembno vlogo pri zmanjševanju števila kadilcev so protikadilski zakoni, ki so delež aktivnih kadilcev zmanjšali na približno 27 %. Ostale preventivne metode kot so uživanje retinoidov, selena in vitamina E so se izkazale za neuspešne. Pomembno vlogo pri zgodnjem odkrivanju in uspešnejšem zdravljenju raka pljuč bi imeli presejalni programi, ki pa trenutno še niso v uporabi in smiselno definirani. Uporaba presejalnih programov za zgodnje odkrivanje raka na pljučih bi bila najbolj smiselna predvsem pri najbolj ogroženih, to so dolgoletni kadilci in osebe, ki so že prebolele rak pljuč ter rak glave in vratu. Dokazano je bilo, da je nizko dozni CT, v sklopu presejalnih programov, pri katerem je doza sevanja precej manjša kot pri klasičnem CT, zelo učinkovit pri znižanju relativne umrljivosti in sicer za kar 20 %. Razlog za to je odkritje bolezni v zgodnjem stadiju, ko je zdravljenje uspešnejše (Strojan in Hočevar, 2018; Brawley, Flenaugh, 2014). 2

Pljučne rake lahko razdelimo na drobnocelične pljučne rake (DPR) in nedrobnocelične pljučne rake (NDPR). NDPR naprej delimo v ploščatocelične, žlezne in neopredeljene NDPR, ki jih zaradi svojih značilnosti ne moremo točno opredeliti. Najpogostejši NDPR rak je žlezni, potrjen je pri približno 45 % vseh rakov pljuč. Značilna je manj agresivna in periferna rast ter enaka obolevnost po spolu. Žlezni NDPR je najpogostejši rak pljuč značilen za nekadilce. Po obolevnosti žleznemu raku sledi ploščatocelični NDPR, ki je značilen za kadilce in je v upadanju. Značilnost slednjega je centralna rast tumorja, ki lahko nekrotizira in tvori abscese. V 10 % primerih vseh rakov ugotovimo ne drugače opredeljene NDPR, ki so slabo diferencirani in imajo slabšo prognozo (Strojan in Hočevar, 2018). DRP je rak, ki se pojavlja predvsem pri kadilcih. Tumor se po navadi razvije centralno in zajame mediastinalne bezgavke. Njegova rast povzroča različne paraneoplastične sindrome. Zaradi hitre rasti in zasevanja je bolezen odkrita v napredovalih stadijih in ima slabo prognozo. Incidenca DRP počasi upada, še vedno pa za tem tipom pljučnega raka zboli 15 % ljudi (Strojan in Hočevar, 2018). Nevroendokrini tumorji pljuč obsegajo 5 % vseh rakov. Delimo jih na tipične in atipične karcinoide in velikocelični nevroendokrini rak pljuč. Tipični se pojavijo centralno in endobronhialno, po kirurški odstranitvi imajo dobro prognozo. Atipični karcinoidi rastejo bolj periferno, so večji, prav tako je večja možnost zasevanja, zato je njihova prognoza slabša. Velikocelični nevroendokrini rak pljuč je hitro rastoč tumor z agresivno histološko sliko, potek bolezni je hiter. Pojavlja se skoraj izključno pri kadilcih medtem, ko se tipični in atipični pojavljata tako pri kadilcih kot tudi nekadilcih (Strojan in Hočevar, 2018). 3

1.1.2 Zdravljenje Zdravljenje je odvisno od TNM klasifikacije, patološke vrste raka z njegovimi biološkimi lastnostmi in od lastnosti bolnika. 1.1.2.1 Kirurško zdravljenje Kirurško zdravljenje, kot samostojno zdravljenje, je smiselno v 1. in 2. stadiju bolezni. Kadar z operacijo v celoti ne odstranimo tumorja in njegovih makroskopskih in mikroskopskih podaljškov je po operaciji potrebno tudi obsevanje. NDPR se zdravi kirurško tudi v kliničnem stadiju 3A po predhodni neoadjuvantni kemoterapiji ali kemoradioterapiji, prav tako velja za Pancoastov tumor. Pred operativnim posegom je potrebno opraviti teste o primernosti bolnika za zdravljenje s kirurgijo, ki vključujejo anamnezo, ocenitev pljučne funkcije in pljučne kapacitete ter ostalih organskih sistemov, ki bi lahko vplivali na izid zdravljenja (Henry, Thompson, 2012). 1.1.2.2 Kemoterapija Kemoterapija se pri zdravljenju pljučnega raka uporablja v vseh stadijih. V 1. in 2. stadiju bolezni ob velikosti tumorja več kot 4 cm, oz. ko so prizadete bezgavke in ko se pri operaciji ne odstrani tumorja ali makro/mikroskopskih podaljškov v celoti se po operaciji doda adjuvantna oz. dopolnilna kemoterapija. Pri DRP se v 1. stadiju pred kirurškim posegom uvede kemoterapija, v 3. stadiju pa kemoterapijo začnemo skupaj z obsevanjem oz. nekaj ciklov pred začetkom obsevanja, z namenom zmanjšanja obsevalnega polja. NDPR v 3.A stadiju zdravimo z neoadjuvantno kemoterapijo ali radiokemoterapijo, ki ji sledi operacija. Razsejano bolezen v 3.B in 4. stadiju zdravimo s kemoterapijo, predvsem z namenom zazdravitve bolezni in izboljšanja kvalitete življenja (Strojan in Hočevar, 2018; Schiller et al., 2002). 4

1.1.2.3 Obsevanje Pri majhnih tumorjih v 1. in 2. stadiju, ko pacienti niso primerni za operacijo ali le to odklonijo, lahko zdravljenje poteka s stereotaktičnim obsevanjem. Pri NDRP v 3.A stadiju se je sočasno obsevanje in kemoterapija (konkomitentna radiokemoterapija), kot neoadjuvantni pristop za radikalno kirurško zdravljenje, izkazala za bolj uspešno kot zaporedna (sekvenčna) radiokemoterapija (Auperin, 2010). Doza, ki jo je potrebno doseči pri konkomitentni radiokemoterapiji pred kirurško odstranitvijo je 45 Gy. Posebnost pri DRP je obsevanje glave, ki se naredi zaradi velike verjetnosti zasevanja v možgane. Pri razsejanem raku pljuč je bistvenega pomena paliativno obsevanje. Paliativno obsevanje zmanjšuje bolečine, preprečuje zlome na kosteh in deluje preventivno ali kurativno pri nevroloških zapletih zaradi rasti tumorja oz. zasevkov (Strojan in Hočevar, 2018; Turrisi et al., 1999). 1.1.3 Načrtovanje obsevanja Vsako obsevanje je predhodno planirano. Pred obsevanjem raka pljuč je potrebno pridobiti anatomske in fiziološke podatke področja, pri pripravi na obsevanje na CT simulatorju ali PET/CT aparatu. S PET/CT slikanjem dobimo natančen prikaz razporeditve radiofarmaka v tkivih slikanega področja, zato se je načrtovanje obsevanja s PET/CT aparaturo izkazalo za učinkovitejše kot s CT ali PET posebej. Pri vrisovanju tarčnih obsevalnih volumnov na slikah pridobljenih s PET/CT aparaturo so tumorski volumni manjši, kot pri vrisovanju na slikah pridobljenih samo s CT, saj je zaradi PET slike razlikovanje zdravega in rakavega tkiva lažje. Zmanjšanje obsevalnega volumna prispeva k zmanjšanju izpostavljenosti zdravega tkiva kar vpliva na manj negativnih učinkov obsevanja (Ruysscher et al., 2003). 1.1.4 Računalniška tomografija Računalniška tomografija je metoda slikanja, pri kateri rentgenska cev kroži okrog bolnika in emitira rentgenske fotone. Nasproti rentgenske cevi so detektorji, ki zabeležijo informacijo o prehodu rentgenskih žarkov skozi telo. Pri kroženju cevi okrog bolnika nastane veliko število dvodimenzionalnih slik iz različnih kotnih projekcij, ki pa jih računalnik nato rekonstruira v tridimenzionalno sliko. Pred rekonstrukcijo računalnik odstrani različne 5

fizikalne in elektronske motnje. Rekonstrukcija CT slike poteka s pomočjo različnih rekonstrukcijskih algoritmov, naštetih v nadaljevanju, ki posledično vplivajo na prejeto dozo in izhodno kvaliteto slike (Goldman, 2007). 1.1.4.1 Analitični rekonstrukcijski algoritmi Pod analitične rekonstrukcijske algoritme spada filtrirana povratna projekcija ( Filtered Back Projection FBP). Analitični rekonstrukcijski algoritmi so preproste matematične metode, pri katerih zaradi napačnih predpostavk o geometričnih lastnostih snopa in matrični geometriji prihaja do spremembe izhodnih slik. Analitični algoritmi predpostavljajo, da sta izvor rentgenskih fotonov in posamezna detektorska celica neskončno majhna, ter da je vsak voksel brez velikosti in oblike (Liu, 2014). 1.1.4.2 Iterativni statistični algoritmi Pri iterativni metodi (statistični in na modelu temelječi) se podatki ne spreminjajo in prilagajajo, da bi ustrezali analitičnim rekonstrukcijskim modelom ampak se v rekonstrukcijski proces uvaja krožni proces pridobivanja podatkov, primerjanja in posodobitve podatkov, kar izboljša diagnostično natančnost izhodnih CT slik (Liu, 2014). 1.1.4.2.1 Adaptivna statistična iterativna metoda (ASIR) Pri adaptivni statistični iterativni metodi (adaptive statistical iterative reconstruction ASIR), gre za krožni sistem, kjer se na podlagi ocene pridobljenih podatkov sintetizirajo umetni podatki. Te surove podatke, se nato primerja z realnimi podatki nastalimi pri slikanju. Razliko med setoma podatkov se uporabi spet v prvem koraku, kjer se jih ponovno primerja z realnimi podatki. Ta proces se ponavlja, dokler ni razlika med obema setoma podatkov v sprejemljivem intervalu (Liu, 2014). 6

1.1.4.2.2 Na modelih temelječa iterativna metoda (MBIR) Na modelih temelječa iterativna rekonstrukcijska metoda (model- based iterative reconstruction MBIR) se je izkazala za uspešno pri izboljšavi kvalitete slike zaradi zmanjšanju šuma in artefaktov. Rekostrukcijski algoritem poleg komponent adaptivne statistične iterativne metode dodaja modele. Ti modeli upoštevajo, da je rentgenski snop polikromatski, upoštevajo geometrične lastnosti detektorja in pospešujejo proces rekonstrukcije. Ker iterativna rekonstrukcijska metoda uspešnejše odstranjuje šum na sliki, se je doza, potrebna za primerno kvalitetno sliko, kot pri filtrirani povratni projekciji, precej znižala. V raziskavah je bilo ugotovljeno, da se je dozna obremenitev pljuč pri uporabi iterativne rekonstrukcije znižala za od 79 % - 98 % (Liu, 2014). 1.1.5 Doza pri računalniški tomografiji Dozo pri računalniški tomografiji podajamo z računalniško- tomografskim doznim indeksom (Computed Tomography Dose Indeks CTDI) in produktom doze in dolžine (Dose Length Product- DLP). CTDI je volumska doza izračunana s pomočjo vrednosti povprečne absorbirane doze na slikovni ravnini. DLP dobimo tako, da pomnožimo CTDI s celotno dolžino slikanega področja. Načine preračunavanja prejete doze pri CT v literaturi natančno opisuje Matsubara (2017). 7

2 NAMEN IN CILJI Namen diplomskega dela je primerjati klasični PET/CT protokol slikanja z radioterapevtskim PET/CT protokolom slikanja, ugotoviti razlike med njima in predlagati morebitne izboljšave pri optimizaciji CT doze radioterapevtskega protokola. Cilji raziskave so: ugotoviti razlike v dozni obremenitvi bolnika s CT pri klasičnem PET/CT protokolu in radioterapevtskem PET/CT protokolu pri raku pljuč. ugotoviti razliko v dozni obremenitvi pljuč pri slikanju s CT brez iterativne rekonstrukcijske metode (radioterapevtski protokol) in z uporabo iterativne rekonstrukcijske metode (klasični protokol). ugotoviti, kako se klasični PET/CT protokol razlikuje glede na prejeto dozo pri bolnikih s CT slikanjem pred in po namestitvi izboljšane iterativne rekonstrukcije SAFIR za optimizacijo doze. ugotoviti, ali je glede na rezultate razlik v dozi klasičnega protokola pri slikanju s CT v alineji 2, smiselno uvesti spremembo za optimizacijo doze tudi pri protokolih slikanja za potrebe planiranja v radioterapiji. Hipoteza: Za klasični PET/CT protokol je pri slikanju s CT uvedena napredna iterativna rekonstrukcija SAFIR za optimizacijo doze. Predvidevamo možnost uvedbe nove napredne rekonstrukcijske metode tudi za PET/CT radioterapevtski protokol v primeru statistično značilnih razlik glede na rezultate v dozi na bolnika. 8

3 METODE DELA Pri pisanju diplomskega dela smo uporabili deskriptivno metodo in statistično analizo podatkov. Pri pregledu literature smo uporabili slovensko in angleško znanstveno in strokovno literaturo v knjižnici Zdravstvene fakultete ter v spletnih bazah: COBISS, CINAHL, Medline, DiKUL, ScienceDirect, PubMed, Google Učenjak, Cochrane, SpringerLink. Raziskava z zbiranjem podatkov je bila izvedena na OILJ. V raziskavi smo primerjali podatke pri skupno 56 bolnikih, ki so imeli opravljeno klasično PET/CT slikanje in PET/CT slikanje za potrebe planiranja v radioterapiji Podatke smo pridobili s programom SyngoVia, ki je namenjen za pregledovanje in ocenjevanje nuklearno-medicinskih (NM) slik hibridnih aparatur (PET/CT, SPECT/CT). Podatke o doznih obremenitvah bolnikov pri slikanju s CT po dveh različnih protokolih, in podatke o dozi bolnikov pri slikanju s CT pri klasičnem PET/CT protokolu slikanja pred in po namestitvi napredne, izboljšane iterativne rekonstrukcije SAFIRE za optimizacijo doze (uporablja se od poletja 2018), smo zajeli od 1.1.2017 do 1.12.2018 ter naredili ustrezne statistične analize. Za izvedbo raziskave smo pridobili dovoljenje pri komisiji za strokovno oceno protokolov kliničnih raziskav (ERID-KSOPKR/619) in Etični komisiji OILJ (številka dovoljenja ERID- EK/760). Dovoljenja so bila pridobljena dne, 15.1.2019 in. 31.1.2019 (priloga 1 in 2). 3.1 Potek preiskave Obe preiskavi se izvajata v istem dnevu ena za drugo. Bolniku se predhodno enkratno aplicira radiofarmak (18F - FDG), čemur sledi PET/CT slikanje v okviru klasičnega protokola z namenom ugotavljanja razširjenosti bolezni. Nato sledi PET/CT slikanje v okviru radioterapevtskega protokola za potrebe planiranja v radioterapiji. PET/CT aparat in pripomočke pri pripravi na obsevanje prikazuje slika 1. 9

Slika 1: Pozitronsko-emisijski tomograf z računalniško tomografijo (PET/CT) aparat (OILJ, 2019). Parametri slikanja se pri protokolih razlikujejo glede na izbiro napetosti (kv), tok (mas), glede na velikost področja slikanja. Bolnika v drugem delu slikanja pripravimo po protokolu za pripravo na obsevanje pri raku pljuč v radioterapiji (uporaba ravne mize, izbira ustreznih fiksacijskih pripomočkov). 3.1.1 Klasični PET/CT protokol za potrebe NM diagnostike V primeru, da klasičnemu protokolu sledi radioterapevtski protokol za potrebe planiranja v radioterapiji, pripravimo ravno mizo, fiksacijske pripomočke in zunanji laserski sistem za nastavitev bolnika. Najprej naredimo topogram, izberemo ekspozicijske pogoje 120 kv in 35 mas. Topogramu sledi slikanje s CT z izbranimi ekspozicijskimi pogoji 100 kv in 80 mas, ki so dozno modulirani. Izbrana kolimacija je 16x 1,2mm, pitch je 0,8. Rekonstrukcija slike zajema 3mm reze ob 3mm rekonstrukcijskem inkrementu v abdominalnem oknu. Izbrani kernel je B40f medium. Slikanju s CT sledi pozitronska emisijska tomografija (PET), kjer zajemanje podatkov traja 2 minuti na pozicijo mize. Posebej pomembno je, da bolnik med zajemanjem podatkov miruje. Velikost polja, kjer poteka zajemanje podatkov je od baze lobanje do vključno konca prve tretjine stegnenice (OILJ, 2017b). 10

Rekonstrukcija CT slike pri klasičnem protokolu je pred uvedbo izboljšane iterativne rekonstrukcijske metode potekala z adaptivno statistično iterativno metodo imenovano IRIS, po uvedbi pa z na modelih temelječo iterativno rekonstrukcijsko metodo SAFIRE. 3.1.2 Radioterapevtski PET/CT protokol z ali brez kontrastnega sredstva Pred preiskavo je potrebno pripraviti ravno mizo, fiksacijske pripomočke in vzpostaviti zunanji laserski sistem za nastavitev bolnika. V primeru slikanja s kontrastnim sredstvom (KS) se pripravi avtomatski injektor, ki se ga priključi na vstavljeni venski kanal. Bolniku se aplicira 70 ml KS Ultravist 370 mg/ml s pretokom 2,5 ml/s in zakasnitvijo 35 sekund. Naredi se topogram s predhodno nastavljenimi ekspozicijskimi pogoji 120 kv in 35 mas. Topogramu sledi CT slikanje, z izbranimi ekspozicijskimi pogoji 120 kv, 160 mas, ki so dozno modulirani. Izbrana kolimacija je 16x 1,2 mm, pitch je 0,8. Slika se rekonstruira s 3mm rezi ob 3mm inkrementu v mediastinalnem oknu. Izbrani kernel je B50f medium sharp. Slikanju s CT sledi PET, kjer zajemanje podatkov traja 2,5 minut na pozicijo mize. Posebej pomembno je, da bolnik med zajemanjem podatkov nepremično miruje. Polje zajemanja podatkov sega od vrha pljuč do sredine ledvic (OILJ, 2017a). Za rekonstrukcijo CT slik pri radioterapevtskem protokolu se iterativna rekonstrukcijska metoda še ne uporablja. 3.2 Statistična analiza podatkov Za analizo in ovrednotenje podatkov smo uporabili računalniški program Microsoft Excel 2016 in IBM SPSS Statistics 24. Statistično značilne spremembe smo ocenili pri p-vrednosti p 0,05 (stopnja tveganja 5 %). S pomočjo Shapiro Wilk testa smo ugotavljali, ali se naše odvisne spremenljivke številskega tipa porazdeljujejo normalno, nato smo na podlagi rezultata uporabili parametrične ali ne parametrične teste. Za ugotavljanje razlik v CT dozi 46 bolnikov med klasičnim in radioterapevtskim protokolom, smo uporabili Mann Whitney U test za neodvisne vzorce. Ugotavljali smo, ali se središčni vrednosti med vzorčnima skupinama med seboj statistično značilno razlikujeta. 11

Za ugotavljanje razlik pri CT dozi na pljuča 46 bolnikov klasičnega in radioterapevtskega protokola, smo predhodno izračunali faktor, s katerim smo izenačili velikost obeh področij slikanja. Dolžina slikanega področja pri klasičnem protokolu je daljša saj vključuje polje od baze lobanje do prve tretjine stegnjenic. Podatke o DLP pri klasičnem protokolu smo tako delili z izračunanim faktorjem in dobili DLP, ki opisuje prejeto dozo na področju, ki je enako veliko, kot področje slikanja pri radioterapevtskem protokolu od sredine vratu do baze pljuč. Faktor smo izračunali na podlagi tabele o DLP vrednostih (slika 2), izmerjenih na fantomu in znaša 3,35. Pri izračunu smo upoštevali tudi možnost odstopanja velikosti slikanega področja pri posameznem slikanju. Slika 2: Podatki o dozni obremenitvi posameznih delov telesa za povprečno odraslo osebo (Huda, Metller, 2011). Za ugotavljanje razlik v vzorcu 46 bolnikov pred in 10 bolnikov po uvedbi izboljšane iterativne rekonstrukcijske metode, smo na podlagi nenormalne porazdelitve enega od vzorcev uporabili Wilcoxonov test za odvisne vzorce. 12

4 REZULTATI V celotni raziskavi smo primerjali 56 bolnikov, ki so imeli opravljeno klasično PET/CT slikanje in PET/CT slikanje za potrebe planiranja v radioterapiji. Najprej smo primerjali CT dozno obremenitev 46 bolnikov pri radioterapevtskem protokolu brez iterativne rekonstrukcijske metode s klasičnim protokolom, ob uporabi iterativne rekonstrukcijske metode IRIS (pred uvedbo izboljšane iterativne rekonstrukcije SAFIRE), po celotnem slikovnem področju, kot ga določa protokol. Za primerjavo CT doze radioterapevtskega in klasičnega protokola samo na področju pljuč smo zato, da bi izenačili dolžino slikanega področja, vrednosti DLP klasičnega protokola delili z izračunanim faktorjem. Primerjali smo tudi CT dozno obremenitev 46 bolnikov klasičnega protokola ob uporabi stare iterativne rekonstrukcijske metode IRIS, s CT dozo 10 bolnikov klasičnega protokola, ob uporabi izboljšane iterativne rekonstrukcijske metode SAFIRE po področju, kot ga določa klasični protokol. 13

4.1 Dozna obremenitev bolnika pri slikanju s CT pri radioterapevtskem in klasičnem protokolu Primerjali smo 46 bolnikov (slika 3), pri katerih je bilo v sklopu klasičnega in radioterapevtskega PET/CT protokola opravljeno CT slikanje. Rekonstrukcija CT slik radioterapevtskega protokola je bila narejena brez iterativne rekonstrukcijske metode, rekonstrukcija klasičnega protokola pa s staro iterativno rekonstrukcijsko metodo ASIR. V vzorcu je bilo 26,09 % žensk in 73,91 % moških. Slika 3: Primerjava DLP radioterapevtskega (RT) in klasičnega (NM) protokola Vzorca nista normalno porazdeljena. Radioterapevtski protokol (p= 0.030), klasični protokol (p=0.044). Z uporabo neparametričnega testa za odvisne vzorce smo ugotovili, da v dozni obremenitvi pri slikanju bolnika s CT pri radioterapevtskem in klasičnim protokolom ni statistično značilnih razlik (p= 0,138). 14

4.2 Dozna obremenitev pljuč pri slikanju bolnika s CT pri radioterapevtskem protokolu brez uporabe iterativne rekonstrukcije in klasičnem protokolu z uporabo stare iterativne rekonstrukcije IRIS Vzorec je obsegal 46 bolnikov, pri katerih smo na podlagi podatkov o DLP izrisali graf (slika 4). Za izenačitev polja pri obeh protokolih smo velikost polja pri klasičnem protokolu, delili z izračunanim faktorjem 3,35. Slika 4: Primerjava DLP na pljuča pri radioterapevtskem (RT) in klasičnem (NM) protokolu Vzorca nista normalno porazdeljena. Radioterapevtski protokol (p= 0,030), klasični protokol (p= 0,044). Z uporabo neparametričnega testa za odvisne vzorce (Wilcoxon signed rank test) smo ugotovili, da obstajajo statistično značilne razlike v CT dozi na pljuča med klasičnim in radioterapevtskim protokolom (p < 10 3 ). 15

4.3 Razlika v CT dozi na pacienta med staro iterativno metodo in izboljšano iterativno metodo klasičnega protokola Vzorec je obsegal 46 bolnikov (slika 5), pred uvedbo izboljšane iterativne rekonstrukcije (IRIS) in 10 bolnikov, po uvedbi izboljšane iterativne rekonstrukcijske metode (SAFIRE). Podatki izboljšane iterativne rekonstrukcijske metode so normalno porazdeljeni (p= 0,266), podatki stare iterativne rekonstrukcijske metode niso normalno porazdeljeni (p= 0,044). Slika 5: Primerjava DLP pred in po izboljšavi iterativne rekonstrukcijske metode pri klasičnem protokolu Mann Whitney U test za neodvisne vzorce je pokazal, da obstajajo statistično značilne razlike v dozi pred in po uporabi izboljšane iterativne rekonstrukcijske metode pri klasičnem protokolu (p=0,001). 16

5 RAZPRAVA Z raziskavo smo želeli ugotoviti, kako uvedba in izboljšava iterativne rekonstrukcijske metode vpliva na prejeto dozo za bolnike pri slikanju s CT. Primerjali smo razlike v CT dozi pri klasičnem in radioterapevtskem protokolu. Pri primerjavi CT doze klasičnega in radioterapevtskega protokola smo ugotovili, da ni statistično značilnih razlik v prejeti dozi na pacienta, vendar je potrebno vedeti, da protokola vsebujeta različno veliko slikovno področje, ki je pri klasičnem protokolu najmanj 1x daljše kot radioterapevtskem protokolu. Da bi lahko primerjali DLP med protokoloma, smo na podlagi podatkov iz literature izračunali faktor (Huda, Metller, 2011), s katerim smo izenačili dolžino slikovnega področja obeh protokolov. Rezultati so pokazali, da je bila CT doza med obema protokoloma različna. CT vrednost mediane radioterapevtskega protokola je bila 367, vrednost mediane pri klasičnem protokolu pa 119. Doza na področju pljuč, ki jo je bolnik prejel pri klasičnem protokolu z uporabo iterativne rekonstrukcije IRIS, je bila nižja za 67,5 % v primerjavi z dozo pri radioterapevtskem protokolu, brez uporabe le te. Možnosti za odstopanje končne ocene prejete doze je več. Kot prvo je potrebno omeniti, da je faktor 3,35 dobljen na podlagi primerjanja v literaturi navedenih razmerij, le te pa je bilo potrebno prilagoditi našemu slikanemu področju. Velikost slikanega področja je odvisna tudi od anatomije bolnika in določitve dolžine slikanega področja s strani radiološkega inženirja. Hara in sodelavci (2009) so v študiji, kjer so rezultate pridobili na fantomu in pacientih dokazali, da doza ob uporabi adaptivne iterativne rekonstrukcije pade za od 32-65 %, v nekaterih drugih študijah pa za kar 80-92 %, kar sovpada z našimi rezultati. Hipoteza, ki pravi, da so razlike v dozi na pljuča pri klasičnem in radioterapevtskim protokolom, je bila potrjena. V nadaljevanju smo primerjali razlike v dozi (DLP) pri klasičnem protokolu pred in po uvedbi izboljšane iterativne rekonstrukcijske metode. V vzorcu pred uvedbo izboljšane iterativne rekonstrukcijske metode je bilo 46 pacientov, po izboljšavi v sklopu naše raziskave pa 10 bolnikov. S statistično analizo smo ugotovili, da je bila vrednost mediane pred izboljšavo iterativne rekonstrukcijske metode IRIS 399, vrednost mediane po uvedbi izboljšane iterativne rekonstrukcijske metode SAFIRE pa 263, kar pomeni, da se je doza po uvedbi napredne iterativne rekonstrukcijske metode zmanjšala za 34,2 %. 17

Pri vzorcu po uvedbi izboljšane iterativne rekonstrukcije SAFIRE, smo bili glede števila bolnikov omejeni, saj je rekonstrukcijska metoda na OILJ začela uporabljati v začetku julija 2018, kar posledično vpliva na natančnost statistične analize. SAFIRE iterativna rekonstrukcijska metoda, ki je v uporabi pri rekonstrukciji CT slik pri klasičnem protokolu, je še dodatno učinkovito zmanjšala dozno obremenitev bolnika, zato je smiselno vprašanje ali bi lahko s to vrsto rekonstrukcijske metode zmanjšali dozo na bolnika pri slikanju s CT pri radioterapevtskem protokolu in hkrati ohranili primerno kvaliteto slike za vrisovanje tarčnih volumnov. Trenutne smernice kažejo, da zgolj nizko dozni CT ni primeren za planiranje obsevanja. Za zmanjšanje dozne obremenitve se v tem primeru po nizko doznem CT daljšega področja slikanja izvede še visoko dozni CT krajšega, ciljanega področja za planiranje (Fonti et al., 2019). Sprejmemo hipotezo, da bi bilo smiselno v PET/CT radioterapevtski protokol za rekonstrukcijo CT slik uvesti SAFIRE rekonstrukcijsko metodo, vendar pa bi bilo o uvedbi iterativne rekonstrukcijske metode z namenom zmanjšanja CT doze na pacienta, potrebno narediti konkretne analize o vplivu posrednega zmanjšanja doze z iterativno rekonstrukcijsko metodo na natančnost vrisovanja tarčnih struktur in kritičnih organov. Dokazano je bilo, da je pri nizko doznem CT z adaptivno statistično iterativno metodo prostorska ločljivost slabša kot pri nizko doznem CT z na modelih temelječo iterativno metodo. Na modelih temelječa iterativna rekonstrukcijska metoda, ki se že uporablja v praksi učinkovito zmanjšuje dozo, šum na sliki, izboljšuje prostorsko in kontrastno ločljivost ter odpravlja artefakte na sliki (Hara et al., 2003; Liu, 2014). 18

6 ZAKLJUČEK V raziskavi smo primerjali dozo, ki jo prejme bolnik slikan s CT pri klasičnem in radioterapevtskem PET/CT protokolu. Za rekonstrukcijo CT slik se pri klasičnem protokolu uporablja napredna iterativna rekonstrukcijska metoda, ki omogoča nižje dozne obremenitve za pacienta. Ugotovili smo, da je CT doza, pri isti velikosti slikovnega polja pri klasičnem protokolu glede na radioterapevtski protokol, nižja za 67,5 %. Pri interpretaciji rezultata je potrebno upoštevati nenatančnost določitve faktorja, s katerim smo izenačili slikani polji. V prihodnje bi bilo smiselno faktor izračunati na podlagi fantoma, saj bi s tem dobili natančnejše vstopne podatke za analizo. Pri primerjavi prejšnje iterativne rekonstrukcijske metode (IRIS) in nove, izboljšane iterativne rekonstrukcijske metode (SAFIRE) pri klasičnem protokolu smo ugotovili, da se je z izboljšavo rekonstrukcijske metode CT dozna obremenitev bolnika znižala za 34,2 %. Vzorec pacientov po uvedbi izboljšane iterativne metode je bil majhen, saj je bila uvedba le te narejena v juliju 2018. Z večjim vzorcem bi bilo v prihodnje smiselno raziskavo ponoviti. 19

7 LITERATURA IN DOKUMENTACIJSKI VIRI Brawley OW, Flenaugh EL (2014). Low-Dose Spiral CT Screening and Evaluation of the Solitary Pulmonary Nodule. Cancernetwork 28 (Issue 5). Dostopno na: https://www.cancernetwork.com/oncology-journal/low-dose-spiral-ct-screening-andevaluation-solitary-pulmonary-nodule <25.5.2019. Fonti R, Conson M, Vecchio SD (2019). PET/CT in radiation oncology. Amsterdam: Elsevier. Dostopno na: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/s009377541930079x <5.9.2019. Goldman LW (2007). Principles of CT and CT Technology. J Nucl Med Technol 35: 115-28. doi: 10.2967/jnmt.107.042978. Dostopna na: http://tech.snmjournals.org/content/35/3/115.full.pdf+html <20.8.2019. Hara AK, Paden RG, Silva AC, Kujak JL, Lawder HJ, Pavlicek W (2009). Iterative Reconstruction Technique for Reducing Body Radiation Dose at CT: Feasibility Study. American Journal of Roentgenology 193(3): 764-70. Henry MM, Thompson JN, eds. (2012). Clinical surgery. Third edition. London: Saunders Elsevier, 229-42. Huda W, Mettler FA (2011). Volume CT Dose Index and Dose-Length Product Displayed during CT: What Good Are They? Radiology 258(1): 236-41. Kapoor V, McCook BM, Torok FS (2004). An Introduction to PET-CT Imaging. Radiographic 24(2): 523-43. doi: 10.1148/rg.242025724. Dostopno na: https://pubs.rsna.org/doi/full/10.1148/rg.242025724 17.5.2019 Khan FM, Gerbi BJ (2012). Treatment planning in radiation oncology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. Liu L (2014). Model-based Iterative Reconstruction: A Promising Algorithm for Today's Computed Tomography Imaging. Journal of Medical Imaging and Radiation Sciences 45(2): 131-6. 20

Matsubara K (2017). Computed Tomography Dosimetry: From Basic to State-of-the-art Techniques. Medical physics international Journal 5(1): 61-6. National Cancer Institute (2018). Radiation Therapy to Treat Cancer. Dostopno na: https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/radiation-therapy 2.11.2018. OILJ - Onkološki inštitut Ljubljana (2017a). Protokol način snemanja PET/CT za potrebe RTP pljuča s kontrastnim sredstvom OILJ - Onkološki inštitut Ljubljana (2017b). Način snemanja PET/CT pri diagnostičnem CT Onkološki inštitut Ljubljana (2015). Rak v Sloveniji. Ljubljana: Epidemiologija in register raka, Register raka Republike Slovenije. Peters AM (2003). PET imaging in lung cancer. V: Peters AM. Nuclear Medicine in Radiological Diagnosis. United Kingdom: Taylor & Francis Group, 617-31. Ruysscher DD, Nestle U, Jeraj R, MacManus M (2012). PET scans in radiotherapy planning of lung cancer. Lung cancer 75(2): 141-5 Schiller JH, Harrington D, Belani CP et al. (2002). Comparison of Four Chemotherapy Regimens for Advanced Non Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 346: 92-8. doi: 10.1056/NEJMoa011954. Dostopno na: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa011954 <21.12.2019. Strojan P, Hočevar M (2018). Onkologija, učbenik za študente medicine. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana. Dostopno na: https://www.onko-i.si/ucbenik_onkologija/ 15.11.2018. 21

Turrisi AT, Kim K, Blum R et al. (1999). Twice-Daily Compared with Once-Daily Thoracic Radiotherapy in Limited Small-Cell Lung Cancer Treated Concurrently with Cisplatin and Etoposide. N Engl J Med 340: 265-71. doi: 10.1056/NEJM199901283400403 <26.5.2019. 22

8 PRILOGE 23